memoir_DU anatomie clinique

Mémoire pour le D.U.D'Anatomie Clinique 2009-2010

Etude du développement des efférences nerveuses cérébrales par tracking de fibres in utero.Exemple de l'agénésie du corps calleux.

Dr. Kaouthar Lbiati

Directeur du mémoire : Dr. Olivier Ami

Laboratoire d'Anatomie des Saints-Pères – Pr. Vincent Delmas

Collaboration avec :Service de Radiologie – Pr. Dominique Musset

Service de Gynécologie-Obstétrique – Pr. René FrydmanHôpital Antoine Béclère

157, rue de la Porte de Trivaux92141 Clamart Cedex

Mémoire pour le D.U. d'Anatomie CliniqueTracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux

SommaireINTRODUCTION 4

ENJEUX DE L’IMAGERIE FŒTALE 4JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE 4EVALUATION FONCTIONNELLE DES FŒTUS - DIAGNOSTIC 5ETUDE DU DÉVELOPPEMENT CÉRÉBRAL NORMAL 8IRM CONVENTIONNELLE ET IRM DE DIFFUSION 9INTÉRÊTS DE L’IRM 9IRM DE DIFFUSION 10

ETAT DE L'ART 12

ETUDES DU DÉVELOPPEMENT CÉRÉBRAL EN IRM CONVENTIONNELLE 12ETUDES DU DÉVELOPPEMENT CÉRÉBRAL EN IRM DE DIFFUSION 13

DESCRIPTIF DU PROJET ET DÉVELOPPEMENTS 17

MODALITÉS GÉNÉRALES 17DÉVELOPPEMENTS FUTURS 17

MATÉRIEL ET MÉTHODES 20

RECRUTEMENT DES FŒTUS 20MODALITÉS DE DÉROULEMENT DU PROTOCOLE 20MODALITÉS D’IMAGERIE 22PROTOCOLE D’IMAGERIE 23IMAGEUR 23INSTALLATION DANS L’AIMANT 23SÉQUENCES ET PARAMÈTRES D’ACQUISITION 23PROTOCOLE D’IMAGERIE APRÈS IMG 24IMAGEUR 24INSTALLATION DANS L’AIMANT 24PARAMÈTRES D’ACQUISITION 24SÉQUENCES 25DÉVELOPPEMENTS MÉTHODOLOGIQUES EN IRM ET LOGICIELS 26SÉLECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE 27CRITÈRE D’INCLUSION MATERNEL 27

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CRITÈRES D’EXCLUSION MATERNELLE 27DROIT D'ACCÈS AUX DONNÉES ET DOCUMENTS SOURCE 28

RÉSULTATS 29

DISCUSSION 31

CONCLUSION 33

BIBLIOGRAPHIE 34

ANNEXE – FORMULAIRE DE CONSENTEMENT 37

FORMULAIRE DE CONSENTEMENT DE PARTICIPATION À UNE RECHERCHE PAR IRM 37

RÉSUMÉ 42

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Introduction

Notre étude avait pour objectif de réaliser une imagerie fœtale anténatale par IRM

en diffusion avec étude des efférences nerveuses cérébrales chez des fœtus jeunes pour

permettre de déterminer la faisabilité et l'utilité de la méthode dans l'étude du cerveau

normal et pathologique. Les deux cas rapportés ici concernaient deux cas éligibles pour une

interruption médicale de grossesse, l'un pour malformation cardiaque, l'autre pour

malformation cérébrale.

Enjeux de l’imagerie fœtale

L'enjeu de l'imagerie cérébrale fœtale est double : permettre un diagnostic précoce

d'éventuelles pathologies et permettre une meilleure compréhension du fonctionnement

cérébral normal à travers le développement.

Justification de l'étude

L'IRM en diffusion est une méthode récente permettant d'explorer l'agencement des

fibres nerveuses dans le cerveau de manière non invasive et non irradiante. Il n'existe à ce

jour aucune étude chez le fœtus pour décrire le développement cérébral normal ou

pathologique par tracking de fibres en IRM de diffusion.

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L'hôpital Antoine Béclère dispose d'un service de diagnostic anténatal dont les

explorations fœtales par échographie et IRM conventionnelle permettent de détecter la

présence ou non d'une anomalie cérébrale. Cette étude sur cerveau normal et pathologique

au cours du développement permettra de réaliser une corrélation entre l'IRM en diffusion

avec tracking de fibres et l’examen anatomo-pathologique du cerveau comme contrôle,

La poursuite de notre travail permettra d'étudier la concordance entre l’IRM en

diffusion qui donne une idée de l'agencement des fibres nerveuses entre-elles au niveau de

la substance blanche et l'anatomo-pathologie qui aura pour objet de contrôler

l’interprétation des images d’IRM.

Evaluation fonctionnelle des fœtus - diagnostic

Les progrès récents en imagerie permettent à présent d’obtenir une évaluation

anatomique quasi complète du fœtus. A contrario, l’évaluation fonctionnelle du fœtus in

utero reste difficile et limitée, en particulier sur le plan neurologique. En ce qui concerne le

système nerveux central, il n’existe à ce jour aucun moyen d’exploration fonctionnelle.

Certes la présence de mouvements actifs fœtaux laisse présager un système moteur

fonctionnel [1], mais il faut à peu près s’arrêter là… L’échographie et l’IRM conventionnelles

permettent une évaluation précise de l’anatomie cérébrale fœtale, mais il reste à progresser

dans le domaine fonctionnel et la micro-anatomie.

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Le pronostic neurologique in utero reste obscur dans de nombreuses pathologies

dépistables in utero. C’est le cas des ventriculomégalies isolées : Greco en 2001 avoue qu’il

manque les outils pour identifier les conditions qui mènent à une issue neurologique

défavorable [2]; les séries avec suivi post-natal montrent bien qu’il existe un grand nombre

de handicaps qui n’ont pu être dépistés in utero et que la prise en charge de ces fœtus reste

incertaine [3-7]. Il en est de même de l’agénésie du corps calleux dont le pronostic ne peut

être précisé in utero et pour laquelle nous sommes souvent réduits à donner de vagues

statistiques aux parents pour tenter de leur faire comprendre que leur enfant peut être

complètement normal ou lourdement handicapé [8, 9]. L’IRM en diffusion peut, par

exemple, permettre de préciser si des voies de communication nerveuses existent entre les

deux hémisphères cérébraux (figure 1), et si le développement des fibres nerveuses est

normal ou pathologiques à ce niveau.

Figure 1 : exemple de tracking de fibres au niveau du corps calleux chez l’adulte

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Les troubles hémodynamiques fœtaux chroniques tels qu’on les observe dans les

retards de croissance in utero d’origine vasculaire semblent être aussi pourvoyeurs de

retards de développement psychomoteur post-natal, qui sont pour l’instant inévaluables in

utero. Ainsi un suivi à long terme des fœtus présentant un reverse flow au doppler ombilical

a démontré la survenue de troubles psychomoteurs dans l’enfance, suggérant une

souffrance cérébrale in utero [10, 11]. Il en est de même lorsque l’on suit une population de

fœtus avec retard de croissance important [12]. Des anomalies de migration neuronale chez

le fœtus avec retard de croissance ont d’ailleurs été mises en évidence sur un modèle

expérimental animal [13] que l’IRM en diffusion serait susceptible de voir.

Après cette brève revue de la littérature, il est évident qu’un outil d’évaluation

fonctionnelle neurologique fœtale manque encore pour l’évaluation des fœtus et le conseil

parental. Le développement d’un outil acceptable et non invasif pour l’étude du système

neurologique fœtal représenterait une avancée indéniable en médecine fœtale et aurait des

retombées dans le domaine du diagnostic prénatal pour permettre dans un second temps

d’évaluer la valeur pronostique et diagnostique de cet outil.

Concernant les aspects de recherche chez la femme enceinte sans bénéfice individuel

direct, l’inocuité de l’IRM sans injection de gadolinium après le premier trimestre est

actuellement reconnue par tous. L’échauffement des tissus constaté pour un temps

d’examen compatible avec la réalisation du présent protocole (environ 15 minutes de temps

à passer dans la machine) est en effet près de 4 fois inférieur à celui constaté lors de la

réalisation d’une échographie pendant la même durée.

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Page 8


Etude du développement cérébral normal

Pour comprendre les pathologies du système nerveux central, une bonne

compréhension du fonctionnement cérébral normal est essentielle. Cette compréhension

passe inévitablement par l'étude du développement. En effet, nous avons aujourd'hui accès,

grâce aux techniques d'imagerie non invasives, aux systèmes corticaux et sous-corticaux

impliqués dans les processus sensori-moteurs et cognitifs, chez l'adulte, au niveau individuel.

Cependant, comprendre le fonctionnement cérébral nécessite d'aller bien au-delà de cette

démarche initiale d'exploration. L'idéal serait d'avoir accès à l'unité fonctionnelle du cerveau,

le neurone. Dans un premier temps, il faudrait pouvoir déterminer, au niveau individuel et à

l'échelle microscopique, les réseaux de neurones impliqués dans des processus bien définis,

en localisant précisément les assemblées neuronales actives et en visualisant les connexions

entre ces assemblées. Un tel objectif implique d'avoir accès aux données cyto- et myélo-

architectoniques individuelles.

La spécialisation régionale des fonctions cérébrales peut résulter de l'organisation

différentielle des neurones et des cellules gliales et de leurs connexions au sein de réseaux

locaux. Ces réseaux sont connectés entre eux par des faisceaux de fibres myélinisées, de

manière à ce que l'information puisse être traitée, parallèlement et séquentiellement, dans

différentes régions cérébrales. La neuro-imagerie du développement devrait permettre

d'évaluer l'importance de ces connexions locales et régionales, et ainsi de mieux

comprendre la mise en place des fonctions cérébrales.

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IRM conventionnelle et IRM de diffusion

Intérêts de l’IRM

L'IRM semble une méthode de choix pour l'imagerie fœtale. En effet, elle permet

d'observer in vivo et de façon complètement non invasive des structures très fines, comme

le cerveau. Par rapport à l'échographie, l'information anatomique contenue dans les images

est beaucoup plus précise avec une reproductibilité assez constante, alors que l’échographie

est opérateur dépendante et peut être difficile de réalisation en fonction de conditions

locales. Les études histologiques ont déjà permis une bonne compréhension du

développement cérébral, au niveau cellulaire. Néanmoins, cette méthode présente des

limites pour les études anatomiques macroscopiques. Il est en effet quasi impossible avec

ces données d'avoir une représentation en trois dimensions du développement du cerveau,

à cause de sa taille. Au contraire, l'IRM et les traitements informatiques post-acquisition

devraient permettre d'accéder de façon quantitative à l'évolution du cortex et à la formation

« en volume » des connexions.

Plusieurs techniques d'IRM sont aujourd'hui utilisées en routine : IRM

conventionnelle, fonctionnelle et de diffusion. L'IRM dite conventionnelle montre l’anatomie

du cerveau et permet notamment de distinguer matière grise et matière blanche. Les images

sont alors pondérées par rapport aux temps de relaxation des tissus ou à la densité de

protons. L'IRM dite fonctionnelle reflète de façon indirecte l'activité neuronale, puisqu'elle Page 10


permet d'avoir accès aux changements hémodynamiques qui accompagnent l'activation

cérébrale.

IRM de diffusion

L'IRM dite de diffusion a une sensibilité encore différente, puisqu'elle fournit des

cartes de la diffusion des molécules d'eau. Pendant leur déplacement aléatoire, les

molécules d’eau « explorent » la structure microscopique et l’organisation géométrique du

tissu, à une échelle bien inférieure à la résolution des images obtenues. Cette technique

d'IRM est donc hautement sensible à la micro-architecture et à la dynamique des tissus. Le

signal est une information statistique sur le mouvement de toutes les molécules d'eau

contenues dans un voxel et il dépend de nombreux paramètres (tortuosité extracellulaire,

volume cellulaire, composition intracellulaire, perméabilité des membranes, restriction, flux

capillaire ...).

Avec cette méthode, on peut avoir accès à la diffusion moyenne dans chaque tissu (à

travers le coefficient de diffusion apparent, dit ADC) ou à des indices d’anisotropie de

diffusion. Avec les images pondérées en diffusion (DWI), on observe des différences selon les

tissus, ce qui peut refléter la présence de myéline ou des arrangements cytologiques précis.

Avec le tenseur de diffusion (DTI), on observe les orientations privilégiées des fibres (en

comparant des différences d'ordre à l’échelle des voxels). L'origine de l'anisotropie vient

principalement de la myélo-architectonie des tissus.

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L’IRM de diffusion permet de continuer de voir les circuits neuronaux et les faisceaux

de fibres même après la mort.

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Etat de l'art

Etudes du développement cérébral en IRM conventionnelle

Plusieurs études ont déjà été menées en IRM conventionnelle chez le fœtus, pour

évaluer la maturation cérébrale. In vitro (chez des fœtus morts, conservés dans le formol ou

frais), les stades précoces du développement (6ème - 28ème semaine) ont été observés,

notamment la formation du tube neural et des vésicules céphaliques [14]. Pendant la

neurogénèse et la migration, la présence des cinq « zones » cérébrales (dont la matrice

germinale) a été décrite [15]. La comparaison des observations obtenues en IRM et en

histochimie (pour la présence des « zones » durant la neurogénèse et la migration, ainsi que

pour la formation des gyri) a montré une bonne correspondance, et donc le potentiel de

l'IRM pour l'étude du développement [16].

In utero (éventuellement chez des fœtus sédatés), les débuts du développement ont

été observés [17] : présence de la matrice germinale (jusqu'à la 28ème semaine), des premiers

gyri (25ème - 32ème semaine), forme primitive de la surface corticale (32ème semaine). Le

déroulement temporel de l'apparition des différents gyri a également été décrit [18]. Les

débuts de la myélinisation ont finalement été étudiés [17] : elle semble commencer et

pouvoir être détectée au niveau du tronc vers la 25ème semaine. Il faut d'ailleurs noter qu'elle

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est visible plus tôt sur les images pondérées en T1 que celles pondérées en T2. Cela pourrait

provenir d'une différence du processus détecté : le raccourcissement du T1 correspondrait à

une augmentation en cholestérol et en glycolipides (lors de la formation de la myéline par

les oligodendrocytes), tandis que le raccourcissement du T2 correspondrait à l'enroulement

de la gaine de myéline autour de l’axone.

Etudes du développement cérébral en IRM de diffusion

Chez le nouveau-né et le prématuré, plusieurs études ont déjà été réalisées en IRM

de diffusion (pour revue : [19]). Les études menées chez le fœtus sont par contre rares : in

utero (de la 22ème à la 35ème semaine), des cartes de coefficient apparent de diffusion (ADC)

ont été réalisées au cours d’une étude [20] sur une trentaine de cas. Quelques études chez

l’animal ont tenté d’expliquer l’origine de la variation du signal observée au cours de la

maturation. La diffusion va évoluer en fonction du développement de la microstructure des

tissus et, dans la matière blanche, en fonction de la myélinisation. L’ADC ainsi que

l’anisotropie vont être influencés. Cependant, les données obtenues sont encore mal

comprises.

Deux études menées en IRM de diffusion respectivement sur le cerveau fixé de fœtus

de souris au stade E15.5, et de fœtus humain entre la 14ème et la 20ème semaine de gestation

ont montré la possibilité d’imager la présence de « zones » d’orientations différentes dans le

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cerveau en développement (zone périventriculaire, zone intermédiaire et plaque corticale)

[21] sur des foetus issus d’avortement spontanés ou provoqués. Des études menées

pendant les périodes périnatale et postnatale montrent que l’anisotropie relative détectée

dans la matière blanche est à la fois sensible aux changements de la microstructure du tissu

(lors de l'addition de myéline, l'anisotropie augmente) et à des facteurs macroscopiques

(l'organisation des axones en faisceaux augmente l’anisotropie). L'anisotropie provient à la

fois des fibres non myélinisées et des fibres myélinisées. Il a été montré chez le nouveau-né

rat que l'augmentation de l'anisotropie dans la matière blanche se fait en deux étapes [22,

23] : au cours de l’état dit « prémyélinisant » puis au cours de l'apparition de myéline et de

sa maturation. Chez le nouveau-né humain, l’augmentation d’anisotropie semble refléter la

myélinisation des fibres [19, 24]. L’ADC varie également au cours du développement [19, 24,

25]. Durant les premiers jours de vie, la diminution de l’espace extracellulaire, qui

accompagne la réduction de la quantité en eau du corps (90% à la naissance versus 82% à six

mois), et l’augmentation de la concentration en macromolécules dans l’espace intracellulaire

conduiraient à une diminution de l'ADC. La myélinisation interviendrait ensuite dans une

certaine mesure [26].

Pendant les périodes périnatale et postnatale, la diminution de l'anisotropie visible

en IRM de diffusion dans la matière grise reflète la maturation neuronale (l'organisation

structurelle et fonctionnelle du cortex). Son organisation à la 28ème semaine a été observée

[27]. Le cortex est alors anisotrope (à cause de se cyto-architecture), alors qu’il devient

ultérieurement isotrope. L’ADC varie également au cours du développement dans le cortex

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[27]. Deux phénomènes concurrents au niveau de la diffusion libre semblent intervenir : la

décroissance de la densité cellulaire (liée à l’apoptose) versus la décroissance du contenu en

eau.

L’IRM de diffusion est de plus en plus utilisée pour la détection de pathologies chez le

nouveau-né et le jeune enfant, telles que les ischémies cérébrales, les tumeurs, les

encéphalites, les anormalités congénitales et les maladies de la matière blanche [27-30].

Chez le fœtus in vivo, l’IRM de diffusion est encore très peu utilisée. In utero, une ischémie

cérébrale a pu être détectée chez un fœtus à la 33ème semaine par décroissance de l’ADC

moyen[31].

Les études utilisant la technique de « tracking » de fibres sont pour l’instant

balbutiantes chez le fœtus et le jeune enfant puisque la technique prend du temps et qu’elle

est très sensible au mouvement. Cette technique semble néanmoins être une opportunité

pour comprendre le développement cérébral normal.

La présente étude se propose de réaliser une cartographie du développement

cérébral normal pour permettre de constituer une référence lorsqu’il s’agira de comparer

avec les études par IRM de diffusion chez le fœtus in vivo en routine. L’absence d’un tel atlas

d’IRM de diffusion est le seul frein actuel au recours à cette technologie en routine. Au-delà

de régler de simples problèmes d’interprétation des examens de diagnostic anténatal neuro-

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anatomiques, cette étude permettrait d’améliorer nos connaissances sur l’aspect

macroscopique de l’architecture cérébrale au cours du développement humain.

Figure 2 : exemples de tracking de fibres de la substance blanche et du cortex chez l’adulte à

partir d’un logiciel de reconstruction en tenseur de diffusion (CEA Orsay)

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Descriptif du projet et développements

Modalités générales

Le projet consistait à imager des fœtus in utero, puis nés décédés après interruption

de grossesse pour raison médicale. La confrontation avec l’étude anatomo-pathologique

macro et microscopique a servi de contrôle positif pour affirmer la normalité ou la

pathologie du développement cérébral.

Une IRM cérébrale in utero avant IMG a été réalisée chez le fœtus vivant puis, après

IMG, une autre IRM a été réalisée avec un champ de 1.5 Tesla à l’Hôpital Antoine Béclère.

Développements futurs

Après cette étude de faisabilité, une étude du développement cérébral normal et

pathologique chez le fœtus sera donc réalisée. La technique d’investigation restera l’IRM de

diffusion. Différents processus du développement seront étudiés.

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Pendant la période fœtale, la formation des différentes « zones » dans le cerveau

(zones ventriculaire, intermédiaire, plaque corticale ...) sera observée, en parallèle avec la

migration des neuroblastes. Pendant la période périnatale, la formation des couches

corticales et le développement temporel précis des aires, qui passent par la différentiation

neuronale, pourront être évalués. Puisque l’IRM de diffusion est sensible à l’anisotropie des

tissus, l'étude de la formation des grandes voies de communication (cortex - noyaux gris

centraux - tronc cérébral - cervelet - organes sensoriels et moteurs) et des connexions sera

envisagée. L'apparition progressive, en trois dimensions, des fibres pourra être décrite

précisément grâce à la technique de « tracking » de fibres, même si celles-ci ne sont pas

encore myélinisées. Il sera intéressant d’essayer d’évaluer le nombre de fibres participant

aux connexions et le déroulement temporel exact de leur formation. L’influence des

connexions thalamo-corticales et cortico-corticales sur la formation des couches corticales et

des aires pourra être appréhendée. L’étude de la myélinisation est également envisagée.

La comparaison des données obtenues en IRM de diffusion avec l’histologie sera

fondamentale, à la fois pour l’étude du développement cérébral et pour une meilleure

compréhension des données obtenues en IRM de diffusion.

Finalement, nous utiliserons la complémentarité de l’IRM de diffusion et de l’IRM

conventionnelle pour mettre en corrélation le développement macroscopique

tridimensionnel et la formation des fibres de matière blanche.

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Figure 3 : exemple de mise en correspondance de l’IRM en diffusion

traitée en fausses couleurs avec l’anatomie macroscopique

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Matériel et Méthodes

Il s'agit d'une étude pilote descriptive prospective et de type exploratoire sur une période de

4 mois.

Recrutement des fœtus

Il s'est fait à Béclère par l’équipe du diagnostic anténatal. 2 fœtus de moins de 32

semaines de gestation ont été inclus. Les plages d’IRM ont été libérées à la demande,

l’examen étant considéré comme une urgence.

Modalités de déroulement du protocole

Les IMG ont été acceptées, lorsque les conditions légales étaient remplies, et que les

couples en ont fait la demande, lors des réunions du CPDPN (Centre Pluridisciplinaire de

Diagnostic Prénatal) le mardi midi.

Un entretien pré-IMG était alors programmé avec la Sage-Femme du Diagnostic

Anténatal. A cette occasion, lorsque les critères d’inclusion étaient respectés, la Sage-Femme

abordait avec le couple la possibilité de participer au protocole et de rencontrer le médecin

responsable. Page 21


En cas de consentement du couple, le Chef de Clinique du Diagnostic Anténatal

expliquait les modalités de réalisation et faisait signer les consentements.

Le temps d’examen d’IRM maternel habituel dans le cadre du bilan diagnostic

complémentaire de l’échographie pour une pathologie fœtale était d’environ 15 minutes.

Cette IRM permettait de rechercher une séquence polymalformative (squelette, viscères ou

système nerveux central). La réalisation d’une IRM en diffusion avec tracking de fibres

cérébrales allongeait ce temps d’examen d’environ 7 minutes.

Juste après l’IMG, le fœtus était acheminé pour l’examen d’IRM vers le radiologue. Le

couple pouvait voir son enfant immédiatement après la naissance sans vie, et ce sans

limitation de durée.

Le fœtus devait toujours rester dans son conditionnement opaque sauf pendant le

protocole d’imagerie. Il était transporté dans une boîte fermée et « étiquetée », en salle de

préparation IRM. Une fois la température du fœtus stabilisée à la température ambiante (2

heures environ après l’expulsion), le protocole d’imagerie était réalisé.

Immédiatement après l’examen, le fœtus et son conditionnement étaient placés à

4°C dans le réfrigérateur de la salle de travail avant d’être transmis au service anatomo-

pathologie.

L’étude histologique comparative était réalisée avec du violet de Crésyl.

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Modalités d’imagerie

Les protocoles d’imagerie (Cf. annexe 1) étaient réalisés à l’hôpital Antoine Béclère

par O. Ami et M. Mabille. Le cerveau des fœtus était imagé avec trois types différents de

séquences IRM : deux séquences anatomiques pondérées respectivement en T1 et T2 et une

séquence de tenseur de diffusion. Le temps d’examen était adapté en fonction de la

résolution spatiale voulue (voxels isotropes d’au plus 1mm), et le nombre de directions de

diffusion (influençant la technique de « tracking ») a été adapté pour rester réalisable dans le

temps imparti. Pour évaluer les lésions post-mortem chez le fœtus frais, des séquences

courtes étaient répétées en début et en fin d’acquisition.

Au total, chaque cerveau était imagé 2 fois : une fois in utero à 1,5T, et une autre fois

ex utero-in feto à 1,5T.

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Protocole d’imagerie

ImageurAvanto Siemens 1,5 T

Installation dans l’aimantAntenne : corps « Body Phased Array »

Séquences et paramètres d’acquisition Half Acquisition Single Shot Turbo Spin Echo (HASTE) TR 2000 ms, TE 117 ms , train d’échos 240

Bande passante : 194 KHz

Coupes de 5 mm jointives dans les plans axial, coronal et sagittal

FOV : 400 x 400

Matrice : 346 x 384

Temps d’acquisition : 34 secondes (17 coupes)

Echo de gradient T1 (GRE) TR 115 ms, TE 4.1 ms

Angle : 85 °

Bande passante : 140 KHz

Coupes de 5,5 mm tous les 2.5 mm dans un plan axial Page 24


FOV : 255 x 340

Matrice : 228 x 320

1 excitation

temps d’acquisition : 19 secondes (12 coupes)

Protocole d’imagerie après IMG

ImageurAvanto Siemens 1,5 T

Installation dans l’aimant- Sonde : genou ou tête

- Pour limiter les problèmes d’interfaces et de vibrations : fœtus « frais » en phase

liquide si possible (pas de problème pour la fixation ultérieure)

Paramètres d’acquisition - FOV (champ de vue) :

Adapté au périmètre crânien, 12cm au plus (périmètre crânien de la 20 ème à la 35ème

semaine : 20 à 32cm ; diamètre de la tête correspondant : 6,4 à 10,2cm)

- Résolution spatiale :

Epaisseur de coupe 1 ou 2mm

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- Type de coupes :

Pour une bonne correspondance avec l’histologie : coupes coronales

Pour les séquences de type EPI : coupes axiales

- Nombre de coupes : adapté au périmètre crânien 50 à 100)

- Evaluation des lésions post-mortem : détermination de l’influence du temps après le

décès sur les différents paramètres des images (dégradation des tissus ...)

SéquencesAnatomie T1, T2Les mêmes séquences que in utero, avec les mêmes paramètres d’acquisition, seront tout

d’abord réalisées, afin de permettre la comparaison. D’autres séquences, plus précises,

seront ensuite utilisées.

DiffusionNombre de directions : 6 au minimum

Séquence SE-EPI (Spin Echo Echo Planar Imaging)

TR 2900

TE 90

Coupes 5 mm à 30 % (20 coupes)

FoV 250

Voxel 1.9*1.9*5

B = 0 et 1000

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Développements méthodologiques en IRM et logiciels

Le logiciel de tracking de fibres à partir des séquences en diffusion était fourni

gracieusement par la Société Siemens, dans le cadre de ce protocole.

Il a permis la représentation en fausses couleurs des faisceaux de fibres nerveuses, en

fonction de la direction principale de la diffusion des molécules d’eau qui est facilitée le long

des axones neuronaux.

Cette représentation en fausses couleurs était suffisamment démonstrative à elle

seule pour permettre la comparaison avec l’anatomie macroscopique.

Figure 4 : IRM en diffusion avec correspondance image / diffusion en fausses couleurs

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Sélection et exclusion des personnes de la recherche

Il s'agit d'une étude pilote de faisabilité qui a obtenu l'agrément du Comité de

Protection des Personnes de Necker en décembre 2008, ainsi que l'accord de l'AFSSAPS

début 2009. Le formulaire de consentement de participation à cette étude est joint en

annexe.

Critère d’inclusion maternel Patientes devant subir une interruption médicale de grossesse.

Critères d’exclusion maternelleIl s’agit de toutes les contre-indications et des précautions prises, préalablement à la

réalisation d’une IRM.

CONTRE INDICATIONS ET PRECAUTIONS EN IRMStimulateur (pacemaker) cardiaque

Chirurgie vasculaire ou neurovasculaire récenteMatériel chirurgical récentEclats métalliques oculaires

Prothèse auditive Dentier, appareil dentaire Bijoux Piercing Patch(à enlever)Tatouages (à surveiller pendant l’acquisition)

Claustrophobie

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Droit d'accès aux données et documents source

Les personnes ayant un accès direct conformément aux dispositions législatives et

réglementaires en vigueur, notamment les articles L.1121-3 et R.5121-13 du code de la santé

publique (par exemple, les investigateurs, les personnes chargées du contrôle de qualité, les

moniteurs, les assistants de recherche clinique, les auditeurs et toutes personnes appelées à

collaborer aux essais) ont pris toutes les précautions nécessaires en vue d'assurer la

confidentialité des informations relatives à la recherche, aux personnes qui s'y prêtent et

notamment en ce qui concerne leur identité ainsi qu’aux résultats obtenus. Les données

collectées par ces personnes au cours des contrôles de qualité ou des audits ont alors été

rendues anonymes.

Les données nominatives et les images des patientes incluses ont été stockées et

sécurisées dans le PACS du service de radiologie au format DICOM. Les données ont ensuite

pu être anonymisées dans le PACS.

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Etude de cas

Cas N°1 : IMG pour cardiopathie complexe

Patiente primigeste de 28 ans, adressée d'Espagne pour suspicion de cardiopathie

associant une CIA et une CIV. L'échographie du premier trimestre retrouvait une clarté

nucale à 1,1 mm pour une LCC à 58 mm, et des marqueurs sériques du premier trimestre à

1/9773. L'échographie réalisée à 26 SA à Béclère retrouvait un tronc artériel commun de

type 2 avec anomalie du retour veineux systémique mais sans hypoplasie des artères

pulmonaires. Une ponction de sang fœtal avait retrouvé un caryotype normal 46, XX et une

absence de microdélétion 22q11. Le corps calleux était présent, et le cerveau normal.

L'anatomo-pathologie a confirmé les découvertes anténatales.

Cas N°2 : IMG pour agénésie du corps calleux

Patiente primigeste de 26 ans, adressée au diagnostic anténatal de Béclère pour une

agénésie du corps calleux découverte chez le fœtus lors d'une échographie morphologique

"de rattrapage" réalisée au 2ème trimestre. Grossesse peu suivie, sans échographie du

premier trimestre ni marqueurs sériques réalisés. A 27 SA + 3 j sont constatées la présence

d'une agénésie complète du corps calleux avec vascularisation radiaire à partir de la

cérébrale antérieure, associée à deux kystes inter-hémisphériques et à une Page 30


ventriculomégalie à 14 mm et des parois ventriculaires très irrégulières. Sur l'IRM en

séquences standard, les mêmes anomalies que celles vues à l'échographie étaient

constatées, avec en plus une micropolygyrie et des nodules pariétaux. Un syndrome

d'Aicardi était évoqué, mais l'examen de fœto-pathologie a orienté le diagnostic vers une

Lissencéphalie de type III pour laquelle une analyse moléculaire a été lancée à titre

expérimental.

Page 31


RésultatsLe cerveau du premier fœtus, avec un corps calleux intact, a montré de nombreux faisceaux de fibres

connectant les deux hémisphères, avec une disposition enroulée des prolongements nerveux à

concavité médiale (figures 5 et 6). Le cerveau du second fœtus, atteint d'agénésie complète du corps

calleux, n'a montré aucune connexion entre les deux hémisphères, et l'orientation des fibres partant

de cette zone était linéaire et grossièrement perpendiculaire (figure 7).

Figure 5 : A gauche, l'architecture des fibres passant par le corps calleux et connectant les deux

hémisphères cérébraux d'un fœtus présentant un cerveau normal. Les voies horizontales connectant

les deux hémisphères s'incurvent pour monter jusqu'au cortex. A droite, aucune connexion entre les

deux hémisphères n'est visible, et les fibres de la substance blanche au même étage sont

horizontales et croisent les voies cortico-nucléaires de manière perpendiculaire.

Page 32


Figure 6 : dans le cas du foetus normal, les voies corticospinales s'entrecroisent avec les fibres incurvées passant par le corps calleux.

Figure 7 : chez le fœtus présentant une agénésie du corps calleux, les voies corticospinales montent verticalement et croisent perpendiculairement des fibres nerveuses agencées horizontalement.

La résolution du tracking de fibres par imagerie en tenseur de diffusion observée in vivo à 1,5 T était

inférieure à la résolution observée ex-vivo avec un temps d'acquisition plus long (20 minutes versus 3

minutes). De l'ordre de 3 millimètres par faisceau de fibres in vivo pour environ 1 millimètre ex-vivo.

Peu de mouvements fœtaux sont venus artéfacter l'acquisition in vivo.

Page 33


DiscussionLa fonction du corps calleux dans l'espèce humaine, est de distribuer les informations perceptuelles,

motrices, cognitives, apprises, et volontaires entre les deux hémisphères cérébraux.

L'agénésie du corps calleux est fréquemment associée à des syndromes polymalformatifs (presque

une fois sur deux), des anomalies chromosomiques (presque une fois sur trois), et lorsqu'elle est

isolée, est associée à un retard mental de degré variable dans plus d'un tiers des cas. Lorsque

l'agénésie est associée à une ventriculomégalie supérieure à 15 mm, le retard mental est quasiment

constant [32].

La cartographie de distribution des fibres du corps calleux a pu être corrélée aux aires corticales

définies dans les aires standardisées de l'Institut Neurologique de Montréal par Chao et al. [33].

D'autres travaux ont montré le potentiel de corrélation de l'architecture microstructurale du corps

calleux, telle qu'étudiée par le tracking de fibres avec les connections aux aires corticales [34]. Ces

informations pourraient être utilisées pour étudier la séquence et la distribution des fibres du corps

calleux à différents âges gestationnels dans des travaux futurs.

Les modifications d'anisotropie fractionnaire et de relaxation T2 sont rapides avant l'âge de 2 ans, et

observés jusqu'à l'âge de 5 ans [35]. L'on peut donc s'attendre à des différences d'autant plus faciles

à mettre en évidence au cours du développement anténatal en fonction de l'âge gestationnel.

Quelques études effectuées chez de grands prématurés ont confirmé ce fait, mais les études étaient

biaisées par l'incidence de la prématurité et le taux élevé de lésions anoxo-ischémiques liées à la

naissance de prématurés, et concernant spécifiquement la région calleuse et péri-calleuse [36].

Plusieurs études ont souligné la possibilité d'architecture particulière au niveau du corps calleux dans

des pathologies variées telles que l'autisme[37], des psychoses chroniques[38], la schizophrénie[39,

40], ou les troubles obsessionnels compulsifs[41]. Des implications neurologiques post-natales

pourraient donc prochainement être inférées à partir d'études architecturales anténatales.

Certaines pathologies lésionnelles post-traumatiques [42], post-chirurgicales [43], ou liées à des

maladies touchant spécifiquement cette région, telles que la maladie de Marchiafava-Bignami

(consommation excessive de vin italien) [44] ont permis de mettre en évidence les différences entre

la structure et la fonction du corps calleux dans l'espèce humaine.

Page 34


Les effets de l'alcool sur cette structure cérébrale [45] posent par ailleurs la question du

retentissement sur le développement du corps calleux dans le syndrome d'alcoolisme fœtal.

Nakata et al. avaient précédemment démontré, en comparant le tracking de fibres lors d'IRM à 3T en

tenseur de diffusion réalisé chez des adultes, que l'agencement des fibres cérébrales était différent

en cas d'agénésie du corps calleux, et que les faisceaux de fibres cingulaires ventrales étaient

apauvries dans cette pathologie[46]. Nous n'avons pas effectué de calculs volumétriques sur le gyrus

cingulaire, du fait de la marge d'erreur trop importante à 1,5T sur des séquences rapides dans

seulement 3 directions, mais nous avons pu constater des différences visuellement significatives de

l'agencemement des fibres dans cette région.

Hasan et al. ont pu déterminer que le volume absolu, la fraction volumique normalisée, et

l'anisotropie fractionnaire suivent une courbe en U inversée, alors que les diffusivités radiales

suivaient une courbe en U reflétant la dynamique de myélinisation progressive puis régressive qui

continue chez les jeunes adultes[47]. Ainsi, les courbes normatives des trajectoires macro et

microstructurales en fonction de l'âge ont pu être établies dans les sous-volumes du corps calleux au

cours de la vie, qui peuvent être corrélées à des études cliniques et comportementales, mais aucune

donnée de ce genre n'est retrouvée durant la vie intra-utérine pour permettre une corrélation à

l'état clinique neurologique à la naissance. Des études ultérieures seraient donc utiles pour

déterminer ces paramètres et améliorer le conseil prénatal dans ces pathologies.

La disparition des fibres du corps calleux antérieur a été étudiée au cours du vieillissement et a pu

être corrélée à des tests de performance cliniques qui se sont avérés dépendants de l'intégrité des

circuits neuronaux pré-frontaux. Des études quantitatives et en haute résolution pourraient donc

potentiellement être prédictives in utero d'un "capital" pouvant témoigner des performances

attendues en fonction du vieillissement. Aucune étude sur la possibilité d'une telle prédictivité n'a

été retrouvée dans la littérature [48].

En définitive, des études récentes démontrent le potentiel du tracking de fibres qui n'a, pour le

moment, pas été employé in utero chez des fœtus vivants pour étudier l'issue post-natale dans le

développement normal, l'agénésie ou les diverses pathologies du corps calleux.

Page 35


Conclusion

Le tracking de fibres sur cerveau fœtal in utero est faisable in vivo sans préparation particulière sur

un appareil d'IRM conventionnel 1,5 Tesla, avec une assez bonne résolution. Le temps d'examen est

court, moins de 7 minutes pour une analyse à 3 directions. Les images ont été peu artéfactées,

malgré l'absence de sédation donnée à la mère à visée fœtale. L'agénésie du corps calleux est

responsable d'un agencement différent des fibres nerveuses de la substance blanche au cours du

développement. Le tracking de fibres par IRM en diffusion est un outil intéressant, précis et non

invasif pour l'exploration du développement cérébral fœtal humain normal et pathologique. Plus

d'études dans ce domaine sont nécessaires.

Page 36


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Page 39


ANNEXE – Formulaire de consentement

Formulaire de consentement de participation à une recherche par IRM

Note d’information et de consentement pour une personne participant à une recherche biomédicale intitulée

« Etude de la mise en place des voies nerveuses efférentes au cours du développement cérébral humain chez le fœtus par tracking de fibres en IRM de diffusion »

Madame,

Au cours de votre prise en charge, une pathologie grave a été diagnostiquée chez votre

fœtus. Le Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic Prénatal de l’Hôpital Antoine Béclère a de ce fait

accepté l’interruption médicale.

Nous avons bien conscience de la détresse psychologique engendrée par cette situation. Une

prise en charge par un médecin du service et un psychologue sera à votre disposition dès que vous le

souhaiterez tout au long de cette étude.

Sans interférer avec votre prise en charge, nous vous sollicitons pour participer à une étude

portant sur le développement du cerveau fœtal.

Page 40


L’objectif de cette recherche est d’étudier le développement cérébral fœtal humain de

manière non invasive, dans le but d’améliorer le diagnostic de certaines maladies in utero et par là

même la prise en charge et le traitement.

Les résultats de l’analyse qui sera effectuée dans le cadre de la recherche ne vous seront pas

communiqués et ne modifieront pas votre prise en charge ultérieurs, en particulier :

- Aucune atteinte à l’intégrité du corps de l’enfant ne sera pas rajoutée.

- Le délai de présentation du corps de l’enfant aux parents après l’expulsion ne sera pas

augmenté,

- Le délai de réalisation de l’autopsie du corps de l’enfant ne sera pas augmenté,

Vous conserverez le droit de refuser de participer à cette étude à tout moment.

Vos données ainsi que celles de votre bébé resteront confidentielles et anonymes. Elles

pourront faire l’objet de publications scientifiques, mais en aucun cas votre nom ou tout élément

susceptible de vous identifier n’y figurera. Pendant toute la durée de l’étude, le même code chiffré

vous sera attribué.

EXAMEN PAR IRM : Il n’y a aucun risque connu associé à cet examen. Il est indolore et utilise

la combinaison d’un champ magnétique et d’ondes radiofréquences. L’appareil dans lequel vous

serez allongée ressemble à un scanner. Ce type d’équipement est largement utilisé à travers le

monde pour des explorations diagnostiques. L’examen durera environ 20 minutes pendant lesquels

vous serez allongée. En cas d’intolérance à la position stricte allongée sur le dos, vous pourrez vous

allonger sur le côté gauche. La réalisation de certaines images peut produire un bruit fort dont vous

serez avertie et protégée par une occlusion des oreilles (casque ou bouchons d’oreilles). Nous

sommes à votre disposition pour répondre à toutes les questions concernant ces équipements. Vous

pouvez interrompre votre participation à n’importe quel moment si vous le souhaitez.

Page 41


PREPARATION A L’EXAMEN : Il n’y a pas de préparation nécessaire pour la réalisation d’un

examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM). Aucun prélèvement sanguin, aucune

administration de produit médicamenteux ne seront pratiqués.

CONTRE-INDICATIONS ET PRECAUTIONS. Les personnes porteuses de certains matériels

électronique ou métalliques (liste ci-jointe) ne peuvent subir l’examen par IRM. Le Dr O. Ami va

examiner cette question avec vous et vous aider à répondre au questionnaire ci-joint avant d’agréer

votre participation.

Votre participation à cette recherche biomédicale n’engendrera pas de frais

supplémentaire par rapport à ceux que vous auriez dans le suivi habituel.

Toutefois, pour pouvoir participer à cette recherche vous devez être affiliée ou bénéficier

d’un régime de sécurité sociale.

L’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, qui organise cette recherche biomédicale

en qualité de promoteur, a contracté une assurance conformément aux dispositions

législatives, garantissant sa responsabilité civile et celle de tout intervenant auprès de la

compagnie Gerling France, dont l’adresse est 111 rue de Longchamp, 75116 Paris, par

l’intermédiaire de BIOMEDIC INSURE (tel : 02 97 69 19 19) courrier en assurances.

Cette recherche a reçu l’avis favorable du Comité de Protection des Personnes Ile-de-

France de l’Hôpital Necker, ainsi que l’autorisation de mise en œuvre de l’autorité

compétente de santé (AFSSAPS). Il est possible que cette recherche soit interrompue, si les

circonstances le nécessitent, par le promoteur ou à la demande de l’autorité compétente de

santé.

Page 42


Consentement

J’ai reçu et bien compris les informations présentées dans la note d’information

destinée aux volontaires sains et j’ai répondu au questionnaire relatif aux contre-indications

de l’examen IRM.

Il m’a été précisé que :

- Je suis libre d’accepter ou de refuser, ainsi que d’arrêter à tout moment, ma

participation sans encourir aucune responsabilité, et sans que cette décision

porte atteinte à mes relations avec le Dr O. Ami.

- Les données qui me concernent resteront strictement confidentielles. Je

n’autorise leur consultation que par des personnes qui collaborent avec le Dr O.

Ami et, éventuellement, un représentant des autorités de Santé.

- Je pourrai à tout moment demander des informations au Dr O. Ami et je pourrai

exercer mon droit d’accès, de rectification ou d’opposition.

- La publication des résultats de la recherche ne comportera aucun résultat

individuel permettant de m’identifier.

- Je ne pourrai pas participer à une autre recherche sans bénéfice individuel direct

pendant une période de 48 heures.

- Si je le désire, je peux être tenue au courant des résultats globaux de la recherche

en m’adressant au Dr O. Ami

Mon consentement ne décharge pas les organisateurs de la recherche de leurs

responsabilités. Je conserve tous mes droits garantis par la loi.

J’ai bien noté que pour participer à cette recherche, je dois être affilié(e) à, ou bénéficier

d’un régime de Sécurité Sociale. Je confirme que c’est bien le cas.

Page 43


Investigateur :

Patiente donnant le consentement :

Fait à Fait à

Le Le

Nom et Prénom: Nom et Prénom:

Signature : Signature :

Page 44


Résumé

LBIATI Kaouthar

Faisabilité de l'étude du développement des efférences nerveuses cérébrales par tracking de fibres in utero. Exemple de l'agénésie du corps calleux.

DU d'Anatomie Clinique 2009-2010

Résumé :

Objectif : Comparer in utero la structure cérébrale d'un fœtus de 30 SA dont le cerveau est normal à la structure cérébrale d'un fœtus atteint d'agénésie du corps calleux par Imagerie en tenseur de diffusion et tracking de fibres.

Matériel et Méthode : Le cerveau de deux fœtus présentant des malformations justifiant une interuption médicale de grossesse (malformation cardiaque complexe pour le premier et agénésie du corps calleux pour le second), ont été étudiés in utero dans une IRM SIEMENS Avanto de 1,5 Tesla. Le diagnostic a été confirmé par anatomopathologie. Un tracking des fibres partant de la zone du corps calleux a été effectué, et l'agencement des fibres des deux fœtus a été comparé. Une confirmation anatomique a été obtenue par l'analyse semi-macroscopique des cerveaux fœtaux après autopsie.

Résultats : Le cerveau du premier fœtus, avec un corps calleux intact, a montré de nombreux faisceaux de fibres connectant les deux hémisphères, avec une disposition enroulée des prolongements nerveux à concavité médiale. Le cerveau du second fœtus, atteint d'agénésie complète du corps calleux, n'a montré aucune connexion entre les deux hémisphères, et l'orientation des fibres partant de cette zone était linéaire et grossièrement perpendiculaire.

Conclusion : La détection de l'orientation des fibres cérébrales in utero est possible, et permet de préciser le retentissement sur l'architecture cérébrale de malformations telles que l'agénésie du corps calleux.

Mots-clés : Imagerie en tenseur de diffusion, cerveau fœtal, diagnostic anténatal, agénésie du corps calleux

Coordonnées de l’auteur : Mademoiselle LBIATI Kaouthar - [email protected]

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mailto:[email protected]


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Documents

memoir_DU anatomie clinique