8/14/2019 Mmorandum de lOMS de 1972 Comment utiliser les vaccinsdans lintention de tuer

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4 7 , N o . 2 , p p . 1 3 9 - 2 7 4 1 9 7 2

pI !:

J

i , L . 7 L f ! ; l . ,uJr0. | C A R D I O V A S C U L A R DISEASE

7 - i T i , J S AIRBORNE SUBSTANCESTuI - __i ' O R T A N C E OF RODENTS1,-t t S NEUTRALIZING ANTIBODIESg i 's /I/ / |ES OF PATIENTS W N ' I T H TRACHOMAfR I / ,LLPOX V A C C I N A T I O N__,'N SEMISYN'THETIC MEDIA

THIOACETAZONE SIDE EF""'f'CHOLERA VACCINE -

DISSECTION OF DRY AND PRE' ! A 1 - i - N A L L I B F R A R Y OF M N E D I C I N ESEASONAL CHANGES IN POPULATfMEMORANDA: VIRUS-ASSOCIATED-__ _______

E L C D . U - 6 1 9 34 i N D E X M A R G 21I N U MA 2 1WORLD HEALTH ORGANIZATION

ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTIGENEVE

8/14/2019 Mmorandum de lOMS de 1972 Comment utiliser les vaccinsdans lintention de tuer

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M e m o r a n d aV i r u s - a s s o c i a t e d i m m u n o p a t h o l o g y :a n i m a l m o d e l s a n d i m p l i c a t i o n s f o r human d i s e a s e *1 . E f f e c t s o f v i r u s e s o n t h e i m m u n e s y s t e m , i m m u n e - c o m p l e x d i s e a s e s ,a n d a n t i b o d y - m e d i a t e d i m m u n o l o g i c i n j u r y

T h e t i s s u e d a m a g e c a u s e d b y v i r u s i n f e c t i o n h a s b e e n t r a d i t i o n a l l y e x p l a i n e d b y t h ea b i l i t y o f v i r u s e s t o m u l t i p l y i n c e l l s a n d t h e r e b y i n j u r e o r d e s t r o y t h e m . R e c e n t e v i d e n c es u g g e s t s , h o w e v e r , t h a t l e s i o n s may a l s o b e c a u s e d b y t h e h o s t ' s i m m u n e r e s p o n s e t o v i r a la n t i g e n s a n d t h a t t h e i m m u n e s y s t e m i t s e l f m a y b e p e r t u r b e d b y s o m e v i r u s e s . T h i s m e m o -r a n d u m r e v i e w s r e c e n t d e v e l o p m e n t s i n v i r a l i m m u n o p a t h o l o g y , w i t h s p e c i a l r e f e r e n c et o a n i m a l m o d e l s y s t e m s , a n d i n d i c a t e s t h e p o s s i b l e r e l e v a n c e o f t h e n e w c o n c e p t s a n dt e c h n i q u e s f o r c e r t a i n d i s e a s e s o f m a n . C e r t a i n v i r u s e s , n o t a b l y t h e l e u k a e m i a v i r u s e sa n d s o m e o f t h o s e c a u s i n g p e r s i s t e n t i n f e c t i o n s , d e p r e s s t h e h o s t ' s a b i l i t y t o m o u n t a n a n t i -b o d y r e s p o n s e t o a n t i g e n s , w h i l e o t h e r v i r u s e s m ay e n h a n c e t h e a n t i b o d y r e s p o n s e . C e l l -m e d i a t e d i m m u n i t y ma y a l s o b e d e p r e s s e d . A n o t h e r i m m u n o p a t h o l o g i c a l m a n i f e s t a t i o no f v i r u s i n f e c t i o n i s i m m u n e - c o m p l e x d i s e a s e . W h e n v i r u s e s o r t h e i r a n t i g e n s p e r s i s t i n t h ec i r c u l a t i o n t h e y c o m b i n e w i t h s p e c i f i c a n t i b o d y , a n d t h e r e s u l t i n g c o m p l e x e s l o d g e i n v a r i o u ss i t e s , e s p e c i a l l y t h e k i d n e y . F u r t h e r c o m b i n a t i o n w i t h c o m p l e m e n t l e a d s t o t h e r e l e a s e o ft i s s u e - d a m a g i n g s u b s t a n c e s . A t h i r d c o n d i t i o n a s s o c i a t e d w i t h v i r u s i n f e c t i o n i s a n t i b o d y -m e d i a t e d i m m u n o l o g i c i n j u r y . B o t h o n c o g e n i c a n d n o n - o n c o g e n i c v i r u s e s f r e q u e n t l yi n d u c e n e w a n t i g e n s o n t h e s u r f a c e o f t h e c e l l s t h e y i n v a d e . W h e n a n t i b o d y a t t a c h e s t ot h e s e a n t i g e n s i n t h e p r e s e n c e o f c o m p l e m e n t , t h e c e l l s a r e d e s t r o y e d .T h e l e s i o n s a s s o c i a t e d w i t h v i r u s i n f e c t i o n s h a v et r a d i t i o n a l l y b e e n e x p l a i n e d b y t h e a b i l i t y o f v i r u s e s

t o r e p l i c a t e i n c e l l s a n d h e n c e c a u s e c e l l i n j u r y a n de v e n d e a t h . H o w e v e r , r e c e n t s t u d i e s i n d i c a t e t h a tv i r u s - a s s o c i a t e d t i s s u e d a m a g e m a y b e d u e i n p a r tt o t h e i m m u n e r e s p o n s e o f t h e h o s t t o v i r a l a n t i g e n s .T h e p r o p e r t i e s o f v i r u s e s a r e s e e m i n g l y i d e a l f o rp r od u c i ng i m m u n o p a t h ol o g i c a l d a m a g e . V i r u s e s a r ef o r e i g n a n t i g e n s a n d , b e i n g s e l f - r e p l i c a t i n g , c a n c o n t i -n u e t o p r o d u c e a n t i g e n f o r l o n g p e r i o d s o f t i m e .C e r t a i n v i r u s e s a r e a l s o known t o b e a b l e t o i n d u c enew a n t i g e n s o n t h e s u r f a c e o f c e l l s t h e y i n f e c t .T h e h o s t ' s i m m u ne s y s t e m c a n r e s p o n d t o t h e s ea n t i g e n s .

I n v i e w o f t h e s e p r o p e r t i e s , i m m u n o p a t h o l o g i c a lc h a n g e s m a y b e i n i t i a t e d b y a n u m b e r o f d i f f e r e n tm e c h a n i s m s i n t h e c o u r s e o f v i r u s i n f e c t i o n :

( 1 ) C e r t a i n v i r u s e s c a n i n f e c t t h e c e l l s o f t h eimmune s y s t e m a n d c a u s e d i r e c t i m m u n o l o g i c* T h i s memo r and um w a s p r e p a r e d b y t h e s i g n a t o r i e sl i s t e d o n p a g e 2 6 2 .

d e r a n g e m e n t s . M any p r o c e s s e s a n d p a r a m e t e r s o fi m m u ne f u n c t i o n m a y b e t h u s a f f e c t e d , i n c l u d i n gg r a f t r e j e c t i o n , t h e i n d u c t i o n o f i m m u n o l o g i c t o l e r -a n c e , a n t i b o d y p r o d u c t i o n , g r a f t - v e r s u s - h o s t r e a c -t i o n s , l y m p h o c y t e t r a n s f o r m a t i o n , i m m u n o g l o b u l i nl e v e l s , p h a g o c y t o s i s , a n d d e l a y e d - t y p e s k i n r e a c t i o n s .( 2 ) T h e h o s t ' s immune r e s p o n s e t o v i r a l a n t i g e n s

c a n l e a d t o t h e f o r ma t i o n o f v i r u s - a n t i b o d y com-p l e x e s c a p a b l e o f r e a c t i n g w i t h a n t i - i m m u n o g l o b u -l i n s , r h e u m a t o i d f a c t o r , a n d t h e c o m p o n e n t s o fc o m p l e m e n t .

( 3 ) Ne w a n t i g e n s p r o d u c e d b y v i r u s e s o n i n f e c t e dc e l l s u r f a c e s c a n i n t e r a c t w i t h s p e c i f i c a n t i v i r a l a n t i -b o d y p l u s c o m p l e m e n t , t h u s c a u s i n g c e l l d e s t r u c t i o n .( 4 ) R e c e n t f i n d i n g s s u g g e s t t h a t s e n s i t i z e d l y m p h o -c y t e s c a n a l s o r e a c t w i t h v i r u s - i n d u c e d c e l l s u r f a c ea n t i g e n s a n d d e s t r o y t h e c e l l . F u r t h e r m o r e , c e l l -m e d i a t e d ( o r a n t i b o d y - m e d i a t e d ) immune r e s p o n s e s

t o v i r u s e s m a y r e s u l t i n t h e r e l e a s e o r a c t i v a t i o n o fb i o l o g i c a l m e d i a t o r s c a u s i n g i m m u n o p a t h o l o g i c a lc h a n g e s .2 8 9 4 - 2 5 7

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MEMORANDA

( 5 ) An a u t o i m m u n e r e s p o n s e m a y b e p r o d u c e d i ft h e v i r u s ( a ) r e l e a s e s h o s t - c e l l a n t i g e n s , ( b ) a l t e r sh o s t - c e l l a n t i g e n s a n d a c t a s a " h e l p e r d e t e r m i n a n t " ,o r ( c ) d e p r e s s e s t h e h o s t g e n o m e , t h u s i n c r e a s i n g t h ep r o d u c t i o n o f e m b r y o n i c o r o t he r a n t i g e n s .

I n a d d i t i o n , t h e g e n e t i c m a k e u p o f t h e h o s t , w h i l en o t a m e c h a n i s m o f p r o d u c i n g i m m u n o p a t h o l o g i c a ld a m a g e , c a n i n f l u e n c e t h e n a t u r e a n d s e v e r i t y o fi n j u r y i n c u r r e d d u r i n g v i r u s i n f e c t i o n ( N o t k i n s e t a l . ,1 9 7 0 ) .I n s o m e i n f e c t i o n s , s u c h a s l y m p h o c y t i c c h o r i o -m e n i n g i t i s , t h e immune r e s p o n s e o f t h e h o s t m a yb e t h e p r i n c i p a l c a u s e o f t h e p a t h o l o g i c a l m a n i -f e s t a t i o n s w h i l e i n o t h e r i n f e c t i o n s i t m a y b e o fl e s s i m p o r t a n c e . I n m o s t i f n o t a l l v i r u s i n f e c t i o n s ,t h e h o s t ' s immune r e s p o n s e p r o b a b l y c o n t r i b u t e ss o m e w h a t t o t h e p a t h o l o g i c a l p i c t u r e . I t s h o u l d b ee mp h as i z e d , h o w ev e r , t h a t i n t h e m a j o r i t y o f c a s e st h e o v e r a l l e f f e c t o f t h e i m m u n e r e s p o n s e i s m o r el i k e l y t o b e b e n e f i c i a l t h a n h a r m f u l .R e c e n t s t u d i e s o n v i r u s - i n d u c e d i m m u n o p a t h o -l o g i c a l r e a c t i o n s i n d o m e s t i c a n d e x p e r i m e n t a l a n i -m a l s h a v e l e d t o t h e d e v e l o p m e n t o f c o n c e p t s a n dt e c h n i c a l m e t h o d s t h a t m ay b e u s e f u l i n i n v e s t i -g a t i n g c e r t a i n v i r a l d i s e a s e s i n m a n , i n c l u d i n g h e p a -t i t i s . P r o g r e s s i n t h e f i e l d o f v i r a l i m m u n o p a t h o l o g yh a s b e e n r a p i d , a n d i t w a s f e l t t h a t a s u m m a r y a n dc r i t i c a l r e v i e w o f p r e s e n t k n o w l e d g e w o u l d e n c o u r a g ei t s w i d e r a p p l i c a t i o n t o c l i n i c a l p r o b l e m s . O n l ys e l e c t e d r e f e r e n c e s h a v e b e e n i n c l u d e d , s i n c e t h eb r e a d t h o f t h e s u b j e c t made a c o m p l e t e r e v ie w o ft h e l i t e r a t u r e i m p r a c t i c a b l e . S u g g e s t i o n s f o r f u r t h e rl i n e s o f i n v e s t i g a t i o n i n v i r a l i m m u n o p a t h o l o g y i ng e n e r a l a n d i n v i r a l h e p a t i t i s i n p a r t i c u l a r w i l l b eo f f e r e d i n P a r t 2 o f t h i s M e m o r a n d u m , t o b e p u b -l i s h e d l a t e r .

EFFECTS OF VIRUSES ON T HE I M M UN E SYSTEMI t h a s l o n g b e e n known t h a t c e r t a i n v i r u s i n f e c -t i o n s c a n a l t e r t h e m o r p h o l o g y o f l y m p h o i d o r g a n s .E l e c t r o n m i c r o s c o p y s t u d i e s h a v e d e m o n s t r a t e d t h e

p r e s e n c e o f v i r u s p a r t i c l e s i n c e l l s o f t h e l y m p h o -r e t i c u l a r s y s t e m , s u c h a s m a c r o p h a g e s , l y m p h o c y t e s ,n e u t r o p h i l s , t h y m o c y t e s , K u p f f e r c e l l s , a n d s t e mc e l l s . More r e c e n t i n v e s t i g a t i o n s h a v e s h o w n t h a tc e r t a i n v i r u s e s a r e a b l e t o r e p l i c a t e i n m a c r o p h a g e s( e . g . , a r b o v i r u s e s , m u r i n e h e p a t i t i s v i r u s , l a c t a t ed e h y d r o g e n a s e v i r u s ( L D V ] , a n d h e r p e s s i m p l e xv i r u s ( H S V ] ) w h i l e o t h e r s c a n r e p l i c a t e i n l y m p h o c y t e s( e . g . , l y m p h o c y t i c c h o r i o m e n i n g i t i s v i r u s [ L C M V ] ,l e u k a e m i a v i r u s e s , a n d E p s t e i n - B a r r v i r u s [ E B V D .S e v e r a l v i r u s e s a p p e a r t o r e p l i c a t e o n l y i n l y m p h o -

c y t e s t h a t h a v e u n de r g o n e b l a s t t r a n s f o r m a t i o n f o l -l o w i n g e x p o s u re t o s p e c i f i c a n t i g e n o r p h y t o h a e m a g -g l u t i n i n . N o t a l l i n f e c t i o n s o f t h e immune s y s t e m ,h o w e v e r , r e s u l t i n c e l l d e s t r u c t i o n ; s o m e l e a d t o ap e r s i s t e n t i n f e c t i o n . F o r e x a m p l e , i n f e c t i o n w i t hE BV c a n r e s u l t i n t h e e s t a b l i s h m e n t o f a c o n t i n u o u sl y m p h o i d c e l l l i n e i n v i t r o , w h i l e i n f e c t i o n w i t h t h el e u k a e m i a v i r u s e s ma y b e f o l l o w e d b y m a l i g n a n tt r a n s f o r m a t i o n .

R e c e n t s t u d i e s i n d i c a t e t h a t c e r t a i n v i r u s i n f e c t i o n sc a n a f f e c t t h e f u n c t i o n o f t h e i m m u n e s y s t e m . T h e s ei n v e s t i g a t i o n s h a v e u t i l i z e d t h e i m m u n e r e s p o n s e t o av a r i e t y o f a n t i g e n s u n r e l a t e d t o t h e i n f e c t i n g v i r u si n o r d e r t o e v a l u a t e i m m u n o l o g i c f u n c t i o n . M u r -i n e l e u k a e m i a v i r u s e s h a v e r e c e i v e d t h e m o s t a t t e n -t i o n . T h e s e v i r u s e s u s u a l l y d e p r e s s t h e i m m u n es y s t e m , u n d e r c e r t a i n c i r c u m s t a n c e s t o a s i g n i f i c a n te x t e n t ( D e n t , 1 9 7 2 ) . F o r e x a m p l e , t h e n u m b e r o fa n t i b o d y - p r o d u c i n g c e l l s a s d e t e r m i n e d b y t h eh a e m o l y t i c p l a q u e t e s t ( J e m e ) m a y r e p o r t e d l y b ed e p r e s s e d b y a s much a s 9 9 % . I n g e n e r a l , i n f e c t i o np r i o r t o t h e i n j e c t i o n o f a n t i g e n w a s f o u n d t o r e s u l ti n i m m u n o d e p r e s s i o n , w h e r e a s i n f e c t i o n a f t e r a n t i g e na d m i n i s t r a t i o n h a d c o n s i d e r a b l y l e s s e f f e c t . T h ed e g r e e o f i m m u n o d e p r e s s i o n w a s d e p e n d e n t o n t h ed o s e o f v i r u s a n d o n t h e n a t u r e a n d c o n c e n t r a t i o no f t h e p a r t i c u l a r a n t i g e n . M o r e o v e r , s o m e e v i d e n c eh a s b e e n a d d u c e d t h a t t h e l e u k a e m i a v i r u s e s ( p a r t i -c u l a r l y F r i e n d v i r u s ) c a n e x e r t " s e l e c t i v e l y " d e p r e s -s i v e e f f e c t s , i . e . t h a t t h e y p r o d u c e a g r e a t e r d e p r e s s i o no f t h e 7 S t h a n o f t h e 1 9 S i m m u n e r e s p o n s e . S e l e c t i v ee f f e c t s a l s o h a v e b e e n d e s c r i b e d i n c o n n e x i o n w i t ho t h e r v i r u s e s . I n f e c t i o n w i t h A l e u t i a n d i s e a s e v i r u s( A D V ) c a n r e s u l t i n t h e a p p e a r a n c e i n t h e s e r u mo f a n e x c e s s o f m o n o c l o n a l i m m u n o g l o b u l i n . I ta l s o h a s b e e n c l a i m e d t h a t LDV a n d LCMV c a np r o d u c e a n a c u t e a n d " s e l e c t i v e " d e p r e s s i o n o fT c e l l s , b u t t h e s e r e s u l t s n e e d t o b e c o n f i r m e da n d e x t e n d e d . S e v e r a l n o n - o n c o g e n i c v i r u s e s ( e . g . ,ADV, LCMV, a n d J u n i n v i r u s ) a r e a l s o a b l e t od e p r e s s t h e h u m o r a l immune r e s p o n s e . I n a d d i t i o n ,c e r t a i n v i r u s e s , s u c h a s LDV, LCMV, a n d V e n e z u e -l a n e q u i n e e n c e p h a l i t i s v i r u s ( V E E V ) , c a n p r e v e n tt h e d e v e l o p m e n t o f e x p e r i m e n t a l l y - i n d u c e d i m m u n o -l o g i c t o l e r a n c e .

A l t h o u g h m o s t s t u d i e s o f v i r a l e f f e c t s h a v e b e e nc o n c e r n e d w i t h t h e h u m o r a l i m m u n e r e s p o n s e , r e c e n ti n v e s t i g a t i o n s o f c e l l - m e d i a t e d i m m u n i t y a n d r e t i c u l o -e n d o t h e l i a l f u n c t i o n d e m o n s t r a t e t h a t t h e s e t o o c a nb e d e p r e s s e d . F o r e x a m p l e , a l l o g r a f t r e j e c t i o n i sp r o f o u n d l y d e p r e s s e d i n a n i m a l s i n f e c t e d w i t h G r o s sl e u k a e m i a v i r u s a n d m i l d l y d e p r e s s e d i n a n i m a l s i n -

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VIRUS-ASSOCIATED IMMUNOPATHOLOGY. 1

w i t h LDV. A n u m b e r o f v i r u s e s , i n c l u d i n gh e R a u s c h e r a n d F r i e n d v i r u s e s a n d t h o s e c a u s i n ga n d r u b e l l a , h a v e b e e n s h o w n t o i n h i b i t

t r a n s f o r m a t i o n o f l y m p h o c y t e s ( D e n t , 1 9 7 2 ) .No t a l l v i r u s e s e x e r t d e p r e s s a n t e f f e c t s o n t h e

s y s t e m . S e v e r a l , s u c h a s LDV a n d VEEV,a n a c t a s a d j u v a n t s a n d p o t e n t i a t e t h e immunet o c e r t a i n a n t i g e n s .

A n u m b e r o f m e c h a n i s m s h a v e b e e n p o s t u l a t e do e x p l a i n t h e i m m u n o d e p r e s s i v e e f f e c t o f c e r t a i ni n f e c t i o n s ( A l l i s o n , 1 9 7 2 ; N o t k i n s e t a l . , 1 9 7 0 ) .i n c l u d e ( 1 ) v i r u s - i n d u c e d c h a n g e s i n t h ea n d p r o c e s s i n g o f a n t i g e n s , p o s s i b l y b yo f c e l l s u r f a c e s ; ( 2 ) d e p r e s s i o n o f n u c l e i ca n d p r o t e i n ( a n t i b o d y ) s y n t h e s i s ; ( 3 ) d e s t r u c t i o n

f a n t i b o d y - p r o d u c i n g c e l l s o r t h e i r p r e c u r s o r s ;) a l t e r a t i o n o f t h y m i c f u n c t i o n ; ( 5 ) a c c e l e r a t i o n o fc a t a b o l i s m ; ( 6 ) a n t i g e n i c c o m p e -a n d ( 7 ) l y m p h o c y t o l y s i s a s a r e s u l t o f i n c r e a s e ds e c r e t i o n . P o s s i b l e e x p l a n a t i o n s o fh e i m m u n o l o g i c e n h a n c e m e n t a s s o c i a t e d w i t hi n f e c t i o n s i n c l u d e ( 1 ) a l t e r e d u p t a k e a n d p r o -

o f a n t i g e n s ; ( 2 ) i n c r e a s e i n t h e n u m b e r o fc e l l s o r t h e i r p r e c u r s o r s ; a n d) e nh a n c e d m et a b o l i s m o f a n t i b o d y - p r o d u c i n gT h e e f f e c t s o f v i r u s i n f e c t i o n s o n i m m u n e f u n c t i o na y h a v e s e v e r a l i m p o r t a n t p a t h o l o g i c a l r e p e r c u s -

V i r u s - i n d u c e d i m m u n o d e p r e s s i o n m i g h t a l l o wi n f e c t i o n s t o p e r s i s t , t h e r e b y a d d i n g t o t h el o a d a n d i n c r e a s i n g t h e l i k e l i h o o d o f

c o n s e q u e n c e s ( e . g . . i m m u n e -d i s e a s e ) . M o r e o v e r , d e p r e s s i o n o f t h e i m -r e s p o n s e m i g h t t r i g g e r o r e n h a n c e t h e g r o w t h

f c e r t a i n t u m o u r s . V i r u s - i n d u c e d p o t e n t i a t i o n o fr e s p o n s e m i g h t a l s o h a v e i m m u n o p a t h o -

c o n s e q u e n c e s , s u c h a s t h e d e v e l o p m e n t o fd i s o r d e r s (WHO S c i e n t i f i c G r o u p onR e g u l a t i n g t h e Immune R e s p o n s e , 1 9 7 0 ) .

( 1 ) A s y s t e m a t i c e v a l u a t i o n o f t h e e f f e c t s o f v i r u s e sn i m m u n e f u n c t i o n s h o u l d b e u n d e r t a k e n . A n u m -e r o f v i r u s e s s h o u l d b e s t u d i e d a n d a s t a n d a r de t o f i m m u n e f u n c t i o n t e s t s s h o u l d b e e m p l o y e d .t h e f a c t o r s t h a t d e s e r v e s p e c i a l i n v e s t i g a t i o nr e a n t i g e n t y p e s ( e . g . , t h y m u s - d e p e n d e n t v e r s u sa n t i g e n d o s e , a n d t h e t i m eb e t w e e n i n f e c t i o n a n d a n t i g e n a d m i n i s -

( 2 ) T h e e f f e c t s o f v i r u s i n f e c t i o n on d i f f e r e n t c e l l( e . g . , m a c r o p h a g e s , T a n d B l y m p h o c y t e s )

s h o u l d b e s t u d i e d i n g r e a t e r d e t a i l , w i t h m o r p h o l o g i cc h a n g e s p e r h a p s s e rv i n g a s a n i n d i c a t i o n o f f u n c t i o n a la l t e r a t i o n s . S i n c e d i f f e r e n c e s i n t e r m i n o l o g y o f t e nmake i t d i f f i c u l t t o a s s e s s r e p o r t s o f p a t h o l o g i c a lc h a n g e s i n l y m p h o i d t i s s u e , a l l m o d i f i c a t i o n s o f t h el y m p h o i d o rg a n s s h o u l d b e d e s c r i b e d a c c o r d i n g t os t a n d a r d i z e d c r i t e r i a . E f f o r t s a t s t a n d a r d i z a t i o n a r ec u r r e n t l y b e i n g s u p p o r t e d b y t h e W o r l d H e a l t hO r g a n i z a t i o n .

( 3 ) An a t t e m p t s h o u l d b e made t o a s c e r t a i n w h e t h e rv i r u s e s c a n i n f a c t e x e r t s e l e c t i v e e f f e c t s o n immunef u n c t i o n , e . g . , b y d e p r e s s i n g 7 S v e r s u s 1 9 S a n t i b o d y ,o r b y a f f e c t i n g T c e l l f u n c t i o n a s o p p o s e d t o B c e l lf u n c t i o n ( A l l i s o n e t a l . , 1 9 7 1 ) . T h e p o s s i b i l i t y s h o u l da l s o b e l oo k ed i n t o t h a t t h e immune r e s p o n s e t ot h e v i r u s m a y i t s e l f b e i m p a i r e d i f t h e i n f e c t i n g v i r u sd a m a g e s m o r e o r l e s s s e l e c t i v e l y t h e c e l l s r e s p o n d i n gt o t h e v i r a l a n t i g e n s . I f t h i s p r o v e s t o b e t h e c a s e ,v i r u s - i n d u c e d i m m u n o d e p r e s s i o n m i g h t c o n c e i v a b l yb e h i g h l y i n s t r u m e n t a l i n p r o l o n g i n g c e r t a i n v i r u si n f e c t i o n s , s u c h a s m u r i n e l e u k a e m i a , h e p a t i t i s , s u b -a c u t e s c l e r o s i n g p a n e n c e p h a l i t i s , o r i n f e c t i o n s c a u s e db y LDV, L CM V , o r ADV.

IM M UN E - C OMP L EX D I S E A S E SI t i s w e l l known t h a t t h e p e r s i s t e n c e o f a n t i g e n -a nt i b o dy c o mp l ex e s i n t h e c i r c u l a t i n g b l o o d c a n

l e a d t o s e r u m s i c k n e s s , a s m a n i f e s t e d b y g l o m e r u l o -n e p h r i t i s , p o l y a r t e r i t i s , u r t i c a r i a , a r t h r a l g i a , a n da r t h r i t i s . R e c e n t l y , i t h a s b e e n s h o w n i n a n i m a l s t h a tv i r u s e s c a n p e r s i s t i n t h e b l o o d s t r e a m i n t h e f o r mo f v i r u s - a n t i b o d y c o m p l e x e s , a n d t h a t t h e d e p o s i t i o no f t h e s e c o m p l e x e s i n t h e k i d n e y c a n p r o d u c e a ni m m u n e - c o m p l e x t y p e o f g l o m e r u l o n e p h r i t i s .I n f e c t i o u s v i r u s - a n t i b o d y c o m p l e x e s h a v e b e e nd e t e c t e d i n t h e b l o o d o f a n i m al s w i t h m u r i n e l e u k a e -m i a s a n d t h o s e i n f e c t e d w i t h LDV, ADV, a n dLCMV ( M e l l o r s e t a l . , 1 9 6 9 ; O l d s t o n e & D i x o n ,1 9 6 9 ; N o t k i n s e t a l . , 1 9 6 6 ; P o r t e r e t a l . , 1 9 6 9 ;O l d s t o n e & D i x o n , 1 9 7 1 b , r e s p e c t i v e l y ) . P r e l i m i -n a r y e v i d e n c e s u g g e s t s t h a t i n f e c t i o u s c o m p l e x e sa l s o e x i s t i n t h e b l o o d s t r e a m o f h o r s e s i n f e c t e d w i t he q u i n e i n f e c t i o u s a n a e m i a v i r u s ( E I A V ) ( M c G u i r ee t a l . , 1 9 7 1 ) . I m m u n o p a t h o l o g i c a l s t u d i e s h a v e r e -v e a l e d t h e p r e s e n c e o f v i r a l a n t i g e n s , s p e c i f i ca n t i v i r a l a n t i b o d y , a n d c o m p l e m e n t i n t h e k i d n e y so f t h e s e a n i m a l s ( O l d s t o n e & D i x o n , 1 9 7 1 b ) .

S e v e r e g l o m e r u l o n e p h r i t i s h a s b e e n f o u n d i nLCMV c a r r i e r m i c e ( H o t c h i n & C o l l i n s , 1 9 6 4 ;O l d s t o n e & D i x o n , 1 9 6 9 , 1 9 7 1 b ) . T h e s e v e r i t y o ft h e d i s e a s e a p p e a r s t o b e r e l a t e d t o t h e s t r a i n o f

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MEMORANDA

t h e m o u s e , t h e a m o u n t o f L CM V , a n d t h e a m o u n to f a n t i v i r a l a n t i b o d y ( O l d s t o n e & D i x o n , 1 9 6 9 ) .A l e u t i a n d i s e a s e o f m i n k a l s o i s c h a r a c t e r i z e d b ys e v e r e g l o m e r u l o n e p h r i t i s ( P o r t e r e t a l . , 1 9 6 9 ) . A l lm i n k a p p e a r t o b e s u s c e p t i b l e t o i n f e c t i o n b y ADV,b u t t h o s e h o m o z y g o u s f o r t h e A l e u t i an g e n e d e v e l o pa m o r e s e v e r e f o r m o f t h e d i s e a s e , c h a r a c t e r i z e d b yh e a v y d e p o s i t i o n o f v i r u s , a n t i b o d y , a n d c o m p l e m e n ti n t h e g l o m e r u l i . H o w e v e r , r e l a t i v e l y m i l d g l om er u -l a r l e s i o n s a r e s e e n i n m i c e i n f e c t e d w i t h LDV.I n h u m a n s , c i r c u l a t i n g A u s t r a l i a a n t i g e n c a n e x i s ti n t h e f o r m o f a n t i g e n - a n t i b o d y c o m p l e x e s ( Z u c k e r -m a n , 1 9 7 1 ) . On e c a s e o f i m m u n e - c o m p l e x n e p h r i t i sw i t h d e p o s i t i o n o f A u s t r a l i a a n t i g e n , I g G , a n dc o m p l e m e n t i n t h e g l o m e r u l i h a s b e e n r e p o r t e d ,a n d i n 4 c a s e s o f h e p a t i t i s a u t o p s y d i s c l o s e d t h ep r e s e n c e o f A u s t r a l i a a n t i g e n , I g G , I g M , a n d c o m p l e -m e n t i n g l o m e r u l a r c a p i l l a r i e s .T h e r e i s g e n e r a l l y l i t t l e e v i d e n c e t h a t v a s c u l i t i sc a n b e c a u s e d b y v i r u s - a n t i b o d y c o m p l e x e s , b u tv a s c u l a r l e s i o n s s u g g e s t i v e o f p o l y a r t e r i t i s n o d o s aa n d c o n t a i n i n g i m m u n o g l o b u l i n s h a v e b e e n r e p o r t e dl a t e i n t h e c o u r s e o f i n f e c t i o n w i t h ADV a n d E I A V .R e c e n t l y , p o l y a r t e r i t i s n o d o s a h a s b e e n d e s c r i b e di n p a t i e n t s w i t h c i r c u l a t i n g A u s t r a l i a a n t i g e n ( G o c k ee t a l . , 1 9 7 1 ) ; i n o n e s u c h c a s e , A u s t r a l i a a n t i g e n ,i m m u n o g l o b u l i n , a n d c o m p l e m e n t w e r e d e t e c t e di n t h e a r t e r i a l w a l l ( G o c k e e t a l . , o p . c i t . ) . I n 5c a s e s o f f a t a l h e p a t i t i s , A u s t r a l i a a n t i g e n , i m m u n o -g l o b u l i n , a n d c o m p l e m e n t w e r e f o u n d i n t h e i n t i m ao f a r t e r i o l e s e x h i b i t i n g c h a n g e s t y p i c a l o f p e r i a r t e -r i t i s . I t h a s a l s o b e e n s u g g e s t e d t h a t immune c o m -p l e x e s m a y b e c a u s a l l y i n v o l v e d i n t h e u r t i c a r i a a n da r t h r i t i s ( A l p e r t e t a l . , 1 9 7 1 ) s o m e t i m e s a s s o c i a t e dw i t h h e p a t i t i s .

A l t h o u g h d e p o s i t i o n o f c i r c u l a t i n g i m m u n e c o m -p l e x e s a p p e a r s t o b e t h e m o s t l i k e l y e x p l a n a t i o n o ft h e s e f i n d i n g s , t h e p o s s i b i l i t y h a s n o t b e e n e x c l u d e dt h a t v i r a l a n t i b o d y m i g h t a t t a c h t o v i r a l a n t i g e n sr e l e a s e d l o c a l l y f r o m i n f e c t e d c e l l s o r t o v i r u s - i n d u c e da n t i g e n s o n t h e s u r f a c e o f i n f e c t e d c e l l s ( s e e s e c t i o ne n t i t l e d " A n t i b o d y - m e d i a t e d i m m u n o p a t h o l o g i c a li n j u r y " ) . I n s e v e r a l a u t o p s y s t u d i e s o f p a t i e n t sw i t h v a r i o u s f o r m s o f h e p a t i t i s , i n t r a c e l l u l a r a n de x t r a c e l l u l a r d e p o s i t s o f A u s t r a l i a a n t i g e n , i m m u n o -g l o b u l i n s a n d c o m p l e m e n t w e r e r e p o r t e d l y f o u n di n l i v e r p a r e n c h y m a l a n d K u p f f e r c e l l s ( N o w o s -l a w s k i e t a l . , 1 9 7 2 ) . I n t h e s e c a s e s , i m m u n o g l o b u l i n sd i r e c t e d s p e c i f i c a l l y a g a i n s t A u s t r a l i a a n t i g e n w e r ee l u t e d f r o m t h e l i v e r w i t h 2 . 5 M t h i o c y a n a t e . A tp r e s e n t , h o w e v e r , t h e r e i s v e r y l i t t l e i n f o r m a t i o na v a i l a b l e t o p i n p o i n t t h e f a c t o r s r e s p o n s i b l e f o r

p r o d u c i n g v i r u s - i n d u c e d i m m u n e - c o m p l e x d i s e a s e .W h e t h e r t h e c a u s a l f a c t o r i s t h e s i z e o f t h e c o m p l e x ,t h e n a t u r e o f t h e v i r a l a n t i g e n , t h e a m o u n t o r t y p eo f a n t i b od y , t h e a t t a c h m e n t o f a c c e s s o r y f a c t o r ss u c h a s c o m p l e m e n t ( W i n c h e s t e r e t a l . , 1 9 7 1 ) o rr h e u m a t o i d f a c t o r ( N o t k i n s , 1 9 7 1 ; W i n c h e s t e r e t a l . ,1 9 71 ; Z i eg en f u s s e t a l . , 1 9 7 1 ) , o r t h e r a t e a t w h i c ht h e a n t i g e n a n d a n t i b o d y t u r n o v e r ( i n t h e g l o m e r u -l a r l e s i o n s ) r e m a i n s t o b e d e t e r m i n e d .To d a t e , v i r u s - i n d u c e d i m m u n e - c o m p l e x d i s e a s e

h a s b e e n a t t r i b u t e d t o t he d e p os i t i o n o f v i r u s -a n t i b o d y c o m p l e x e s d u r i n g p e r s i s t e n t v i r u s i n f e c t i o n s( O l d s t o n e & D i x o n , 1 9 7 1 b ) . C o n c e i v a b l y , i m m u n e -c o m p l e x d i s e a s e a l s o c o u l d o c c u r f r o m t h e r e p e a t e dd e p o s i t i o n o f s u c h c o m p l e x e s d u r i n g v a r i o u s a c u t ea n d r e c u r r e n t v i r u s i n f e c t i o n s . I t s h o u l d b e e m p h a -s i z e d t h a t , i n a d d i t i o n t o v i r i o n - a n t i b o d y c o m p l e x e s ,a n t i b o d y b o u n d t o v i r u s - i n d u c e d m e m b r a n e a n t i -g e n s , s o l u b l e v i r a l a n t i g e n s , a n d v i r a l n u c l e o p r o t e i n sm i g h t c o n t r i b u t e t o t h e p o o l o f c i r c u l a t i n g immunec o m p l e x e s .

T h e m e c h a n i s m o f t i s s u e i n j u r y a s s o c i a t e d w i t hd e p o s i t i o n o f v i r u s - a n t i b o d y c o m p l e x e s i s p r e s u -m a b l y s i m i l a r t o t h a t i n v o l v e d i n t h e d e p o s i t i o n o fn o n v i r a l a n t i g e n - a n t i b o d y c o m p l e x e s . I t i s k now nt h a t a c t i v a t i o n o f t h e c o m p l e m e n t s e q u e n c e b yi m m u n e c o m p l e x e s c a n e f f e c t t h e r e l e a s e o f s u b -s t a n c e s t h a t h a v e t h e c a p a c i t y t o i n c r e a s e v a s c u l a rp e r m e a b i l i t y , c o n t r a c t s m o o t h m u s c l e , a n d a t t r a c tp o l y m o r p h o n u c l e a r a n d m o n o n u c l e a r l e u c o c y t e s .T h e s e f a c t o r s w o u l d s e e m t o p l a y a r o l e i n t h e t i s s u ei n j u r y a s s o c i a t e d w i t h i m m u n e - c o m p l e x d i s e a s e .I n a d d i t i o n , i t h a s b e e n p o s t u l a t e d t h a t immunec o m p l e x e s m i g h t a c t i v a t e c o m p o n e n t s o f t h e c l o t t i n gs y s t e m a n d t h e r e b y c a u s e t h e d e p o s i t i o n o f f i b r i n .R e c o m m e n d a t i o n s

( 1 ) T h e p r e s e n c e o f immune c o m p l e x e s i n t h ek i d n e y , a r t e r i a l w a l l s , o r o t h e r t i s s u e s s h o u l d b ec o n f i r m e d b y d e m o n s t r a t i n g v i r a l a n t i g e n s , s p e c i f i ca n t i v i r a l a n t i b o d y , a n d c o m p l e m e n t i n t h e l e s i o n sb y i m m u n o f l u o r e s c e n c e . I f , h o w e v e r , t h e a n t i g e nc a n n o t b e d e t e c t e d b e c a u s e a n t i g e n i c s i t e s h a v e b e e ns a t u r a t e d b y a n t i v i r a l a n t i b o d y , t h e a n t i b o d ys h o u l d i f p o s s i b l e b e d i s s o c i a t e d b y s t a n d a r d t e c h -n i q u e s ( e . g . , a c i d b u f f e r , pH 2 . 0 - 3 . 0 ) . T h e e l u t e da n t i g e n o r a n t i b o d y m a y b e c h a r a c t e r i z e d b y i m -m u n o d i f f u s i o n , c o m p l e m e n t f i x a t i o n , v i r u s n e u t r a l i -z a t i o n , o r o t h e r t e c h n i q u e s .

( 2 ) A t t e m p t s s h o u l d b e m a d e t o r e c o v e r a n d i d e n -t i f y i n f e c t i o u s v i r u s f r o m t h e k i d n e y , e x t r a r e n a l

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VIRUS-ASSOCIATED IMMUNOPATHOLOGY. 1

t i s s u e , a n d c i r c u l a t i n g b l o o d b y s t a n d a r d v i r u si s o l a t i o n t e c h n i q u e s . To d e t e r m i n e w h e t h e r t h e i s o -l a t e d v i r u s e x i s t s i n t h e f o r m o f a n i n f e c t i o u s v i r u s -a n t i b o d y c o m p l e x , t h e a n t i - i m m u n o g l o b u l i n n e u -t r a l i z a t i o n t e c h n i q u e s h o u l d b e u s e d .( 3 ) E f f o r t s s h o u l d a l s o b e made t o d e t e c t n o n -i n f e c t i o u s v i r u s - a n t i b o d y c o m p l e x e s i n t h e c i r c u -l a t i o n . Upon i n c u b a t i o n w i t h t h e C l q c o m p o n e n to f c o m p l e m e n t o r r h e u m a t o i d f a c t o r ( W i n c h e s t e re t a l . , 1 9 7 1 ) , t h e s e c o m p l e x e s m a y p r e c i p i t a t e o u td e m o n s t r a b l y . C o n v e r s e l y , i n c u b a t i o n i n a n a c i db u f f e r m a y d i s s o c i a t e t h e c o m p l e x e s a n d p e r m i t t h ev i r a l a n t i g e n s a n d s p e c i f i c a n t i v i r a l a n t i b o d y t o b ei d e n t i f i e d a s d e s c r i b e d i n ( 1 ) a b o v e .( 4 ) I f v i r u s c a n n o t b e r e c o v e r e d b y a n y o f t h ea b o v e t e c h n i q u e s , t h e a ni ma l s s h ou l d b e i m m u n i z e d

w i t h i s o l a t e d c o m p l e x e s a n d t h e i r s e r a t e s t e d f o ra n t i b o d i e s t o a v a r i e t y o f v i r u s e s .( 5 ) When DNA-anti-DNA c o m p l e x e s a r e p r e -s e n t i n t h e g l o m e r u l i , a n e n d e a v o u r s h o u l d b e madet o d i s t i n g u i s h b e t w e e n v i r a l n u c l e i c a c i d s a n d n u c l e i ca c i d s o f n o n v i r a l o r i g i n .( 6 ) S i n c e g l o m e r u l o n e p h r i t i s o f d i f f e r i n g d e g r e e s o fs e v e r i t y c a n b e p r o d u c e d i n t h e s a m e h o s t b y d i f f e r e n tv i r u s e s ( e . g . , LCMV v e r s u s L D V ) , a t t e n t i o n s h o u l db e f o c u s e d o n t h e f a c t o r s i n v o l v e d i n t h e i n i t i a t i o na n d p r o d u c t i o n o f i m m u n e - c o m p l e x d i s e a s e . I t w o u l db e d e s i r a b l e t o d e v e l o p m o d e l s t o s t u d y t h e c l e a r a n c eo f v i r u s - a n t i b o d y c o m p l e x e s f r o m t h e b l o o d s t r e a ma n d t h e r a t e a t w h i c h t h e s e c o m p l e x e s d e p o s i t a n dt u r n o v e r i n t h e k i d n e y .( 7 ) A n i m a l s w i t h i n f e c t i o n s c h a r a c t e r i z e d b y p e r -s i s t e n t o r r e c u r r e n t v i r a e m i a ( e . g . , f e l i n e l e u k a e m i a ,A f ri c an s w i n e f e v e r , h o g c h o l e r a , a n d a v i a n l y m p h o -m a t o s i s ) s h o u l d b e e x a m i n e d f o r a n t i v i r a l a n t i b o d yc i r c u l a t i n g v i r u s - a n t i b o d y c o m p l e x e s , a n d i m m u n e -c o m p l e x n e p h r i t i s .( 8 ) A m a j o r e f f o r t s h o u l d b e made t o e l u c i d a t e t h er o l e o f i m m u n e c o m p l e x e s i n t h e p a t h o g e n e s i s o fv i r a l h e p a t i t i s i n m a n .

A N T I B O ) Y - M E D ) I A T E D I M M UNOLOGI C INJURYI n t h e l a s t d e c a d e i t h a s b e e n s h o w n t h a t t h et r an s f or m at i on o f c e l l s b y o n c o g e n i c v i r u s e s r e s u l t si n t h e a p p e a ra n c e o f new a n t i g e n s o n t h e c e l l s u r -f a c e a n d t h a t immune r e s p o n s e s t o t h e s e a n t i g e n sm a y b e i n v o l v e d i n t u m o u r r e j e c t i o n . N o n - o n c o -g e n i c v i r u s e s c a n a l s o p r o d u c e new a n t i g e n s o n t h e

s u r f a c e s o f i n f e c t e d c e l l s , b u t t h e b i o l o g i c a l s i g n i -

f i c a n c e o f t h e s e a n t i g e n s h a s r e c e i v e d r e l a t i v e l y l i t t l ea t t e n t i o n . E v i d e n c e i s n o w b e g i n n i n g t o e m e r g e ,h o w e v e r , s u g g e s t i n g t h a t t h e i n t e r a c t i o n o f s p e c i f i ca n t i v i r a l a n t i b o d y a n d c o m p l e m e n t w i t h s u r f a c ea n t i g e n s i n d u c e d b y n o n - o n c o g e n i c v i r u s e s c a n l e a dt o c e l l d e s t r u c t i o n a n d m a y c o n t r i b u t e t o t h e p a t h o -g e n e s i s o f t h e l e s i o n s a s s o c i a t e d w i t h c e r t a i n v i r u si n f e c t i o n s .

I n v i v o , t h e b e s t e x p e r i m e n t a l e v i d e n c e t h a t a n t i -b o d y c a n p l a y s u c h a p a t h o g e n e t i c r o l e c o m e s f r o mt h e d e m o n s t r a t i o n t h a t t h e p a s s i v e a d m i n i s t r a t i o no f s p e c i f i c a n t i v i r a l a n t i b o d y t o a n i m a l s i n f e c t e d w i t hLCMV ( O l d s t o n e & D i x o n , 1 9 7 0 ) , ADV, o r J a p a n e s eB e n c e p h a l i t i s v i r u s p r o d u c e s o r i n t e n s i f i e s t h e c h a r a c -t e r i s t i c l e s i o n s a s s o c i a t e d w i t h t h e s e i n f e c t i o n s . I na d d i t i o n , i t h a s b e e n s p e c u l a t e d t h a t t h e i n t e r a c t i o no f s p e c i f i c a n t i v i r a l a n t i b o d y a n d c o m p l e m e n t w i t ha n t i g e n s i n d u c e d b y t h e r e s p i r a t o r y s y n c y t i a l ,m e a s l e s , h e p a t i t i s , d e n g u e , a n d e q u i n e i n f e c t i o u sa r t e r i t i s v i r u s e s m a y b e p a r t l y r e s p o n s i b l e f o r t h ep a t h o l o g i c a l p i c t u r e s e e n i n t h e s e i n f e c t i o n s . A n o t h e rs u g g e s t i o n h a s b e e n t h a t t h e p a s s i v e a t t a c h m e n t o fv i r u s , a n t i v i r a l a n t i b o d y , a n d c o m p l e m e n t t o t h es u r f a c e o f p l a t e l e t s o r e r y t h r o c y t e s m a y r e s u l t i nc e l l i n j u r y a n d m i g h t g i v e r i s e t o s o m e o f t h e h a e m a -t o l o g i c a b n o r m a l i t i e s a s s o c i a t e d w i t h v i r u s i n f e c t i o n s ,s u c h a s d e n g u e s h o c k s y n d r o m e ( R u s s e l l , 1 9 7 1 ) -t h e m o s t s e v e r e f o r m o f d e n g u e h a e m or r h a g i c f e v e r -a n d e q u i n e i n f e c t i o u s a n a e m i a .T h e s t r o n g e s t e v i d e n c e t h a t a n t i v i r a l a n t i b o d y a n dc o m p l e m e n t c a n i n j u r e v i r u s - i n f e c t e d c e l l s h a s b e e np r o d u c e d b y i n v i t r o e x p e r i m e n t s . I t h as b e e n s h o w nt h a t t h e i n f e c t i o n o f c e l l s w i t h v i r u s e s t h a t d o n o tp r o d u c e c y t o l o g i c i n j u r y ( r a b i e s ( W i k t o r e t a l . ,1 9 6 8 ) , LCMV) ( O l d s t o n e & D i x o n , 1 9 7 1 a ) , o r w i t hv i r u s e s t h a t u l t i m a t e l y d o c a u s e c e l l d a m a g e ( H S V ,v a c c i n i a v i r u s , i n f l u e n z a v i r u s , N e w c a s t l e d i s e a s ev i r u s [ N D V ] ( B r i e r e t a l . , 1 9 7 0 ) i s f o l l o w e d b y t h ea p p e a r a n c e o f n ew a n t i g e n s o n t h e s u r f a c e o f t h ei n f e c t e d c e l l s a n d t h a t t h e i n t e r a c t i o n o f s p e c i f i ca n t i v i r a l a n t i b o d y a n d c o m p l e m e n t w i t h t h e s e a n t i -g e n s c a n p r o d u c e i m m u n o l o g i c i n j u r y . I n t h ea b s e n c e o f e i t h e r s p e c i f i c a n t i v i r a l a n t i b o d y o r c o m -p l e m e n t , s u c h i n j u r y d o e s n o t o c c u r . T h e d e g r e e o fi n j u r y m a y d e p e n d o n a n u m b e r o f f a c t o r s ( B r i e r e ta l . , 1 9 7 0 ) , i n c l u d i n g ( 1 ) t h e d e n s i t y o f v i r a l a n t i g e n so n t h e i n f e c t e d c e l l s u r f a c e s ; ( 2 ) t h e i n h e r e n t s u s -c e p t i b i l i t y o f t h e c e l l s t o l y s i s b y c o m p l e m e n t ;( 3 ) t h e n a t u r e a n d c o n c e n t r a t i o n o f t h e a n t i v i r a la n t i b o d y ; ( 4 ) t h e r a t i o o f c o m p l e m e n t - f i x i n g t on on - c om p le me nt - f i x i ng a n t i b o dy i n t h e p a r t i c u l a rs e r u m ; a n d ( 5 ) t h e p r e s e n c e o f i n h i b i t o r s , s u c h a s

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8/14/2019 Mmorandum de lOMS de 1972 Comment utiliser les vaccinsdans lintention de tuer

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262 MEMORANDA

a n t i - i m m u n o g l o b u l i n s o r r h e u m a t o i d f a c t o r , t h a tm i g h t b l o c k c o mp l e me n t - f i x i ng s i t e s o n t h e a n t i v i r a la n t i b o d y . T h e a p p e a r a n c e o f v i r a l a n t i g e n s m i g h ti n t u r n b e r e l a t e d t o o t h e r f a c t o r s , s u c h a s t h e p h a s eo f t h e c e l l c y c l e o r c o i n f e c t i o n w i t h a s e c o n d v i r u s .I f a p a r t i c u l a r v i r u s p r o d u c e s f e w o r n o new a n t i -g e n i c s i t e s o n t h e s u r f a c e o f c e l l s o r i f t h e s e a n t i g e n i cs i t e s a r e f a r a p a r t , c o m p l e m e n t - m e d i a t e d c e l l d e -s t r u c t i o n m a y n o t o c c u r . I f , h o w e v e r , t h e d e n s i t yo f v i r u s - s p e c i f i c a n t i g e n s o n t h e c e l l s u r f a c e s h o u l dr i s e d u r i n g t h e c o u r s e o f a n i n f e c t i o n , t h i s w o u l di n c r e a s e t h e l i k e l i h o o d o f c o m p l e m e n t - m e d i a t e d c e l ld e s t r u c t i o n . F l u c t u a t i o n s i n t h e d e n s i t y o f v i r a la n t i g e n s o n t h e i n f e c t e d c e l l s u r f a c e m i g h t c o n t r i b u t eh e a v i l y t o t h e p a t h o g e n e s i s o f l e s i o n s a s s o c i a t e d w i t h" s l o w v i r u s " i n f e c t i o n s ( P o r t e r , 1 9 7 1 ) .I m p l i c a t i o n s

T h e a t t a c h m e n t o f a n t i v i r a l a n t i b o d y i n s u b l y t i cc o n c e n t r a t i o n s t o t h e s u r f a c e o f i n f e c t e d c e l l s ma yc o n c e i v a b l y b e i n s t r u m e n t a l i n d e c i d i n g t h e f a t e o ft h e c e l l . On t h e o n e h a n d , t h e a t t a c h m e n t o f a n t i -v i r a l a n t i b o d y m i g h t a c c e l e r a t e p h a g o c y t o s i s o f t h ei n f e c t e d c e l l b y a c t i v a t e d m a c r o p h a g e s . On t h e o t h e rh a n d , a n t i v i r a l a n t i b o d y m i g h t p r e v e n t s e n s i t i z e dl y m p h o c y t e s f r o m r e c o g n i z i n g o r r e a c t i n g w i t h t h ev i r a l a n t i g e n s a n d t h e r e b y i n h i b i t t h e c e l l - m e d i a t e dimmune r e s p o n s e . I n v i r u s i n f e c t i o n s , t h i s m i g h tp r o v e t o b e t h e c o u n t e r p a r t o f " b l o c k i n g " o r" e n h a n c i n g " a n t i b o d y .U n d e r c e r t a i n c i r c u m s t a n c e s t h e d e s t r u c t i o n o fv i r u s - i n f e c t e d c e l l s b y a n t i v i r a l a n t i b o d y a n d c o m p l e -m e n t m a y b e more b e n e f i c i a l t h a n h a r m f u l t o t h eh o s t . A n t i b o d y - m e d i a t e d c e l l d e s t r u c t i o n m a y b e o n eo f t h e m e c h a n i s m s b y w h i c h t h e h o s t c o m b a t s t h o s ev i r u s e s t h a t t e n d t o e l u d e n e u t r a l i z a t i o n b y s p r e a d -i n g d i r e c t l y f r o m c e l l t o c e l l . M o r e o v e r , t h e d e s t r u c -t i o n o f c e l l s t h a t a r e a c t i v e l y p r o d u c i n g v i r u s w o u l ds l o w down v i r a l r e p l i c a t i o n a n d r e l e a s e o r e x p o s et h e i n f e c t i o u s v i r u s w i t h i n t h e c e l l t o n e u t r a l i z i n ga n t i b o d y . T h u s , i n v i r u s i n f e c t i o n s , a n t i b o d y -m e d i a t e d c e l l d e s t r u c t i o n m a y f u l f i l many o f t h ef u n c t i o n s t h a t h a v e b e e n p o s t u l a t e d f o r c e l l - m e d i a t e di m m u n i t y a n d m a y s e r v e a s a c o m p l e m e n t a r y o rs u p p l e m e n t a r y d e f e n c e m e c h a n i s m . I n a d d i t i o n ,i n v i t r o e x p e r i m e n t s s u g g e s t t h a t t h e r e l e a s e o f o n eo r m o r e c h e m o t a c t i c - g e n e r a t i n g f a c t o r s ( B r i e r e t a l . ,1 9 7 0 ) f r o m i n f e c t e d c e l l s a n d / o r t h e i n t e r a c t i o nb e t w e e n a n t i v i r a l a n t i b o d y a n d v i r a l a n t i g e n s c a na c t i v a t e t h e c o m p l e m e n t s e q u e n c e a n d c a u s e t h er e l e a s e o f m e d ia t or s a b l e t o a t t r a c t p o l y m o r p h o -n u c l e a r a n d m o n o n u c l e a r l e u c o c y t e s .

R e c o m m e n d a t i o n s( 1 ) A l t h o u g h m a n y i n v e s t i g a t o r s h a v e s p e c u l a t e dt h a t i m m u n o l o g i c i n j u r y m a y c o n t r i b u t e t o t h ep a t h o l o g i c a l p i c t u r e i n c e r t a i n v i r u s i n f e c t i o n s , i th a s b e e n d i f f i c u l t t o i s o l a t e a n d e v a l u a t e t h i s p h e n o -

menon i n v i v o . T h e r e l e a s e o f 5 1 C r f r o m v i r u s -i n f e c t e d c e l l s b y a n t i v i r a l a n t i b o d y a n d c o m p l e m e n tp r o v i d e s a s i m p l e , o b j e c t i v e , a n d q u a n t i t a t i v e t e c h -n i q u e f o r s t u d y i n g i m m u n o l o g i c i n j u r y i n v i t r o .W i t h t h i s t e c h n i q u e i t s h o u l d b e p o s s i b l e t o ( a )i n v e s t i g a t e a v a r i e t y o f v i r u s e s ; ( b ) e v a l u a t e v i r u s -i n d u c e d i m m u n o l o g i c i n j u r y i n d i f f e r e n t t y p e s o fc e l l ; ( c ) c o m p a r e t h e r o l e s o f c y t o l y t i c a n d n o n -c y t o l y t i c a n t i b o d y i n t h e s e r u m o f p a t i e n t s d u r i n gt h e c o u r s e o f v a r i o u s v i r u s i n f e c t i o n s ; ( d ) d e t e r m i n ew h e t h e r b i o l o g i c a l m e d i a t o r s a r e r e l e a s e d o r a c t i -v a t e d a s a r e s u l t o f t h e i n t e r a c t i o n o f a n t i v i r a la n t i b o d y a n d c o m p l e m e n t w i t h v i r a l a n t i g e n s ; a n d( e ) i n v e s t i g a t e t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n a n t i b o d y -m e d i a t e d a n d c e l l - m e d i a t e d d e s t r u c t i o n o f i n f e c t e dc e l l s .

( 2 ) I n v i v o s t u d i e s s h o u l d b e e x t e n d e d a n d e x p e r i -m e n t a l m o d e l s d e v e l o p e d . A d d i t i o n a l s t u d i e s s h o u l db e c o n d u c t e d t o e v a l u a t e t h e r e s u l t s o f t h e p a s s i v ea d m i n i s t r a t i o n o f c y t o l y t i c a n t i v i r a l a n t i b o d y t oi n f e c t e d a n i m a l s w i t h n o r m a l a n d d e p l e t e d l e v e l s o fc o m p l e m e n t . E f f o r t s s h o u l d b e made t o d e m o n s t r a t et h e p r e s e n c e o f a n t i v i r a l a n t i b o d y a n d c o m p l e m e n to n t h e s u r f a c e o f i n j u r e d c e l l s a t t h e s i t e o f t h e l e s i o n .F u r t h e r t h o u g h t s h o u l d b e g i v e n t o t h e p o t e n t i a lb e n e f i c i a l o r h a r m f u l e f f e c t s o f p a s s i v e p r o t e c t i o nw i t h i m m u n o g l o b u l i n s c o n t a i n i n g c y t o l y t i c a n t i v i r a la n t i b o d y o r w i t h v a c c i n e s ( e . g . , r a b i e s v a c c i n e )t h a t m i g h t i n d u c e c y t o l y t i c a n t i b o d y .

( 3 ) A t t e m p t s s h o u l d b e made t o c o m p a r e t h ei n v i t r o a n d i n v i v o e f f e c t s o f a n t i b o d y a n d c o m p l e -m e n t o n t h e l y s i s o f v i r u s - i n f e c t e d c e l l s . W h e t h e r t h ea t t a c h m e n t o f n o n l y t i c a n t i b o d y t o i n f e c t e d c e l l sc a n i n h i b i t t h e c e l l - m e d i a t e d i m m u n e r e s p o n s e s h o u l db e i n v e s t i g a t e d .

* **

A . C . A L L I S O N , C l i n i c a l R e s e a r c h C e n t r e , N o r t h w i c kP a r k H o s p i t a l , H a r r o w , M i d d l e s e x , E n g l a n dW. I . B . B E V E R I D G E , V e t e r i n a r y P u b l i c H e a l t h C o n s u l t a n t ,W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n , G e n e v a , S w i t z e r l a n dW. C . C O C K B U R N , C h i e f M e d i c a l O f f i c e r , V i r u s D i s e a s e s ,W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n , G e n e v a , S w i t z e r l a n dJ U N E E A S T , D e p a r t m e n t o f E n v i r o n m e n t al C ar c i n o -g e n e s i s , I m p e r i a l C a n c e r R e s e a r c h F u n d , M i l l H i l l ,L o n d o n , E n g l a n d

8/14/2019 Mmorandum de lOMS de 1972 Comment utiliser les vaccinsdans lintention de tuer

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VIRUS-ASSOCIATED IMMUNOPATHOLOGY. 1 263

H . C . G O O D M A N , C h i e f M e d i c a l O f f i c e r , I m m u n o l o g y ,W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n , G e n e v a , S w i t z e r l a n dH . K O P R O W S K I , T h e W i s t a r I n s t i t u t e o f A n a t o m y a n dB i o l o g y , P h i l a d e l p h i a , P a . , U S AP . - H . L A M B E R T , W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n H a e m a t o l o g y

R e s e a r c h U n i t , C a n t o n a l H o s p i t a l , G e n e v a , S w i t z e r l a n dJ . J . vAN L O G H E M , D e p a r t m e n t o f I m m u n o p a t h o l o g y ,U n i v e r s i t y o f A m s t e r d a m , T h e N e t h e r l a n d s

P . A . M I E S C H E R , H a e m a t o l o g y D i v i s i o n , C a n t o n a l H o s p i -t a l , G e n e v a , S w i t z e r l a n dC . A . M I M M s , M i c r o b i o l o g y D e p a r t m e n t , T h e J o h n C u r t i nS c h o o l o f M e d i c a l R e s e a r c h , A u s t r a l i a n N a t i o n a l U n i -v e r s i t y , C a n b e r r a C i t y , A u s t r a l i aA . L . N O T K N S , C h i e f , V i r o l o g y S e c t i o n , N a t i o n a l I n s t i t u t e

o f D e n t a l R e s e a r c h , B e t h e s d a , M d . , U S AG . T O R R I G I A N I , M e d i c a l O f f i c e r , I m m u n o l o g y , W o r l dH e a l t h O r g a n i z a t i o n , G e n e v a , S w i t z e r l a n d

RtSUMAETATS I M M UNOPATHOLOGIQU E S INDUITS PAR LES VIRUS: MODLLES ANIMAUXE T RELATIONS A V E C LES M A L A D I E S HUMAINES:

1 . EFFETS DE S VIRUS S U R LE S Y S T E M E IMMUNITAIRE, M A LA D I E S D U E S A D E S IMMUNCO)APLEXESE T L t S I O N S IMMUNOLCGIQUES PROVCQUVE S PA R L'INTERMtDIA]RE D E S ANTICORPS

On s a i t d e p u i s l o n g t e m p s q u e l e s v i r u s p r o d u i s e n td e s l e s i o n s e n e n d o m m a g e a n t e t p a r f o i s e n d e t r u i s a n tl e s c e l l u l e s a l ' i n t 6 r i e u r d e s q u e l l e s i l s s e m u l t i p l i e n t .P l u s r e c e m m e n t , o n a d e c o u v e r t q u e d e s a l t e r a t i o n st i s s u l a i r e s p e u v e n t a u s s i r 6 s u l t e r d ' i n t e r a c t i o n s e n t r e l ev i r u s e t l e s y s t e m e i m m u n i t a i r e d e l ' h 6 t e . L ' e t u d e d ed i v e r s e s m al ad ie s d es a n i m a u x a p e r m i s d e d e c e l e r u nc e r t a i n n o m b r e d e m e c a n i s m e s i m m u n o p a t h o l o g i q u e sr e s p o n s a b l e s d e s l e s i o n s p r o v o q u e e s p a r d e s i n f e c t i o n sv i r a l e s . C e s m e c a n i s m e s - a i n s i q u e l e s c o n c e p t s e t l e st e c h n i q u e s i s s u s d e c e s r e c h e r c h e s - s c n t d 6 c r i t s d a n s l al r e e t d a n s l a 2 e p a r t i e d u p r e s e n t m e m o r a n d u m . L e u r sc o n s e q u e n c e s e v e n t u e l l e s a u r e g a r d d e s m a l a d i e sh u m a i n e s s o n t e x a m i n e e s e t p l u s i e u r s d e l e u r s a p p l i -c a t i o n s s o n t e n v i s a g 6 e s .Un p r e m i e r t y p e d e l e s i o n i m m u n o l o g i q u e e s t d i ua u x e f f e t s d i r e c t s e x e r c 6 s p a r c e r t a i n s v i r u s s u r l e s y s t W m ei m m u n i t a i r e . D e s v i r u s , n o t a m m e n t l e s v i r u s d e s l e u c &m i e s e t d e s v i r u s r e s p o n s a b l e s d ' i n f e c t i o n s d e l o n g u e d u r 6 e ,d i m i n u e n t l a c a p a c i t e d e p r o d u c t i o n d e s a n t i c o r p s c h e zl ' h 6 t e ; d ' a u t r e s a g i s s e n t e n r e n f o r g a n t l a r e p o n s e i m m u n i -t a i r e a d i v e r s a n t i g e n e s . Dans c e r t a i n s c a s , i l e s t m a n i f e s t eq u e l e s v i r u s i n h i b e n t 6 g a l e m e n t l ' i m m u n i t e a s u p p o r tc e l l u l a i r e . C e t t e a c t i o n d e s v i r u s s u r l a f o n c t i o n i m m u n i -t a i r e p o u r r a i t a v o i r d e n o m b r e u s e s e t i m p o r t a n t e s c o n s &q u e n c e s d u p o i n t d e v u e c l i n i q u e ; c ' e s t a i n s i q u e l ' a f f a i -b l i s s e m e n t d e l ' i m m u n i t 6 s e r a i t s u s c e p t i b l e d e f a v o r i s e rl e d 6 v e l o p p e m e n t d e t u m e u r s .L e s m a l a d i e s d u e s a d e s i m m u n c o m p l e x e s r e p r e s e n t e n tu n e a u t r e f o r m e d e l 6 s i o n i m m u n o p a th o l og i q u e p r o v o q u 6 ep a r d e s v i r u s . D a n s l e s i n f e c t i o n s v i r a l e s p e r s i s t a n t e s ,l e s a n t i c o r p s s p e c i f i q u e s s e c o m b i n e n t p a r f o i s a u x v i r u s

o u a u x a n t i g g e n e s v i r a u x p o u r f o r m e r d e s i m m u n c o m -p l e x e s q u i s o n t e n s u i t e d e p o s e s d a n s d i v e r s e n d r o i t s d el ' o r g a n i s m e , e t e n p a r t i c u l i e r d a n s l e r e i n . D a n s c e t t ed e r n i e e v e n t u a l i t e , o n p e u t v o i r a p p a r a i t r e u l t 6 r i e u r e -m e n t u n e g l o m e r u l e - n e p h r i t e c a u s & e p a r l a c o m b i n a i s o nd e s i m m u n c o m p l e x e s e t d u c o m p l e m e n t e n t r a i n a n t l al i b e r a t i o n d e s u b s t a n c e s q u i l e s e n t l e s t i s s u s . L e s d e p o t sd ' i m m u n o c o m p l e x e s d a n s l a p a r o i d e s p e t i t e s a r t e r e sp e u v e n t p r o v o q u e r d e s l e s i o n s v a s c u l a i r e s r a p p e l a n t c e l l e sd e l a p e r i a r t e r i t e n o u e u s e .E n f i n , u n t r o i s i e m e t y p e d e l e s i o n i m m u n o l o g i q u ee s t c e l u i r e a l i s e a l ' i n t e r v e n t i o n d e s a n t i c o r p s . I 1 s ' a g i td e l a r e a c t i o n p r o d u i t e l o r s d e l a f i x a t i o n d e s a n t i c o r p ss p c i f i q u e s s u r l e s a n t i g e n e s c e l l u l a i r e s d e s u r f a c e i n d u i t sp a r l e s v i r u s . L e c o m p l e m e n t , n o r m a l e m e n t p r e s e n t , p e u ta l o r s l e s e r l e s c e l l u l e s e t meme p r o v o q u e r l e u r l y s e .On c o n n a l t u n c e r t a i n n o m b r e d e v i r u s , e n d e h o r s d e sv i r u s o n c o g e n e s , q u i p r o d u i s e n t d e s a n t i g e n e s a l a s u r f a c ed e s c e l l u l e s d a n s l e s q u e l l e s i l s o n t p e n e r e . L ' e x p 6 r i -m e n t a t i o n i n v i t r o m o n t r e q u ' e n l ' a b s e n c e d ' a n t i c o r p ss p & c i f i q u e s o u d e c o m p l e m e n t i l n e s e p r o d u i t a u c u n el 6 s i o n i m m u n o l o g i q u e . D a n s c e r t a i n e s c o n d i t i o n s , l ad e s t r u c t i o n d e s c e l l u l e s i n f e c t e e s p a r l e v i r u s s e r e v e l e ,e n d e p i t d u d o m m a g e c a u s e , f a v o r a b l e p o u r l ' h 6 t ee n r a l e n t i s s a n t o u e n a r r e t a n t l a m u l t i p l i c a t i o n d u v i r u s .D a n s d ' a u t r e s c a s , e t n o t a m m e n t l o r s q u ' u n g r a n d n o m b r ed e c e l l u l e s d ' u n o r g a n e v i t a l s o n t a t t e i n t e s , l a l e s i o n p e u ta v o i r d e s c o n s e q u e n c e s g r a v e s e t me m e f a t a l e s .D ' a u t r e s f o r m e s d ' i n t e r a c t i o n e n t r e l e s v i r u s e t l es y s t e m e i m m u n i t a i r e e n t r a i n a n t e g a l e m e n t d e s l e s i o n ss o n t d e c r i t e s d a n s l a 2 e p a r t i e d u m i m o r a n d u m .

R E F E R EN C E SA l l i s o n , A . C . ( 1 9 7 1 ) I m m u n i t y a g a i n s t v i r u s e s . I n :T h e s c i e n t i f i c b a s i s o f m e di c i ne , a n nu a l r e v i e w f o r 1 9 7 1 ,

L o n d o n , A t h l o n e P r e s s ( i n p r e s s )A l l i s o n , A . C . e t a l . ( 1 9 7 1 ) C o o p e r a t i n g a n d c o n t r o l l i n gf u n c t i o n s o f t h y m u s - d e r i v e d l y m p h o c y t e s i n r e l a t i o n

t o a u t o i m m u n i t y , L a n c e t , 2 , 1 3 5

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2 6 4 M E M O R A N T AA l p e r t , E . e t a l . ( 1 9 7 1 ) T h e p a t h o g e n e s i s o f a r t h r i t i sa s s o c i a t e d w i t h v i r a l h e p a t i t i s , New E n g l . J . M e d . ,2 8 5 , 1 8 5B r i e r , A . M. ( 1 9 7 2 ) I n h i b i t i o n o r e n h a n c e m e n t o f i m m u -n o l o g i c a l i n j u r y o f v i r u s i n f e c t e d c e l l s . P r o c . n a t .A c a d . S c i . ( W a s h . ) ( i n p r e s s )B r i e r , A . M. e t a l . ( 1 9 7 0 ) I n f l a m m a t i o n a n d h e r p e ss i m p l e x v i r u s : r e l e a s e o f a c h e m o t a x i s - g e n e r a t i n g f a c t o rf r o m i n f e c t e d c e l l s , S c i e n c e , 1 7 0 , 1 1 0 4D e n t , P . ( 1 9 7 2 ) I m m u n o d e p r e s s i o n b y o n c o g e n i c v i r u s e s ,P r o g r . m e d . V i r o l . , 1 4 , 1G o c k e , D . J . e t a l . ( 1 9 7 1 ) V a s c u l i t i s i n a s s o c i a t i o n w i t hA u s t r a l i a a n t i g e n . J . e x p . M e d . , 1 3 4 , 3 3 0 SH o t c h i n , J . & C o l l i n s , D . N . ( 1 9 6 4 ) G l o m e r u l o n e p h r i t i sa n d l a t e o n s e t d i s e a s e o f m i c e f o l l o w i n g n e o n a t a l v i r u si n f e c t i o n . N a t u r e ( L o n d . ) , 2 0 3 , 1 3 5 7M c G u i r e , T . C . e t a l . ( 1 9 7 1 ) I m m u n o f l u o r e s c e n t l o c a l i -z a t i o n o f e q u i n e i n f e c t i o u s a n e m i a v i r u s i n t i s s u e .A m e r . J . P a t h . , 6 2 , 2 8 3M e l l o r s , R . C . e t a l . ( 1 9 6 9 ) F u r t h e r i m p l i c a t i o n o f m u r i n el e u k a e m i a - l i k e v i r u s i n t h e d i s o r d e r s o f NZB m i c e ,J . e x p . M e d . , 1 2 9 , 1 0 4 5N o t k i n s , A . L . e t a l . ( 1 9 6 6 ) I n f e c t i o u s v i r u s - a n t i b o d yc o m p l e x i n t h e b l o o d o f c h r o n i c a l l y i n f e c t e d m i c e ,J . e x p . M e d . , 1 2 4 , 8 1N o t k i n s , A . L . e t a l . ( 1 9 7 0 ) E f f e c t o f v i r u s i n f e c t i o n so n t h e f u n c t i o n o f t h e i m m u n e s y s t e m , A n n . R e v .M i c r o b i o l . , 2 4 , 5 2 5N o t k i n s , A . L . ( 1 9 7 1 ) I n f e c t i o u s v i r u s - a n t i b o d y c o m -p l e x e s : i n t e r a c t i o n w i t h a n t i - i m m u n o g l o b u l i n s , c o m p l e -m e n t , a n d r h e u m a t o i d f a c t o r , J . e x p . M e d . , 1 3 4 , 4 1 SN o w o s l a w s k i , A . e t a l . ( 1 9 7 2 ) A u s t r a l i a a n t i g e n a n dh e p a t i t i s : p a t h o g e n i c c o n s i d e r a t i o n s a n d p r a c t i c a li m p l i c a t i o n s , R e c e n t A d v . c l i n . P a t h . ( i n p r e s s )O l d s t o n e , M. B . A . & D i x o n , F . J . ( 1 9 6 9 ) P a t h o g e n e s i so f c h r o n i c d i s e a s e a s s o c i a t e d w i t h p e r s i s t e n t l y m p h o c y -t i c c h o r i o m e n i n g i t i s v i r a l i n f e c t i o n . I . R e l a t i o n s h i po f a n t i b o d y p r o d u c t i o n t o d i e a s e i n n e o n a t a l l y i n f e c t e dm i c e . J . e x p . M e d . , 1 2 9 , 4 8 3

O l d s t o n e , M. B . A . & D i x o n , F . J . ( 1 9 7 0 ) P a t h o g e n e s i so f c h r o n i c d i s e a s e a s s o c i a t e d w i t h p e r s i s t e n t l y m p h o -c y t i c c h o r i o m e n i n g i t i s v i r a l i n f e c t i o n . I I . R e l a t i o n s h i po f t h e a n t i - l y m p h o c y t i c c h o r i o m e n i n g i t i s immuner e s p o n s e t o t i s s u e i n j u r y i n c h r o n i c l y m p h o c y t i cc h o r i o m e n i n g i t i s d i s e a s e , J . e x p . M e d . , 1 3 1 , 1

O l d s t o n e , M. B . A . & D i x o n , F . J . ( 1 9 7 1 a ) T h e i m m u n er e s p o n s e i n l y m p h o c y t i c c h o r i o m e n i n g i t i s v i r a l i n f e c t i o n .I n : P . A . M i e s c h e r , e d . , I m m u n o p h a t h o l o g y : V I t hI n t e r n a t i o n a l S y m p o s i u m , 1 9 7 0 , B a s e l , S c h w a b e , p . 3 9 1O l d s t o n e , M. B . A . & D i x o n , F . J . ( 1 9 7 1 b ) Immunec o m p l e x d i s e a s e i n c h r o n i c v i r a l i n f e c t i o n s . J . e x p .M e d . , 1 3 4 , 3 2 SP o r t e r , D . D . e t a l . ( 1 9 6 9 ) T h e p a t h o g e n e s i s o f A l e u t ia nd i s e a s e o f m i n k . I . I n v i v o v i r a l r e p l i c a t i o n a n d t h e

h o s t a n t i b o d y r e s p o n s e t o v i r a l a n t i g e n . J . e x p . M e d . ,1 3 0 , 5 7 5P o r t e r , D . D . ( 1 9 7 1 ) A q u a n t i t a t i v e v i e w o f t h e s l o wv i r u s l a n d s c a p e , P r o g r . m e d . V i r o l . , 1 3 , 3 3 9R u s s e l l , P . K . ( 1 9 7 1 ) I m m u n o p a t h o l o g i c m e c h a n i s m s i nd en g u e s h oc k s y n d r o m e . I n : B . A m o s , e d . , P r o c e e d i n g so f t h e F i r s t I n t e r n a t i o n a l C o n g r e s s o f I m m u n o l o g y ,W a s h i n g t o n , Ne w Y o r k , A c a d e m i c P r e s s , p p . 8 3 1 - 8 3 8

WHO S c i e n t i f i c G r o u p on F a c t o r s R e g u l a t i n g t h e I m -mune R e s p o n s e ( 1 9 7 0 ) W l d H l t h O r g . t e c h n . R e p . S e r . ,N o . 4 4 8W i k t o r , T . J . e t a l . ( 1 9 6 8 ) I m m u n e l y s i s o f r a b i e s v i r u s -i n f e c t e d c e l l s , J . I m m u n o l . , 1 0 1 , 1 2 7 1W i n c h e s t e r , R . J . e t a l . ( 1 9 7 1 ) O c c u r r e n c e o f y - g l o b u l i nc o m p l e x e s i n s e r u m a n d j o i n t f l u i d o f r h e u m a t o i da r t h r i t i s p a t i e n t s : u s e o f m o n o c l o n a l r h e u m a t o i df a c t o r s a s r e a g e n t s f o r t h e i r d e m o n s t r a t i o n , J . e x p .M e d . , 1 3 4 , 2 8 6 SZ i e g e n f u s s , J . F . J r . e t a l . ( 1 9 7 1 ) R h e u m a t o i d f a c t o r a n dA u s t r a l i a a n t i g e n . Ne w E n g . J . M e d . , 2 8 4 , 1 1 0 4Z u c k e r m a n n , A . J . ( 1 9 7 1 ) T h e i m mu n op a th o lo g y o f v i r a lh e p a t i t i s a s s o c i a t e d w i t h A u s t r a l i a a n t i g e n . I n : P . A .M i e s c h e r , e d . , I m m u n o p a t h o l o g y : V I t h I n t e r n a t i o n a lS y m p o s i u m , 1 9 7 0 , B a s e l , S c h w a b e , p . 4 3 6

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M e m o r a n d aV i r u s - a s s o c i a t e d i m m u n o p a t h o l o g y :a n i m a l m o d e l s a n d i m p l i c a t i o n s f o r human d i s e a s e *2 . C e l l - m e d i a t e d i m m u n i t y , a u t o i m m u n e d i s e a s e s , g e n e t i c s , a n d i m p l i c a t i o n s f o rc l i n i c a l r e s e a r c h

P a r t 2 o f t h i s m e m o r a n d u m d e s c r i b e s f u r t h e r m e c h a n i s m s w h e r e b y t h e i n t e r a c t i o n o fa v i r u s w i t h t h e h o s t ' s i m m u n e s y s t e m m ay l e a d t o t i s s u e d a m a g e . C e l l - m e d i a t e d i m m u n i t yp l a y s a v i t a l r o l e i n p r o m o t i n g r e c o v e r y f r o m v i r u s i n f e c t i o n s , b u t u n d e r s o m e c i r c u m s t a n c e st i s s u e d a m a g e m a y b e c a u s e d b y t h e r e a c t i o n o f i m m u n e c e l l s w i t h v i r a l a n t i g e n s . W h e nm i c e a r e i n f e c t e d w i t h l y m p h o c y t i c c h o r i o m e n i n g i t i s v i r u s n e o n a t a l l y o r a s a d u l t s w h i l er e c e i v i n g i m m u n o s u p p r e s s i v e d r u g s , w i d e s p r e a d i n v a s i o n o f c e l l s i s s e e n b u t t h e r e i s l i t t l eo v e r t d i s e a s e . I f , h o w e v e r , n o r m a l a d u l t s a r e i n f e c t e d o r i f i m m u n e c e l l s a r e t r a n s f u s e di n t o t o l e r a n t m i c e , c e l l i n j u r y a n d d e a t h f o l l o w . V i r u s e s h a v e l o n g b e e n s u s p e c t e d o f c o n t r i -b u t i n g t o t h e p a t h o g e n e s i s o f a u t o i m m u n e d i s e a s e s . A n t i b o d i e s d i r e c t e d a g a i n s t n o r m a l c e l lc o n s t i t u e n t s h a v e b e e n r e p o r t e d i n s e v e r a l v i r u s i n f e c t i o n s . V i r u s e s may c o n c e i v a b l y u n -m a s k o r r e l e a s e h o s t a n t i g e n s , a l t e r h o s t a n t i g e n s a n d a c t a s " h e l p e r d e t e r m i n a n t s " ,o r p e r h a p s i n o t h e r w a y s p r o v o k e i m m u n e r e s p o n s e s a g a i n s t n o r m a l b o d y c o n s t i t u e n t s .T h e i m m u n o p a t h o l o g i c a l m a n i f e s t a t i o n s c a u s e d b y v i r u s e s may a l s o b e i n f l u e n c e d b y t h eh o s t ' s g e n e t i c m a k e u p . C e r t a i n o b s e r v a t i o n s i n d i c a t e t h a t , i n a d d i t i o n t o c o n t r o l l i n gs u s c e p t i b i l i t y t o v i r u s i n f e c t i o n , g e n e t i c f a c t o r s p a r t l y d e t e r m i n e t h e e f f e c t i v e n e s s o f t h ei m m u n e r e s p o n s e . T h e m e m o r a n d u m c a l l s a t t e n t i o n t o t h e p o s s i b l e i m p l i c a t i o n s o f t h e s ec o n c e p t s a n d f i n d i n g s f o r c l i n i c a l r e s e a r c h . Some o f t h e d i s e a s e s o f a n i m a l s a n d m an t h a ts e r v e a s m o d e l s f o r s t u d i e s o f v i r u s - a s s o c i a t e d i m m u n o p a t h o l o g y a r e b r i e f l y d e s c r i b e d .

P a r t 1 o f t h i s memorandum o n v i r a l i m m u n o -p a t h o l o g y ( B u l l . W l d H l t h O r g . , 1 9 7 2 ) d e a l t w i t ht h e d i r e c t e f f e c t s o f v i r u s e s o n t h e immune s y s t e ma n d t h e i r r o l e i n i m m u n e - c o m p l e x d i s e a s e a n d a n t i -b o d y - m ed i at e d i m m u n o l o g i c al i n j u r y . I n P a r t 2t h e r e l a t i o n s h i p o f v i r u s e s t o c e l l - m e d i a t e d i m m u n i t ya n d a u t o i m m u n e d i s e a s e s i s e x a m i n e d , t h e g e n e t i ca s p e c t s o f t h e h o s t ' s r e s p o n s e t o v i r u s i n f e c t i o n a r er e v i e w e d , a n d s o m e i m p l i c a t i o n s o f t h e n e w c o n -c e p t s a n d t e c h n i q u e s i n v i r a l i m m u n o p a t h o l o g y f o rc l i n i c a l r e s e a r c h a r e e x p l o r e d . A n n e x 1 d e s c r i b e sa n u m b e r o f a n i m a l a n d human d i s e a s e m o d e l si n u s e i n t h i s f i e l d .

CELL-MEDIATED I M M UN I TYT h e r e i s i n c r e a s i n g e v i d e n c e t h a t i n s o m e v i r u si n f e c t i o n s t h e c e l l - m e d i a t e d i m m u n e r e s p o n s e p l a y sa c e n t r a l r o l e i n r e c o v e r y f r o m i n f e c t i o n ( A l l i s o n ,1 9 7 2 ; B l a n d e n , 1 9 7 1 ; G l a s g o w , 1 9 7 0 ; WHO S c i e n -* T h i s memorandum w a s p r e p a r e d b y t h e s i g n a t o r i e s

l i s t e d o n p a g e 2 7 0 .

t i f i c G r o u p o n C e l l - M e d i a t e d Immune R e s p o n s e s ,1 9 6 9 ) , p r o m o t i n g t h e s t e r i l i z a t i o n o f t i s s u e s a n d t h er e s o l u t i o n o f l e s i o n s . U n d e r s o m e c i r c u m s t a n c e s ,h o w e v e r , t h e r e a c t i o n o f im m u ne c e l l s w i t h v i r a la n t i g e n s , e i t h e r f r e e o r o n t h e s u r f a c e o f i n f e c t e dc e l l s , m a y c a u s e t i s s u e d a m a g e . T h e l a b o r a t o r ym o d e l o f c e l l - m e d i a t e d i m m u n o p a t h o l o g y t h a t h a sr e c e i v e d t h e m o s t s t u d y i s l y m p h o c y t i c c h o r i o m e n i n -g i t i s v i r u s (LCMV) i n f e c t i o n o f m i c e ( O l d s t o n e &D i x o n , 1 9 7 0 a ) .L C M V - i n d u c e d i m m u n o p a t h o l o g i c a l d a m a g e

I n a d u l t m i c e i n f e c t e d w i t h L C M V , v i r a l r e p l i c a t i o no c c u r s i n many t i s s u e s , i n c l u d i n g t h e v i s c e r a a n dm e n i n g e s . T h e i n f e c t i o n i s n o n c y t o p a t h i c , a n d t h ea n i m a l s r e m a i n f r e e o f c l i n i c a l s i g n s u n t i l t h e o n s e to f a n i m m u n e r e s p o n s e 5 - 7 d a y s a f t e r i n f e c t i o n .A s s o c i a t e d w i t h t h i s r e s p o n s e a r e i n f l a m m a t o r y c e l li n f i l t r a t i o n s o c c u r r i n g a t t h e v i s c e r a l a n d m e n i n g e a ls i t e s o f v i r a l r e p l i c a t i o n a n d l e a d i n g t o p a t h o l o g i c a lc h a n g e s , o v e r t c l i n i c a l s i g n s , a n d d e a t h . I n h i b i t i o no f t h e i m m u n e r e s p o n s e b y n e o n a t a l t h y m e c t o m y ,

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266 MEMORANDA

i r r a d i a t i o n , o r t h e a d m i n i s t r a t i o n o f a n t i l y m p h o c y t es e r u m ( A L S ) ( M i m s & T o s o l i n i , 1 9 6 9 ; W i k t o r &K o p r o w s k i , u n p u b l i s h e d d a t a ) o r c y t o t o x i c d r u g sc a n p r e v e n t t h e a c u t e d i s e a s e . M i c e i n f e c t e d w i t hLCMV n e o n a t a l l y o r c o n g e n i t a l l y a l s o d e v e l o pw i d e s p r e a d i n f e c t i o n b u t t h e i r i m m u n e r e s p o n s et o t h e v i r u s i s p o o r . No c l i n i c a l s i g n s a r e s e e n i nt h e s e a ni m al s d u ri n g t h e e a r l y p h a s e o f t h e i n f e c t i o n 1a n d l a t e i n l i f e c h r o n i c g l o m e r u l o n e p h r i t i s d e v e l o p sa s a r e s u l t o f t h e d e p o s i t i o n o f v i r u s - a n t i b o d yc o m p l e x e s i n t h e k i d n e y ( s e e B u l l . W l d H l t h O r g . ,1 9 7 2 ) .A t t e m p t s h a v e b e e n made t o d e t e r m i n e w h e t h e ri t i s t h e a n t i b o d y - m e d i a t e d o r t h e c e l l - m e d i a t e dc o m p o n e n t o f t h e i m m u n e r e s p o n s e t h a t c a u s e s t h ep a t h o l o g i c a l c h a n g e s i n m i c e i n f e c t e d a s a d u l t s w i t hL C M V. I n v i t r o e x p e r i m e n t s h a v e s h o w n t h a t w h e ns p l e e n c e l l s f r o m L C M V - i m m u n e m i c e a r e a d d e d t oL C M V - i n f e c t e d c e l l s , t h e l a t t e r w i l l b e d e s t r o y e d( L u n d s t e d t , 1 9 6 9 ) . C e l l d e s t r u c t i o n i s p r o b a b l ym e d i a t e d b y a c y t o t o x i c f a c t o r t h a t i s r e l e a s e dw h e n s p l e e n c e l l s f r o m L C M V - i m m u n e m i c e i n t e r a c tw i t h LCMV o r L C M V - i n f e c t e d m o u s e f i b r o b l a s t s( O l d s t o n e & D i x o n , 1 9 7 0 b ) .T h e d e s i g n o f t h e c o r r e s p o n d i n g i n v i v o e x p e r i -m e n t s w a s a s f o l l o w s . C y c l o p h o s p h a m i d e 2 w a sg i v e n t o a d u l t m i c e i n f e c t e d w i t h LCMV ( C o l e e ta l . , 1 9 7 2 ) , t h u s i n h i b i t i n g t h e i m m u n e r e s p o n s e ,a n d a p e r s i s t e n t c l i n i c a l l y i n a p p a r e n t i n f e c t i o n w a se s t a b l i s h e d . When i m m u n e s p l e e n c e l l s w e r e i n -j e c t e d i n t o t h e s e m i c e , t h e a n i m a l s d i e d a n d a c u t ep a t h o l o g i c a l c h a n g e s c o m p a r a b l e t o t h e s e o c c u r r i n gi n t h e n a t u r a l i n f e c t i o n w e r e s e e n . S i n c e t h e t r a n s -f u s i o n o f immune s e r u m p r o d u c e d l e s s s e v e r ep a t h o l o g i c a l c h a n g e s , i t w a s c o n c l u d e d t h a t t h ei n j e c t e d c e l l s h a d r e a c t e d w i t h i n f e c t e d h o s t c e l l s t oc r e a t e a c e l l - m e d i a t e d i m m u n o p a t h o l o g i c a l c o n d i -t i o n . I n c o n g e n i t a l l y i n f e c t e d c a r r i e r m i c e , i n c o n -t r a s t , t h e t r a n s f e r o f i m m u n e s p l e e n c e l l s f a i l e d t o

1 I n a d d i t i o n t o L C M V , some o t h e r m i c r o o r g a n i s m s a r eknown t o p r o d u c e l e s s s e v e r e c l i n i c a l s i g n s i n n e w b o r nt h a n i n o l d e r a n i m a l s , e . g . , t h e a g e n t s o f m a n y p r o t o z o a ld i s e a s e s a n d o f h e a r t w a t e r . The l a t t e r i s c a u s e d b y a m y c o -p l a s m a - l i k e o r g a n i s m t h a t g r o w s i n v a s c u l a r e n d o t h e l i u ma n d o t h e r s i t e s . I n f e c t i o n s o f v e r y y o u n g l a m b s o r c a l v e sc a u s e o n l y m i l d c l i n i c a l s i g n s , e v e n when numerous o r g a n i s m sa r e p r e s e n t f o r m a n y m o n t h s , w h e r e a s i n f e c t i o n s o f o l d e ra n i m a l s a r e s e v e r e a n d o f t e n f a t a l . The t r a n s f e r o f l y m p h o c y t e sf r o m o l d t o y o u n g i n f e c t e d a n i m a l s p r e c i p i t a t e s o v e r t s i g n so f d i s e a s e i n t h e l a t t e r . A l t h o u g h t h e r e m a y b e o t h e r e x -p l a n a t i o n s - i n c l u d i n g m a t e r n a l a n t i b o d y - f o r t h e r e l a t i v ei n s u s c e p t i b i l i t y o f y o u n g a n i m a l s t o some i n f e c t i o u s d i s e a s e s ,t h e p o s s i b l e r o l e o f i m m u n o p a t h o l o g i c a l r e a c t i o n s i n a d u l t sw i t h t h e d i s e a s e s h o u l d a l w a y s b e b o r ne i n m i n d .2 2 - b i s ( 2 - c h l o r o e t h y l ) a m i n o ] t e t r a h y d r o - 2H- 1 , 3 , 2 - o x a z a -p h o s p h o r i n e 2 - o x i d e .

y i e l d a n y c l i n i c a l o r h i s t o l o g i c e v i d e n c e o f t i s s u ed a m a g e . H i g h t i t r e s o f n e u t r a l i z i n g a n d c o m p l e m e n t -f i x i n g a n t i b o d y w e r e p r o d u c e d i n t h e r e c i p i e n t c a r r i e rm i c e s o t h a t , u n d e r t h e s e c i r c u m s t a n c e s t o o , t h e a n i -m a l s r e m a i n e d f r e e o f c l i n i c a l s i g n s . O t h e r e x p e r i -m e n t s , h o w e v e r , h a v e s h o w n t h a t LCMV a n t i b o d yp l u s c o m p l e m e n t i s c y t o t o x i c f o r L C M V - i n f e c t e dc e l l s i n v i t r o ( O l d s t o n e & D i x o n , 1 9 7 1 a ) , a n dt i s s u e l e s i o n s h a v e b e e n d e t e c t e d a f t e r t h e i n j e c -t i o n o f l a r g e a m o u n t s o f a n t i b o d y i n t o c a r r i e ra n i m a l s . T h e p o s s i b l e i m m u n o p a t h o l o g i c a l a c t i o no f a n t i b o d y w a s a l s o s u g g e s t e d b y t h e f i n d i n gt h a t c o m p l e m e n t d e p l e t i o n b y m e a n s o f c o b r avenom made LCMV c o n s i d e r a b l y l e s s l e t h a l f o ra d u l t m i c e . H o w e v e r , m i c e d e f i c i e n t i n t h e C5c o m p o n e n t o f c o m p l e m e n t s h o w e d n o r m a l s u s c e p t i -b i l i t y t o L C M V.

I n s u m m a r y , t h e s e r e s u l t s s u g g e s t t h a t c e l l -m e d i a t e d i m m u n i t y m a y b e a n i m p o r t a n t f a c t o r i nL C M V - i n d u c e d i m m u n o p a t h o l o g i c a l i n j u r y , a l -t h o u g h t h e y d o n o t r u l e o u t t h e p o s s i b i l i t y t h a t a n t i -b o d y m a y a l s o p l a y a r o l e .E v i d e n c e o f c e l l - m e d i a t e d i m m u n i t y i n o t h e r v i r u si n f e c t i o n s

C e r t a i n e x p e r i m e n t s h a v e i n d i c a t e d t h a t c e l l s p e r -s i s t e n t l y i n f e c t e d w i t h m e a s l e s o r m u m ps v i r u s( S p e e l e t a l . , 1 9 6 8 ) m a y b e d e s t r o y e d i n v i t r o b yi n c u b a t i o n w i t h s p l e e n c e l l s o b t a i n e d f r o m s p e c i f i -c a l l y i m m u n i z e d a n i m a l s , b u t t h e s e s t u d i e s n e e d t ob e c o n f i r m e d a n d e x p a n d e d . I t h a s a l s o b e e n s u g -g e s t e d t h a t c e l l - m e d i a t e d i m m u n e r e s p o n s e s m a y b er e s p o n s i b l e f o r t h e r a s h e s a s s o c i a t e d w i t h c e r t a i ni n f e c t i o n s ( e . g . , m e a s l e s ) a n d m i g h t a c c o u n t f o r t h es k i n l e s i o n s s e e n i n r a b b i t s i n f e c t e d w i t h S h o p ef i b r o m a ( T o m p k i n s e t a l . , 1 9 7 0 ) a n d r a b b i t p o xv i r u s e s . I n d i r e c t e v i d e n c e f r o m p a t i e n t s w i t h i m -m u n o l o g i c d e f i c i e n c i e s a l s o p o i n t s t o t h e i m p o r t a n c eo f c e l l - m e d i a t e d i m m u n i t y i n c e r t a i n v i r u s i n f e c t i o n s ,b u t i n o t h e r s ( e . g . , e n t e r o v i r u s i n f e c t i o n s ) c e l l -m e d i a t e d i m m u n i t y m a y b e r e l a t i v e l y i n s i g n i f i c a n t .T h e r e i s s o m e e v i d e n c e t h a t s e n s i t i z e d l y m p h o c y t e sa f t e r r e a c t i n g s p e c i f i c a l l y w i t h v i r a l a n t i g e n m a y r e -l e a s e b i o l o g i c a l m e d i a t o r s , s u c h a s m i g r a t i o n i n h i -b i t i o n f a c t o r ( M I F ) , l y m p h o t o x i n , i n t e r f e r o n , a n df a c t o r s c h e m o t a c t i c f o r p o l y m o r p h o n u c l e a r a n dm o n o n u c l e a r l e u c o c y t e s . Some m e d i a t o r s a l s o a c t i -v a t e m a c r o p h a g e s , w h i c h w i l l t h e n s h o w a n i n c r e a s e dc a p a c i t y t o t a k e u p a n d k i l l b a c t e r i a , p r o t o z o a , a n dp o s s i b l y v i r u s e s . I n a d d i t i o n , a c t i v a t e d m a c r o p h a g e sm a y i n t e r a c t w i t h v i r a l a n t i g e n s o n t h e s u r f a c e o fi n f e c t e d c e l l s a n d i n t h i s w a y , p e r h a p s w i t h t h e h e l p

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VIRUS-ASSOCIATED IMMUNOPATHOLOGY. 2 267

o f c e l l - b o u n d a n t i b o d y , ma y p l a y a r o l e i n t h e h o s t ' sd e f e n c e a g a i n s t v i r u s i n f e c t i o n s ( T o m p k i n s e t a l . ,1 9 7 0 ) w h i l e a t ' t h e s a m e t i m e c o n t r i b u t i n g t o t h ep r o d u c t i o n o f l e s i o n s ( A l l i s o n , 1 9 7 2 ) .R e c o m m e n d a t i o n s

( 1 ) I n v i t r o e x p e r i m e n t s t o t e s t f o r c e l l - m e d i a t e dc y t o t o x i c i t y o f t h e t y p e d e s c r i b e d a b o v e s h o u l db e c a r r i e d o u t i n m o r e v i r u s i n f e c t i o n s . C a u t i o ns h o u l d b e e x e r c i s e d i n i n t e r p r e t i n g n e g a t i v e r e s u l t s ,h o w e v e r, b e c a u s e much ma y d e p e n d o n t h e t y p e o fi n f e c t e d t a r g e t c e l l u s e d .( 2 ) T h e d i s t r i b u t i o n a n d d e n s i t y o f v i r a l a n t i g e n so n t h e s u r f a c e o f i n f e c t e d c e l l s s h o u l d b e s t u d i e dt h o r o u g h l y , s i n c e t h e s e a r e t h e t a r g e t s o f - c e l l - m e d i -a t e d i m m u n o p a t h o l o g y . I m m u n o f l u o r e s c e n c e t e c h -n i q u e s a r e r e l a t i v e l y s i m p l e t o u s e ; a l t e r n a t i v e l y ,t h e t o p o g r a p h i c l o c a l i z a t i o n o f a n t i g e n c a n b e e l e -g a n t l y s t u d i e d ( A o k i e t a l . , 1 9 7 0 ) a t t h e u l t r a s t r u c t u r a ll e v e l b y t h e u s e o f r e c o n s t i t u t e d a n t i b o d y m o l e c u l e sr e a c t i n g w i t h b o t h v i r a l a n t i g e n a n d m a r k e r p a r t i c l e s .( 3 ) S i n c e l y s i s o f c e l l s b y s e n s i t i z e d l y m p h o c y t e sm i g h t b e p r e v e n t e d b y a " b l o c k i n g a n t i b o d y "a d s o r b e d o n t h e s u r f a c e o f t h e t a r g e t c e l l s o r b ya n t i g e n - a n t i b o d y c o m p l e x e s a d s o r b e d o n t h e s e n s i -t i z e d l y m p h o c y t e s o r t a r g e t c e l l s ( H e l l s t r o m & H e l l -s t r 6 m , 1 9 7 0 ) , i t w o u l d b e d e s i r a b l e t o i n v e s t i g a t e

t h i s p h e n o m e n o n i n v i r u s i n f e c t i o n s w h e r e c e l l -m e d i a t e d i m m u n i t y m a y b e i n v o l v e d .( 4 ) S e n s i t i z e d l y m p h o c y t e s m a y e x e r t much o ft h e i r p r o t e c t i v e o r o t h e r i m m u n o l o g i c e f f e c t s b yr e c r u i t i n g a c t i v a t e d m a c r o p h a g e s i n t o i n f e c t e d a r e a s .F u r t h e r s t u d i e s a r e t h e r e f o r e n e e d e d o f t h e r o l ep l a y e d b y m a c r o p h a g e s n o t o n l y i n t h e e x p r e s s i o n a n dp a t h o l o g i c a l c o n s e q u e n c e s o f c e l l - m e d i a t e d i m m u n i t yb u t a l s o i n t h e i n d u c t i o n o f t h e i m m u n e r e s p o n s e t ov i r u s i n f e c t i o n s .( 5 ) A t t e m p t s s h o u l d b e m a d e t o a s s e s s t h e i m p o r -

t a n c e o f c e l l - m e d i a t e d i m m u n e r e s p o n s e s i n t h ep a t h o g e n e s i s o f n a t u r a l i n f e c t i o n s o f a n i m a l s . Au s e f u l a p p r o a c h w o u l d b e t o t r e a t a n i m a l s w i t hc y c l o p h o s p h a m i d e , a d r u g t h a t s u p p r e s s e s b o t ha n t i b o d y - a n d c e l l - m e d i a t e d i m m u n i t y ( C o l e e t a l . ,1 9 7 2 ) , a n d t h e n i n f e c t t h e m w i t h t h e v i r u s t o b e s t u -d i e d . I f c y c l o p h o s p h a m i d e t r e a t m e n t w e r e f o u n d t od e c r e a s e t h e p a t h o g e n i c i t y o f t h e i n f e c t i o n w i t h o u ta f f e c t i n g v i r a l g r o w t h i n t h e t i s s u e s , t h e n t h e r e s p e c -t i v e p a r t s p l a y e d b y i m m u n e c e l l s a n d a n t i b o d y c o u l db e i n v e s t i g a t e d . I n f e c t e d c y c l o p h o s p h a m i d e - t r e a t e da n i m a l s c o u l d b e g i v e n e i t h e r c e l l s o r s e r u m f r o m

n o r m a l o r i m m u n e d o n o r s a n d t h e e n s u i n g p a t h o -l o g i c a l c h a n g e s a n d d i s e a s e c o u l d t h e n b e r e c o r d e d .( 6 ) C e l l s f o u n d t o b e i m m u n o c o m p e t e n t , a s s h o w nb y b l a s t t r a n s f o r m a t i o n a f t e r e x p o s u r e t o v i r u s ,s h o u l d b e t r a n s f e r r e d t o c y c l o p h o s p h a m i d e - t r e a t e d

a n i m a l s a s i n ( 5 ) w i t h a v i e w t o w a r d s e l u c i d a t i n gt h e i r r o l e .( 7 ) S i n c e t h e m e c h a n i s m o f r e c o v e r y f r o m s o m ei n f e c t i o n s , n o t a b l y human h e p a t i t i s , i s s t i l l o b s c u r e ,a n a n a l y s i s o f c e l l - m e d i a t e d i m m u n i t y a g a i n s t s p e c i -f i c a n t i g e n s s h o u l d b e m a d e . One a p p r o a c h w o u l db e t o o b t a i n l y m p h o c y t e s ( R o s e n b e r g e t a l . , u n -p u b l i s h e d d a t a ) f r o m p a t i e n t s r e c o v e r i n g f r o m h e p a -t i t i s , e x p o s e t h e c e l l s i n v i t r o t o A u s t r a l i a a n t i g e n ,a n d d e t e r m i n e w h e t h e r t h e y u n d e r g o b l a s t t r a n s -f o r m a t i o n .

A U T O I M M U N E DISEASES 1A u t o i m m u n i t y i s t h e g e n e r a l t e r m u s ed t o d e s c r i b ea n immune r e s p o n s e , e i t h e r a n t i b od y - o r c e l l -m e d i a t e d , a g a i n s t n o r m a l b o d y c o n s t i t u e n t s . T h ep r e s e n c e o f a u t o a n t i b o d i e s t o c e r t a i n h o s t a n t i g e n s ,s u c h a s t h y r o g l o b u l i n , DNA, m i t o c h o n d r i a , a n dm i c r o s o m e s , i s r e l a t i v e l y c o m m o n , e s p e c i a l l y i n o l d e ri n d i v i d u a l s a n d d o e s n o t a l w a y s l e a d t o o v e r t p a t h o -l o g i c a l c h a n g e s . H o w e v e r , c e r t a i n a u t o a n t i b o d i e s ,p a r t i c u l a r l y t h o s e d i r e c t e d a g a i n s t s u r f a c e c o m p o -

n e n t s o f s u c h c e l l s a s e r y t h r o c y t e s , f r e q u e n t l y p r o -d u c e s e v e r e a u t o i m m u n e d i s e a s e . O t h e r a u t o i m m u n ed i s e a s e s , s u c h a s H a s h i m o t o ' s d i s e a s e ( a c h r o n i ca n d p r o g r e s s i v e t h y r o i d i t i s ) , p e r n i c i o u s a n a e m i a , a n da d r e n a l i t i s , a r e a c c o m p a n i e d b y i n f i l t r a t i o n s o fm o n o n u c l e a r c e l l s , a n d c e l l - m e d i a t e d r e s p o n s e s a r eb e l i e v e d t o c o n t r i b u t e t o t h e s e p a t h o l o g i c a l m a n i -f e s t a t i o n s .T h e r o l e o f v i r u s e s i n t h e e t i o l o g y o r p a t h o g e n e s i so f a u t o i m m u n e d i s e a s e h a s l o n g b e e n s u s p e c t e d( L i n d e n m a n n & K l e i n , 1 9 6 7 ) . W h en c o n s i d e r i n gt h i s p r o b l e m , h o w e v e r , o n e m u s t d i s t i n g u i s h b e t w e e nimmune r e a c t i o n s d i r e c t e d a g a i n s t v i r u s - s p e c i f i e da n t i g e n s a n d t h o s e d i r e c t e d a g a i n s t h o s t a n t i g e n s( t r u e a u t o a n t i g e n s ) . S u c h d i s t i n c t i o n s m ay b e d i f f i -c u l t t o make i n p r a c t i c e , e s p e c i a l l y w h e r e v i r u s e sa r e t r a n s m i t t e d f r o m m o t h e r t o o f f s p r i n g a n d a r ep r e s e n t t h r o u g h o u t l i f e . F u r t h e r m o r e , w h i l e a v i r u sc a n o f t e n b e p r o v e d t o b e p r e s e n t , f o r m a l p r o o f o fi t s a b s e n c e i s f a r m o r e d i f f i c u l t t o o b t a i n .

1 F u r t h e r i n f o r m a t i o n on some d i s e a s e s o f a n i m a l s i nw h i c h a u t o i m m u n e m a n i f e s t a t i o n s m a y b e r e l a t e d d i r e c t l yo r i n d i r e c t l y t o a n u n d e r l y i n g v i r u s i n f e c t i o n ( i n some c a s e ss u r m i s e d b u t n o t p r o v e d ) i s g i v e n i n Annex 1 .

8/14/2019 Mmorandum de lOMS de 1972 Comment utiliser les vaccinsdans lintention de tuer

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MEMORANDA

T h e o r e t i c a l l y , v i r u s i n f e c t i o n s c o u l d p r e c i p i t a t ea u t o i m m u n e r e a c t i o n s i n a v a r i e t y o f w a y s : ( 1 ) T h ev i r u s i t s e l f m i g h t p r o v i d e a n t i g e n s ( e . g . , v i r a l n u c l e o -p r o t e i n ) c r o s s - r e a c t i n g w i t h h o s t a n t i g e n s ; ( 2 ) v i r u s e sm i g h t u n m a s k o r r e l e a s e a n t i g e n s f r o m d a m a g e dc e l l s - a u t o a n t i b o d i e s d i r e c t e d a g a i n s t s o l u b l e n u c l e a rc o m p o n e n t s h a v e b e e n f o u n d , f o r e x a m p l e , a f t e ri n f e c t i o u s m o n o n u c l e o s i s ; ( 3 ) v i r u s e s m i g h t a l t e rh o s t - c e l l a n t i g e n s a n d a c t a s " h e l p e r d e t e r m i n a n t s "( A l l i s o n e t a l . , 1 9 7 1 ) ; ( 4 ) v i r u s e s m i g h t d e r e p r e s s h o s t -c e l l a n t i g e n s ( e . g . , e m b r y o n i c a n t i g e n s ) ; a n d ( 5 )v i r u s e s m i g h t a f f e c t t h e p r o l i f e r a t i o n o r r e s p o n s e s o fi m m u n o c o m p e t e n t c e l l s o r t h e i r p r e c u r s o r s ( s e e B u l l .W l d H l t h O r g . , 1 9 7 2 ) .

F o r m a ny y e a r s i t h a s b e e n s p e c u l a t e d t h a t m y x o -v i r u s e s m a y c a u s e a u t o i m m u n e d i s e a s e . T h e s ev i r u s e s c o n t a i n n e u r a m i n i d a s e , a n e n z y m e knownt o p r o d u c e a n t i g e n i c m o d i f i c a t i o n i n h o s t c e l l s .I n c u b at i on o f e r y t h r o c y t e s w i t h c e r t a i n m y x o v i r u s e sr e s u l t s i n t h e u n m a s k i n g o f T - a g g l u t i n i n s , a n d i m -m u n i z a t i o n o f a ni m a l s w i t h t h e a l t e r e d r e d c e l l s c a nr a i s e s e r u m t i t r e s o f a n t i b o d y t o t h e s e a n t i g e n s . I na d d i t i o n , e l e v a t e d T - a g g l u t i n i n l e v e l s h a v e b e e n o b -s e r v e d f o l l o w i n g n a t u r a l m y x o v i r u s i n f e c t i o n , b u tn o o b v i o u s a u t o i m m u n e m a n i f e s t a t i o n s h a v e b e e nr e p o r t e d . T h u s , t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n m y x o v i r u si n f e c t i o n a n d a u t o i m m u n e d i s e a s e r e m a i n s u n c l e a r .

I t h a s b e e n s h o w n t h a t a n i m a l s r e c o v e r e d f r o mt u m o u r s d e s t r o y e d b y l y s i s a f t e r i n f e c t i o n w i t h n o n -o n c o g e n i c v i r u s e s ( K o p r o w s k i e t a l . , 1 9 5 7 ) , o r i m -m u n i z e d w i t h h o m o g e n a t e s ( L i n d e n m a n n & K l e i n ,1 9 6 7 ) a r e more r e s i s t a n t t o s u b s e q u e n t c h a l l e n g ew i t h v i a b l e u n i n f e c t e d t u m o u r c e l l s t h a n a r e a n i m a l si m m u n i z e d w i t h u n i n f e c t e d t u m o u r h o m o g e na t e s .S e v e r a l i n v e s t i g a t o r s h a v e p o s t u l a t e d t h a t t h e v i r u sm o d i f i e s t h e s u r f a c e a n t i g e n s o f t h e t u m o u r b yi n t r o d u c i n g ' a " h e l p e r d e t e r m i n a n t " ( H i r s c h e t a l . ,1 9 6 8 ) . T h e s e h e l p e r d e t e r m i n a n t s w o u l d a c t i n mucht h e s a m e way a s a h a p t e n t o i n c r e a s e t h e h o s t ' sa b i l i t y t o mo u nt a n e f f e c t i v e i