Méta-analyses : comment les interpréter ? Les pièges à éviter

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : silvy.laporte@chu-st-etienne.fr (S. Laporte).

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Le Praticien en anesthésie réanimation (2010) 14, hors-série 3, 8-11

Silvy Laporte

Unité de Recherche clinique, Innovation et Pharmacologie, CHU de Saint-Etienne, EA3065 Bâtiment Recherche, Hôpital Nord Université Jean Monnet, 42000 Saint-Étienne, France

Une méta-analyse se défi nit comme une synthèse exhaus-tive et quantifi ée de l’information scientifi que apportée par les essais randomisés, pour une comparaison donnée dans une indication donnée. Afi n d’illustrer les différents pièges à éviter dans l’interprétation d’une méta-analyse, nous allons prendre l’exemple de la méta-analyse d’Eikelboom et al. publiée dans le Lancet en 2001 [1]. L’objectif de cette méta-analyse était d’évaluer l’intérêt d’une thromboprophylaxie prolongée après chirurgie orthopédique majeure. Les études incluses (totalisant 3999 patients) dans la méta-analyse sont présentées dans le tableau 1.

A-t-on raison d’inclure dans cette méta-analyse l’étude qui a évalué une prophylaxie prolongée par héparine non fractionnée (HNF) alors que les autres évaluaient une hépa-rine de bas poids moléculaire (HBPM) ? A-t-on raison d’inclure des études avec des patients opérés d’une prothèse totale de genou (PTG), alors que les autres études n’ont évalué qu’une prophylaxie prolongée dans la prothèse totale de hanche (PTH) ? Autant de questions vont susciter autant de réponses contraires, voire des méta-analyses différentes, voire des résultats différents. Des débats peuvent alors opposer ces différentes méta-analyses. Qui a raison ? Tout le monde en réalité, car nous sommes tombés dans le premier piège de la méta-analyse : l’absence de question précise. La méta-analyse d’Eikelboom répond bien à la question de l’intérêt d’une thromboprophylaxie prolongée après chirurgie orthopédique majeure. Si la question avait été « l’intérêt d’une

thromboprophylaxie prolongée après PTH », ou « l’intérêt d’une thromboprophylaxie prolongée par HBPM », on aurait effectivement revu l’inclusion de certaines études.

Revenons aux études retenues dans la méta-analyse. Les résultats de chacune des études sont présentés dans le tableau 2. Si nous demandons une synthèse de la littérature à un expert du domaine, il peut facilement défendre l’intérêt d’une prophylaxie standard par rapport à une prophylaxie prolongée dans cette indication, en montrant que 7 études sur 9 n’ont pas montré de différence signifi cative ; d’ailleurs, les deux plus grosses études en termes de nombre de patients (Hull et al. et Heit et al.) ne sont pas signifi catives. Cependant, un autre expert pourrait aussi mettre en avant uniquement les essais signifi catifs, en arguant sur le fait que 2 essais sont largement suffi sants pour conclure à l’intérêt de la prophylaxie prolongée. Il est ainsi plus facile de trouver les études permettant d’étayer une opinion subjective, mais ceci n’a rien à voir avec une méta-analyse. Sous le terme synthèse de la littérature, il ne faut pas tomber dans le second piège consistant à confondre avis d’expert qui se fonde sur une revue d’études soigneusement sélectionnées et méta-analyse exhaustive.

Le principe de l’exhaustivité de l’information dans une méta-analyse est cependant diffi cile à respecter, les chances de publication des essais cliniques signifi catifs étant supérieu-res à celles des essais aux résultats non signifi catifs. C’est le principe de l’iceberg : la partie apparente ne refl ète pas la

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essai clinique ne répondant pas aux grands principes métho-dologiques concernant la randomisation, le double aveugle ou l’évaluation à l’aveugle, les patients perdus de vue ou sortis d’étude. Il a déjà été démontré que les résultats d’une méta-analyse pouvaient dépendre du plan expérimental des études incluses [2]. Dans une méta-analyse publiée par Mismetti et al. en 2001 comparant une HBPM à l’HNF dans la prévention des événements thromboemboliques veineux après chirurgie générale, il était surprenant d’observer une absence d’effet traitement lorsque l’on considèrait uniquement les études en double aveugle, résultat qui devenait en faveur des HBPM et signifi catif dès lors que l’on considérait aussi les études en ouvert (Fig. 1) [3].

Enfi n, comment réaliser la quantifi cation des résultats de la synthèse exhaustive ? Il s’agit d’éviter ici le quatrième

dimension exacte de l’iceberg… Aussi, la documentation d’une information exhaustive implique une large recherche de tous les essais, publiés ou non, à la fois informatique (Medline/PubMed, Cochrane, congrès, Google scholar, clinicaltrials.gov…) et manuelle (références, industrie pharmaceutique, collègues…), recherche toujours en accord avec la question posée.

À vouloir être trop « exhaustif », le troisième piège est de polluer la méta-analyse en y introduisant des essais biaisés, selon le principe GIGO (Garbage In, Garbage Out), qui en traduction littérale serait : déchets en entrée, déchets en sortie. La méta-analyse, en combinant les résultats de plusieurs études, ne corrige pas les biais méthodologiques de certaines d’entre elles. On pourrait penser que le biais est un peu dilué, mais tout dépend de la taille et du nombre d’études biaisées incluses. Aussi, il convient d’éliminer tout

Tableau 2 Résultats sur les événements thrombo-emboliques des différentes études de la méta-analyse d’Eikelboom et al. [1].

Études Nombre de patients

% ETEProphylaxie prolongée

% ETEProphylaxie

standardSignifi cativité

Bergqvist et al., 1996 288 1,7 % 8,6 % p < 0,05

Planes et al., 1996 210 3,5 % 8,0 % NS

Dahl et al., 1997 308 3,5 % 5,7 % NS

NPHDO, 1998 346 0,6 % 2,1 % NS

Manganelli et al., 1998 80 0 % 1,6 % NS

Lassen et al., 1998 300 1,8 % 2,9 % NS

Hull et al., 2000 991 1,4 % 2,3 % NS

Heit et al., 2000 1320 1,2 % 1,7 % NS

Comp et al., 2001 968 0,4 % 2,3 % p < 0,05

ETE : événements thrombo-emboliques.

Tableau 1 Description des études incluses dans la méta-analyse de Eikelboom et al. [1].

Études Nombre de patients Chirur gie Traite ment

Bergqvist et al., 1996 288 PTH HBPM

Planes et al., 1996 210 PTH HBPM

Dahl et al., 1997 308 PTH HBPM

NPHDO, 1998 346 PTH HBPM

Manganelli et al., 1998 80 PTH HNF

Lassen et al., 1998 300 PTH HBPM

Hull et al., 2000 991 PTH HBPM

Heit et al., 2000 1320 PTH + PTG HBPM

Comp et al., 2001 968 PTH + PTG HBPM

PTH : prothèse totale de hanche ; PTG : prothèse totale de genou ; HNF : héparine non fractionnée ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire.

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la taille des études et la fréquence des événements) et non à combiner des nombres de patients.

Exemple

À partir de ces différents éléments pour nous aider à interpréter les méta-analyses, nous allons tenter de voir comment interpréter la méta-analyse des essais du programme RECORD (Fig. 2), ayant évalué l’effi cacité et la tolérance du rivaroxaban par rapport à l’enoxaparine dans la prévention des événements thrombo-emboliques veineux après chirurgie orthopédique. Nous disposons de l’étude RECORD 1 dans la PTH [4], RECORD 2 comparant une prophylaxie prolongée à une prophylaxie courte dans la PTH [5], RECORD 3 dans la PTG [6] en Europe et RECORD 4 dans la PTG aux États-Unis [7] (le dosage de l’enoxaparine étant différent entre les 2 continents).

En fait, deux méta-analyses des études RECORD sont disponibles, l’une publiée par Eriksson et al. avant la publication de l’étude RECORD 4 [8] et l’autre publiée par la FDA, incluant les 4 études, et ont évalué l’effi cacité du rivaroxaban sur la survenue des évènements thrombo- emboliques symptomatiques et des décès toutes causes et celle d’hémorragies majeures. Ces méta-analyses ont-elles évité les pièges précédemment décrits ?

1) La question de la méta-analyse est-elle clairement identifi ée ? À partir du programme RECORD, plusieurs méta-analyses paraissent intéressantes, citons en trois :

quelle est l’effi cacité du rivaroxaban versus enoxaparine • sur la période initiale du traitement ? La méta-analyse consisterait alors à combiner les résultats à J12 des 4 essais RECORD.quelle est l’effi cacité du rivaroxaban versus enoxaparine • sur des durées de traitement actif comparasbles ? La méta-analyse consisterait alors à combiner les résultats à J35 de l’étude RECORD 1 et des études RECORD 3 et 4.quelle est l’effi cacité du rivaroxaban versus enoxaparine • en prophylaxie courte dans la PTG ? La méta-analyse consisterait alors à combiner les résultats des études RECORD 3 et 4.

piège lié au paradoxe de Simpson qui peut être rencontré dès lors que l’on ajoute les patients des études de chacun des bras. Ce paradoxe est illustré dans le tableau 3. La com-binaison de 2 études sans effet traitement (risque relatif de 1) fournit bien sûr une estimation identique (risque relatif de 1) dès lors que combine, par méta-analyse, les effets traitement estimés dans chacune des études. Une démarche erronée consisterait à accumuler les événements dans chacun des bras de traitement divisé par le nombre de patients dans chaque bras et à calculer le risque relatif de cette sommation naïve : on peut alors générer artifi ciellement un effet traitement, ici un risque relatif de 0,76, soit une réduction relative du risque de 24 %, à partir de 2 essais n’ayant rien démontré ! Ce paradoxe peut apparaître dès lors que le nombre de patients randomisés dans chacun des bras n’est pas identique dans au moins un des essais. Une synthèse quantifi ée revient donc à combiner les effets traitement estimés dans chacune des études (avec une pondération par

Tableau 3 Illustration du paradoxe de Simpson montrant la génération artifi cielle de l’effi cacité d’un traitement à partir de 2 essais randomisés sans effet traitement, suniquement par addition naïve des patients.

Études Groupe expérimental Groupe placebo

Risque relatif (rapport des taux d’événements)

Étude 1 36/12030 %

18/6030 %

1,00

Étude 2 42/6070 %

84/12070 %

1,00

Combinaison des effets traitement (méta-analyse)

1,00

Simple ajout des patients 78/18043 %

102/18057 %

0,76

0 0.5 1.0 1.5 2.00 0.5 1.0 1.5 2.0R R

Etudes en double aveugleEtudes en ouvert

12 698 pts5 297 pts

40 111 pts6 535 pts

7 762 pts6 014 pts

36 990 pts4 397 pts

TVP asymptomatiques recherchées de façon systématique

EP symptomatiques

Evénementsthromboemboliques symptomatiques

Décès

HBPM >HNF HNF >HBPM

Figure 1. Comparaison d’une prophylaxie par HBPM et par l’HNF dans la prévention des événements thromboemboliques veineux. Après chirurgie générale. D’après [2].

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du résultat de RECORD 2, et donc un résultat discutable de la méta-analyse.

En conclusion, l’interprétation d’une méta-analyse ne peut être dissociée de la question à laquelle elle cherche à répondre. Une méta-analyse est pertinente dès lors qu’elle cherche à répondre à une question intéressant le clinicien, et que la sélection des études, exhaustive, a bien été réalisée en accord avec la question posée.

Confl its d’intérêt

S. L. : essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude pour Bayer Schering, GSK, sanofi -aventis ; interventions ponctuelles : rapports d’expertise pour Ferring ; inter-ventions ponctuelles : activités de conseil pour Bayer Schering, sanofi -aventis, Boehringer Ingelheim, Ferring ; conférences : invitations en qualité d’intervenant par Léo Pharma, sanofi -aventis, Ferring ; conférences : invitations en qualité d’auditeur par GSK, sanofi -aventis, Bayer Schering, Boehringer Ingelheim.

RéférencesEikelboom JW, Quinlan DJ, Douketis JD. Extended-duration [1] prophylaxis against venous thromboembolism after total hip or knee replacement: a meta-analysis of the randomised trials. Lancet 2001;358:9-15.Jüni P, Altman DG, Egger M. Systematic reviews in health [2] care: Assessing the quality of controlled clinical trials. BMJ 2001;323:42-6.Mismetti P, Laporte S, Darmon JY, Buchmüller A, Decousus [3] H. Meta-analysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general surgery. Br J Surg 2001;88:913-30.Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, [4] Kakkar AK, et al; RECORD1 Study Group. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2765-75.Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, Eriksson BI, Mouret P, Muntz J, [5] et al; RECORD2 Investigators. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;372:31-9.Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher [6] N, Bandel TJ, et al; RECORD3 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2776-86.Turpie AG, Lassen MR, Davidson BL, Bauer KA, Gent M, [7] Kwong LM, et al; RECORD4 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomised trial. Lancet 2009;373:1673-80.Eriksson BI, Kakkar AK, Turpie AG, Gent M, Bandel TJ, Homering [8] M, et al. Oral rivaroxaban for the prevention of symptomatic venous thromboembolism after elective hip and knee replacement. J Bone Joint Surg Br 2009;91:636-44.

En fonction de la question posée, les études incluses ne sont donc pas les mêmes. Les deux méta-analyses disponibles à ce jour ne répondent à aucune des 3 questions évoquées ci-dessus, mais à une 4e question : l’effi cacité du rivaroxaban versus enoxaparine ou placebo. Elles ont donc inclus toutes les études, quelles que soient les durées de traitement et le comparateur, actif ou non. Reste au clinicien à déterminer si la question l’intéresse… Pour les autres points :

2) La méta-analyse est-elle exhaustive,3) Les essais inclus sont-ils à faible risque de biais,4) Comment a été réalisée la quantifi cation de l’effet

traitement.Le programme RECORD satisfait, dans ces 2 méta- analyses,

aux principes d’exhaustivité de l’information, de sélection d’essais cliniques à faible risque de biais, ainsi qu’à la quan-tifi cation adéquate de l’effet traitement, de plus basée sur les données individuelles des études.

Bien que cherchant à répondre aux mêmes questions, les deux méta-analyses trouvent fi nalement des résultats diffé-rents avec une réduction relative du risque signifi cative de 58 % des événements thrombo-emboliques symptomatiques et décès en faveur du rivaroxaban dans la méta-analyse de Eriksson et al. et une réduction de 35 %, non signifi cative, dans celle de la FDA, au prix d’un surcroît hémorragique non signifi catif dans la méta-analyse de Eriksson et al., signifi -cative dans celle de la FDA. Alors qui croire ? La différence pourrait être expliquée par le fait que la méta-analyse d’Eriksson et al. a été réalisée avant RECORD 4 et donc n’a pas tenu compte de cette étude, mais ce n’est pas la vraie raison.

La divergence tient principalement à l’ambiguïté de la question posée par ces deux méta-analyses et la diffi culté à inclure l’étude RECORD 2 dont l’objectif n’était pas réellement l’évaluation de l’effi cacité du rivaroxaban versus enoxaparine, mais l’évaluation d’une prophy-laxie prolongée par rapport à une prophylaxie courte. L’inclusion de l’étude RECORD 2 a nécessité, pour la FDA, un ajustement sur la durée de traitement actif, mais celui-ci ne pouvait pas corriger l’hétérogénéité des plans expérimentaux entre ces études ; ceci a donc induit une correction « exagérée » des durées de traitement, donc

1

2

3

4o

o

o

o Rivaroxaban J12 ±2Enoxaparine

Rivaroxaban

Enoxaparine

durée de traitement

RivaroxabanEnoxaparine

RivaroxabanEnoxaparine

J1 J12 J35 ±4

PTH

PTH

PTG europe

PTG US

Placebo

Figure 2. Les études du programme RECORD dans la prévention des événements thrombo-emboliques veineux après chirurgie orthopédique majeure.