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Méta-analyse classique et en réseau
Michel Cucherat
UMR 5558, Faculté de médecine Laennec, Lyon
MÉTA-ANALYSE CLASSIQUE
Problématique liée à la multiplicité des résultats
En général plusieurs essais ont été réalisés pour répondre à une même question thérapeutique
Résultats variables voir contradictoires
Nécessité d’une interprétation globale – Pour éviter une sélection des arguments
Exemple de problématique fréquente
Eight RCTs showed trends towards better MMSE
score in the treated groups when compared to the
placebo groups,
although this was not always demonstrated to be
statistically significant.
These trends were mirrored in one unpublished trial
of people with mild AD
Objectif : faire la synthèse de plusieurs études
Etude 1
Etude 2
Etude 4
Etude 3
Résultat global
Synthèse
Plusieurs études répondant à la même question
Effet sur la mortalité de la pravastatine en
prévention primaire
RR IC95%
Apport de la méta-analyse
Synthèse quantitative – Permet la réconciliation de résultats contradictoires entre les études
– Donne une estimation de la taille des effets
Revue systématique – Permet d’éviter la sélection arbitraire des études
Limite – Sens médical d’un résultat agrégatif
SYNTHÈSE QUANTITATIVE
Résultats discordants entre les études
Décès à 30j (%)
Nb de patients traitement placebo p
Essai 1 56 6.9 5.2 NS
Essai 2 100 6.0 2.0 NS
Essai 3 395 2.5 6.5 NS
Essai 4 52 4.3 17.2 NS
Essai 5 103 4.2 3.5 NS
Essai 6 301 1.9 7.3 p<0.05
Quelle conclusion globale sur l’efficacité du traitement ?
Résultats discordants
T étudié Placebo p RR
Essai A 20%
20/100 30%
30/100 NS 0.67
Essai B 20%
200/1000 30%
300/1000 p<0.01 0.67
Événements coronariens
Solution : regrouper les tailles d’effet
La taille de l'effet est plus informatif que la conclusion binaire significatif / non significatif
et permet de s’affranchir des difficultés liées aux risques statistiques alpha et bêta
T étudié Placebo p RR
Essai A 20%
20/100 30%
30/100 NS 0.67
Essai B 20%
200/1000 30%
300/1000 p<0.01 0.67
Événements coronariens
Combinaison des effets traitements
T. étudié T. contrôle Effet du traitement
Essai 1 x1 x0 e
Essai 2 x1 x0 e
Essai 3 x1 x0 e
Essai 4 x1 x0 e
Estimation
globale
in-hospital mortality Risque relatif, modèle fixe (IC 95%)
Essai T. étudié
n/N
T. controle
n/N Graphique RR [IC95%]
Ribichini 0 / 24 0 / 26 1.08 [0.00; 269.25]
Gibbons 2 / 47 2 / 56 1.19 [0.17; 8.14]
PAMI 5 / 195 13 / 200 0.39 [0.14; 1.09]
Grinfeld 5 / 54 6 / 58 0.90 [0.29; 2.76]
Ribeiro 3 / 50 1 / 50 3.00 [0.32; 27.87]
Zwolle 3 / 152 11 / 149 0.27 [0.08; 0.94]
Global p ass=0.07 0.58 [0.32; 1.05]
Het. entre les 6 essais p=0.38 , I2=5% 0.0 5.0 1
Calcul personnel, non publié
Hypothèse d’homogénéité
Les résultats des essais varient d'un essai à l'autre du fait du hasard
Ces résultats fluctuent de manière aléatoire autours d'une valeur commune – Valeur commune représentative
de l’effet « universel » du traitement
Valeur
commune
Hétérogénéité - graphique
0 0.5 1 1.5 2
Essai 1
Essai 2
Essai 3
Essai 4
Global
Absence d'hétérogénéité
OR 0 0.5 1 1.5 2
Essai 1
Essai 2
Essai 3
Essai 4
Essai 5
Global
I²
% de la variabilité totale non explicable par le hasard, du à une vraie variabilité de l'effet traitement dans les essais
varie de 0% à 100%
0% -> pas d’hétérogénéité
Problème d'extrapolabilité du résultat si I²>50% – Explication de l’hétérogénéité
• Sous groupe
• Méta-regression
– Utilisation de méthode spécifique
• Modèle à effet aléatoire
in-hospital mortality Risque relatif, modèle fixe (IC 95%)
Essai T. étudié
n/N
T. controle
n/N Graphique RR [IC95%]
Ribichini 0 / 24 0 / 26 1.08 [0.00; 269.25]
Gibbons 2 / 47 2 / 56 1.19 [0.17; 8.14]
PAMI 5 / 195 13 / 200 0.39 [0.14; 1.09]
Grinfeld 5 / 54 6 / 58 0.90 [0.29; 2.76]
Ribeiro 3 / 50 1 / 50 3.00 [0.32; 27.87]
Zwolle 3 / 152 11 / 149 0.27 [0.08; 0.94]
Global p ass=0.07 0.58 [0.32; 1.05]
Het. entre les 6 essais p=0.38 , I2=5% 0.0 5.0 1
Calcul personnel, non publié
REVUE SYSTÉMATIQUE
Sélection des études
La sélection des études conditionne le résultat – Sélection des études positives résultat de la synthèse positive !
Problèmes important avec la revue de la littérature – Opinion argumentée par
quelques résultats soigneusement sélectionnés !
Etude +
Etude -
Etude +
Etude -
Etude -
Etude -
MA +
Fréquence de citation en fonction des résultats
Hypocholestérolémiants, Ravnskov, BMJ 1992
Nombre de citations par an des essais – résultats « positifs » (n=14) 40
– résultats « négatifs » (n=10) 7.4
BMJ. 1992 Jul 4;305(6844):15-9.
Fréquence de citation en fonction des résultats (2)
2 essais publié dans le JAMA
Fréquence de citation dans les années suivant la publication 1er 2ème 3éme 4éme
– LRC, favorable 109 121 202 180
– Miettinen, non favorable 6 5 3
La méta-analyse est avant tout une revue systématique
Revue de toutes les études répondant à la question considérée – Revue exhaustive
– Des essais publiés et non publiés
– Quel que soit leur résultat
Apport +++ – Donne le plus haut niveau de preuve à la méta-analyse
A un congrès !
Ce traitement a une grande efficacité !
Prouvée par un essai de 2000 patients en double aveugle versus placebo montrant une différence très significative (p = 0.01) sur son critère de jugement principal !
Lancet 2003; 361: 2017–23
Conséquence des études non publiées Le biais de publication
Les essais positifs sont plus facilement publiés que les négatifs
Différence
significative
Différence
non-significative
Publication
Méta-analyse positive !
Méta-analyse négative
Biais de publication
Un essai peut être positif à tort (risque alpha)
Exemple d'un traitement sans efficacité
Risque alpha = 5%
Essais réalisés Essais publiés
E. positifs 5 5
E. négatifs 95 0
Biais de publication - solution
Inclure les – Essais publiés
– Et les essais non publiés
La méta-analyse est la seule preuve du bénéfice revendiqué
Etidronate for treating and preventing postmenopausal osteoporosis Cranney A, Welch V, Adachi et al. Osteoporosis International, 2001
Sartans et cancers
Conséquence de l’inclusion d’études biaisées
Garbage in
Garbage out
Méta-analyse
essais biaisés méta-analyse biaisée
Exemple : bêta-carotène et mortalité cardiovasculaire
Caractéristiques des études à faible risque de biais
Randomisation imprévisible
Double insu
Analyse en ITT avec remplacement des données manquantes
SENS MÉDICAL DU REGROUPEMENT
Sens médical du regroupement
Danger = regrouper des informations différentes – patients différents
– traitements différents
– des critères différents
– des essais de qualité différente
mélanger des pommes et des oranges
La synthèse de l’information a-t-elle un sens ?
Pertinence du regroupement - exemple
Méta-analyse des essais de prévention cardiovasculaire – Statines
– Fibrates
– Résines
– Bypass ileo-illeal
Sens médical du résultat ?
Pertinence du regroupement
Essais de la même molécule chez les mêmes patients – L’objectif de la MA est ainsi identique à celui des essais
– p.e. : synthèse des 2 essais pivots de phase 3
– Permet de baser la pratique
Essais de la même molécule, toutes pathologies confondues – Recherche d’un effet indésirable p.e.
Essais de la même classe (même mécanisme) – Validation du modèle thérapeutique
– Recherche d’un effet classe
– But de recherche, ne permet pas de baser les pratiques
Jusqu’où ne pas aller trop loin !
Exemple de regroupement problématique
Vol d’effet
Circulation. 2012;126:2381-2391
Circulation. 2012;126:2381-2391
Dilution
Circulation. 2012;126:2381-2391
Myocardial infarction
Résultat démontré en méta-analyse
Un résultat de méta-analyse ne peut être considéré comme démontré que si la méta-analyse contient un essai concluant par lui-même
Un résultat d’essai clinique ne peut être considéré comme démontré que s’il est confirmé sans hétérogénéité par la méta-analyse (cohérence externe)
Dans toutes les autres situations le résultat n’est que suggéré et non pas formellement démontré – Résultat exploratoire
– Génération d’hypothèse,
– Apport cognitif
Méta-analyse - définition
Synthèse des études abordant la même question thérapeutiques – répondant à une question précise
Exhaustive – arguments en faveur et en défaveur de l'hypothèse testée
Basée sur des résultats non biaisés – Exclusion des essais de faible qualité méthodologique
Quantifiée – prise en compte des problèmes statistiques
– meilleure estimation possible de la taille de l'effet étant donnée la totalité de l’information disponible
Reproductible : méthodologie
MÉTA-ANALYSE EN RÉSEAU
MA en réseau
OBJECTIVE: To summarize the available clinical trial evidence concerning the safety and efficacy of various antihypertensive therapies used as first-line agents and evaluated in terms of major cardiovascular disease end points and all-cause mortality
Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, Schellenbaum G, Pahor M, Alderman MH, Weiss NS. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. JAMA. 2003 May 21;289(19):2534-44. PMID: 12759325
Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. Jama 2003; 289(19): 2534-44.
Psaty BM. Jama 2003; 289(19): 2534-44.
Méta-analyse en réseau
Nombreux synonymes – Méta-analyse en réseau
– Méta-analyse multitraitement
– « Comparaisons indirectes »
Approche visant à faire simultanément la synthèse concernant plusieurs traitements de la même « condition clinique » – Synthèse des comparaisons effectuées dans les essais
– Extrapolation des comparaisons non disponibles par un processus de « comparaison indirecte »
Objectif des comparaisons indirectes
Comparer A et B – En l’absence d’essai de comparaison directe A vs B
– À partir d’essais du type
• A versus Control et B versus Control
Comparaison directe A B versus
Essai
HR 0.80 IC 95% [0.70,0.90]
Comparaison indirecte
B C versus
Essai 2
A C versus
Essai 1
HR 0.80 IC 95% [0.70,0.90]
Comparaisons directes
Rarement faites
Difficultés – Double aveugle (formes différentes, fabricants différents)
– Nombre de sujets nécessaires important
– difficultés propres aux essais vs traitement actif
Réticence des sponsors
Pseudo comparaison indirecte
Comparaison des bras
Essai 1
Essai 2
PBO 20%
A 10%
PBO 40%
B 20%
Pseudo comparaison indirecte Casse la randomisation
Comparaisons des tailles d’effet
Essais vs placebo – A : RR=0.5
– B : RR = 0.75
comparaison des IC – A : RR = 0.5 [0.3; 0.9]
– B : RR = 0.75 [0.70;0.80]
test d’hétérogénéité – incertitudes stat
– ne prends pas en compte la précision et le niveau de preuve de chaque évaluation
Formalisation des comparaisons indirectes
Comparaisons indirectes extrapolées – Adjusted indirect comparisons
Reconstruction par extrapolation de l’effet de B vs A à partir des effets obtenus avec A vs PBO et B vs PBO
Comparaison indirecte
B C versus
Essai 2
A C versus
Essai 1
HR 0.80 IC 95% [0.70,0.90]
Principe de l’extrapolation
RRR
Trt A vs PBO RRR = -30% (RR=0.70)
RRR = -20% (RR=0.80)
PBO
Trt B vs PBO
Extrapolation A vs B RRR = -10%
RR=0.90
Hypothèse de validité
Échangeabilité des effets
Exemple : apixaban versus rivaroxaban dans la FA – Apixaban versus warfarin
• ARISTOTLE
• RR = 0.79
– Rivaroxaban versus warfarin
• ROCKET
• RR = 0.91
Hypothèse d’échangeabilité – Apixaban dans ROCKET -> RR = 0.79
– Rivaroxaban dans ARRISTOTLE -> RR = 0.91
Modificateurs de l’effet
N Engl J Med 2011 (PMID: 21870978)
Illustration
A versus PBO
Stade 1
Stade 2
1.0 2.0 0.5 0.0
Total
B versus PBO
Stade 1
Stade 2
1.0 2.0 0.5 0.0
Total
A versus B
Stade 1
Stade 2
1.0 2.0 0.5 0.0
Total
0.5
1.0
0.75
RR
Trikalinos TA, Alsheikh-Ali AA, Tatsioni A, Nallamothu BK, Kent DM. Percutaneous coronary interventions for non-acute coronary artery disease: a quantitative 20-year synopsis and a network meta-analysis. Lancet 2009; 373(9667): 911-8.
Interprétation des résultats
Rasmussen LH, Larsen TB, Graungaard T, Skjoth F, Lip GY. Primary and secondary prevention with new oral anticoagulant drugs
for stroke prevention in atrial fibrillation: indirect comparison analysis. BMJ (Clinical research ed) 2012; 345: e7097.
En particulier, les résultats NS
Probability to be the best
Treatment A
Treatment B
Treatment C
Treatment D
Treatment E
Interprétation
La démonstration de A supérieur à B dans un essai – P<0.05 bilatéral
– IC 95% excluant 1 (ou 0)
Correspond – Prob. To be the best de 97.5%
Ainsi une prob de 74% est une supériorité par rapport aux autres toute relative – Correspond à un IC à 24%*2= 48% excluant 1 (ou 0)
Inconsistance / Consistance
Évaluation de l’inconsistance
C
A B
D
Évaluation de
l’inconsistance
impossible
C
A B
D
Présence de boucles
Exemple d’exploration de l’inconsistance