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Métabolisme des vitamines B9 et B12 – Dr. Eveillard – DFGSM2Mardi 02 Octobre 2012

Métabolisme des vitamines B9 et B12

Plan du coursI. Généralités.................................................................................................................................................... 1II. Absorption intestinale et transport de la B12.................................................................................................3III. Absorption intestinale et transport de la B9..................................................................................................3IV. Rôle physiologique et dans l'érythropoièse..................................................................................................5V. Carence et explorations................................................................................................................................ 6VI. L'anémie par carence en vitamines B9 et B12............................................................................................7

I. Généralités

Les vitamines, protéines et oligoéléments sont des apports indispensables à l'hématopoièse. Ils peuvent avoir une action limitée à une lignée (ex : fer sur la lignée rouge), ou une action étendue à toutes les lignées hématopoiétiques (vitamines B9 et B12).

Les vitamines B9 et B12 sont essentiellement anti-mégaloblastiques, actives dans la synthèse de l'acide thymdilique (= vit. B12) et donc dans la synthèse d'ADN en cours de mitose. En cas de carence, on parle d'hématopoièse inefficace ou « anémie mégaloblastique » (les effets sont plus nets sur la lignée rouge).

A. Structure de la vitamine B12

- Famille des corrinoïdes- 1 335kD, hydrosoluble- Comprend :

- noyau tétrapyrrolique- centre : Cobalt hexacoordiné- pseudo-nucléotide relié au Co (base

spécifique de la vitamine B12)- radical X relié au Co et propre à chaque

cobalamine (ex : CH3...)- Plusieurs formes dans l'organisme appelées cobalamines

- méthyl-cobalamine (forme active instable cytoplasmique)

- 5'-deoxy-adenosyl-cobalamine (forme active instable mitochondriale)- Formes thérapeutiques stables :

- CN-cobalamine- hydroxo-cobalamine

Les cobalamines sont liées à des protéines à toutes les étapes de leur métabolisme.

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B. Structure de la vitamine B9

- Acide folique ou ptéroyl-glutamate- acide ptéroïque (noyau ptérine + acide para-amino-benzoïque)- + 1 acide glutamique

- 441 kDa (monoglutamate)- Formes biologiquement actives et formes thérapeutiques stables

- Agissent in vivo sous forme non oxydée, réduite, avec

- 2 atomes d'H : DHF- 4 atomes d'H : THF

- Différentes formes par ajout de radicaux monocarbonés (ce sont des transporteurs de radicaux monocarbonés) :

- N5-formyl-THF (ac. Folinique)- N5-méthyl-THF- N5-N10-méthylène-THF

- Précurseurs alimentaires/naturels : polyglutamates (queues polyglytamates)

L'acide folique est le 1er élément isolé de cette famille, il n'est ni la forme naturelle ni la forme active, mais l'une des formes thérapeutiques.

C. Sources des vitamines B12 et B9

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Une chose est à bien retenir : ces vitamines ne sont pas produites par l'homme !

II. Absorption intestinale et transport de la vitamine B12

La vitamine B12 arrive avec l'alimentation sous forme de complexe protéique. Il faut dissocier ce complexe, ce qui est effectué par le suc gastrique : son acidité et son contenu en pepsine.

La B12 s'associe à des protéines porteuses qu'on appelle les cobalophilines ou haptocorrines ou encore R-Protéines. Ces protéines porteuses s'appellent Transcobalamines I et III. Elles sont sécrétées dans la salive et le suc gastrique. Une partie de la B12 se lie déjà dans l'estomac au facteur intrisèque (FI) qui est essentiel pour stabiliser la protéine et la protéger contre la lyse hépatique.

Le FI est une glycoprotéine synthétisée par les cellules pariétales du corps et du fundus de l'estomac.

Sous l'effet du suc pancréatique, il y a digestion des cobalophilines par les protéases. La vitamine B12 continue à se lier au FI toujours pour être protégée.

Au niveau de l'iléon terminal, le FI est capté par un récepteur spécifique. C'est un complexe de protéines qui s'appelle cubiline+mégaline+amnionless en présence de Ca++ (ce récepteur est absent dans la maladie d'Imerslund, visible dans la population scandinave).

La v. B12 une fois absorbée est transmise à un autre transporteur sanguin qui est la transcobalamine II (le FI n'est pas absorbé ! Il est relargué dans la lumière intestinale). La transcobalamine II (TC-II) est très important car c'est le seul qui délivre la B12 aux cellules qui l'utilise. Le complexe B12 + TC II s'appelle holo-TC II et représente 20 à 30% de l'ensemble. Il y a cependant d'autres transporteurs : le majoritaire, c'est la TC I. Aujourd'hui, on dose tout, c'est-à-dire la vitamine B12 liée avec la TC I, II et III. Le plus intéressant cependant c'est la part appartenant à la TC II.

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L'holo-TC II est capté dans les cellules utilisatrices par un récepteur cellulaire spécifique qui internalise l'ensemble dans un lysosome. La TC II est alors dégradée et la cobalamine est libérée et va intervenir dans des réactions qui sont absolument essentielles, sous forme de méthyl-cobalamine comme co-facteur de la Méthionine synthase, et sous forme d'adénosine-cobalamine comme cofacteur de la méthyl-malonylCoAmutase.

Il existe une voie alternative d'absorption de la vitamine B12. C'est une absorption passive qui se fait tout le long du tube digestif, sans nécessité de FI. Représente 1-2% de la B12 totale absorbée, elle est moins efficiente. C'est une voie non saturable contrairement à l'absorption active. Elle est étudiée dans le traitement de carences.

III. Absorption intestinale et transport de la vitamine B9

Au niveau de l'estomac, il y a déconjuguaison de polyglutamates. Les monoglutamates réduits en THF (tétrahydrofolates), puis convertis en N5-méthyl-THF qui est la seule forme d'absorption. L'absorption se fait au niveau du jéjunum, c'est un phénomène actif, saturable, suivant un système de cotransport intestinal spécifique activé par les gradients d'ions H+ (ce système de cotransport est utilisé aussi par des anti-folates comme le méthotrexate). Il faut bien le savoir, le méthotrexate a une activité anti-folatique.

Les folates sont transportés dans le plasma libres, ou liées à l'albumine en monoglutamate sous forme de méthyl-THF.

Il existe un cycle entéro-hépatique qui peut être entravé par une maladie inflammatoire comme la maladie coeliaque. Les monoglutamates sont convertis en polyglutamates dans les cellules utilisatrices. Si il y a une carence maternelle en début de grossesse, il y a des risques de malformation pendant l'organogénèse telles que le spina bifida.

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IV. Rôle physiologique et dans l'érythropoièse

A. Rôle physiologique des vitamines B12 et B9

Les vitamines B9 et B12 ne sont pas produites par l'homme et sont indispensables à l'érythropoièse car elles jouent un rôle majeur dans la synthèse d'ADN.

En situation de carence, on observe :- Un ralentissement de la maturation nucléaire par rapport au cytoplasme (asynchronisme de maturation nucléo-cytoplasmique).- Un gigantisme cellulaire (croissance cellulaire mais mitoses difficiles).- Toutes les lignées cellulaires (hématopoiétiques ou non) sont touchées mais la lignée rouge montre rapidement ces anomalies.- Un retentissement clinique pluri-organique, en particulier sur 3 tissus : la moelle osseuse (Eb>G>MK), l'épithélium du tube digestif (langue), et la synthèse de myéline.

B. Rôle physiologique des vitamines B12 et B9

La vitamine B12 est une coenzyme de 2 réactions majeures. Elle intervient soit dans la conversion de l’acide propionique en acide succinique soit dans la conversion de l’homocystéine en méthionine (myéline). Mais elle intervient aussi dans la synthèse de l’acide thymidilique au niveau de l’ADN, et dans la régénération des formes actives des folates permettant d’éviter une carence fonctionnelle en folates.

La vitamine B9 est impliquée dans le transport de résidus monocarbonés, la synthèse des bases puriques, de l’acide thymidilique et de la méthionine. Elle permet aussi la conversion de la sérine en glycine ainsi que

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la dégradation de l’histidine.

V. Carence et exploration

Carence en vitamine B12 et troubles de l’absorption et du transportMétabolisme de la vitamine B12 : étapes Causes de carence en vitamine B12Apport alimentaireDigestion : faisant intervenir haptocorrines, sécrétions gastriques, facteur intrinsèque, sécrétions pancréatiques et biliaires.Absorption iléale : faisant intervenir facteur intrinsèque, cubuline.

Transport par les transcobalaminesMétabolisme intracellulaire

Régime végétalesGastrectomies, maladie de Biermer, syndrome de maldigestion des vitamines B12 alimentaires.

Résection iléale, syndromes de malabsorption, maladie de Biermer, maladie d’Imerslund.Déficits congénitaux en transcobalamine IIDéficits congénitaux en diverses enzymes intercellulaires

Critères de diagnostiques de syndrome de maldigestion des vitamines B12 alimentaires

Critères nécessaires au diagnostic :1. Concentrations sérique de vitamine B12 < 200pg/mL ou < 150 µmol/L2. Test de Schilling standard normal (avec de la cyanocobalamine libres marquées au cobalt) ou test de Schilling « modifié » anormal (utilisant de la vitamine B12 radioactive liée à des protéines alimentaires).3. Apport nutritionnel en vitamine B12 < 2pg/L

Existence d’un facteur prédisposant à la carence en vitamine B12 :- Gastrite atrophique, infection chronique à hélicobacter pylori, gastrectomie.- Insuffisance pancréatique exocrine (pb de non dissociation de la B12 à la protéine porteuse)- Prise d’anti-acides (antihistaminiques 2, inhibiteurs de la pompe à protons)- Pullulation microbienne- Syndrôme de Sjörgren- « Idiopathique » + lié à l’âge ou déficit congétinal

Distribution des diverses causes de carence en vitamine B12 chez l'adulte

Retenir que la maladie de Biermer n'est pas la cause principale de carence en vitamine B12, comme on le pensait avant.

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VI. Anémie par carence en vitamines B12 et B9

A. Le syndrome neuro-anémique

C’est un syndrome en lien avec une carence en vit B12 mais il s’agit d’un mécanisme différent de celui du trouble de synthèse de l’ADN (car les neurones ne se divisent pas !). Le mécanisme est en fait mal connu : on pense à un défaut de synthèse de S-adénosylméthionine via la méthionine d’où une insuffisance de synthèse des phosphatidyl-cholines (qui sont des constituants des gaines de myéline).

Les indicateurs de la carence en vit B12 sont les suivants :- Augmentation précoce de l’acide méthy-malonique (soit dans le sérum soit dans les urines)- Augmentation précoce de l’homocystiéinémie totale (le plus significatif des indicateurs : plus de 95% des cas) avec un risque élevé de thromboses cérébrales, coronaires et périphériques.- Augmentation de la cystathioninie (voie des transsulfurations de la méthionine)- Augmentation de l’acide-2-méthyl-citrique (acide méthyl malonique + acide oxalo-acétique)- Diminution précoce de l’holo-TC II (pas encore en usage)

Balance négative du statut en cobalamines

La carence en vitamine B9 est soit dû à :- Une insuffisance d’apport (malnutrition, conserves, absence de légumes ou une cuisson prolongée des aliments)- Une insuffisance d’absorption (lésions intestinales suite à une maladie coeliaque ou la prise de médicaments anti-folates tels que sont Bactrim et Méthotrexate)- Un accroissement des besoins (période de grossesse, de croissance de stress après réanimation ou lors d’anémies hémolytiques et de prolifération de cellules tumorales)- Et tous troubles d’utilisation…

Diagnostic de la carence en vitamine B9 :On effectue soit un dosage des folates sériques (normale entre 5-12 µg/L), mais ces dosages présentes de trop grandes fluctuations dû à une importante baisse de folates sériques si prise d’antifolates ou à l’inverse, une franche élévation si pullulation microbienne intestinale.

Soit un dosage des folates intra-érythrocytaires (normale > 200 µg/L) qui représente cette fois une estimation réelle des réserves en folates (néanmoins dans la carence en vitamine B12, on peut voir une baisse des folates érythrocytaires et des folates sériques qui restent normaux ou qui augmentent ! D’où l’utilisation des 3 types de dosages s’avérant nécessaire).

A noter que ces techniques ne sont pas valables en cas de vitaminothérapie antérieure.

On peut aussi utiliser un Test de suppression de la déoxyrudine qui permet l’étude de l’incorporation de DTMP à l’ADN (anecdotique et expérimental, seulement quelques laboratoires)

Ou enfin, un Test de charge en acide folique (par l’intermédiaire du transit digestif)

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B. L'anémie par carence en vitamines B12 et B9 : l'anémie mégaloblastique

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Traitement des anémies par carence en vitamines B12 et B9 :Le traitement des carences en B12, à vie en cas de maladie de Biermer (!), Hydroxo(Cyano)cobalamine voie intra-musculaire ou sub-linguale si mauvaise tolérance, en 2 temps :

- 1er temps pour reconstituer les réserves : 1000 γ/jr pendant 10 jours- 2ème temps : injections mensuelles, bi-, tri- ou quadrimestrielles en entretien (besoins mensuels :

300γ)

Traitement des carences en folates :- Acide foldique PO (Spéciafoldine, 5mg/jr pendant 2-3 mois, jusqu'à la normalisation des réserves

ou en prophylaxie chez femme enceinte- Efficace : absorption digestive à 100%- Acide folinique (Osfolate, Lederfoline) à donner uniquement si le patient présente des

malabsorptions digestives, ou en cas d'alimentations parentérales, voir de traitement par Méthotrexate (surtout à haute dose).

Différentes voies d'administration de la vitamine B12 (CN-cobalamine) :Par voie orale (si pas de troubles neurologiques sévères ni de risque vital), 1% de la vitamine B12 non liée en absorption libre, non saturable. Après 4 mois à 2000 µg / jour, on observe :

- Une normalisation des taux sériques- Une diminution homocystéine, acide méthyl-malonique- Disparition des anomalies hématologiques- Amélioration/guérison des signes neurologiques

Par voie sublinguale (Sharabi et al, 2003)

Par voie nasale (depuis 1950, mais pas en usage courant, pas d'études prospectives).

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Autres facteurs indispensablesLe Cu qui favorise à la fois l'absorption du fer au pôle basal au niveau intestinal (héphaestine), mais aussi la libération du fer par les macrophages (céruloplasmine)

La vitamine B6, qui est un coenzyme de l'Ala-synthetase (synthèse de l'hème).

La vitamine C qui facilite l'absorption du fer au pôle apical intestinal, la libération du fer des réserves, l'incorporation du fer à la protoporphyrine.

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