Méthodes diagnostiques

Endoscopie

• Différenciation entre colite infectieuse et MICI:– Pancolite : non– Ulcérations aphtoïdes: non– Ulcérations longitudinales: non– Pavage : non

HistologieColite aigue auto-limitée (n=52)

MICI à début aigu

Architecture glandulaire

-Normale 85% 8%

-Distorsion 0% 65%

-Bifurcation 10% 79%

Inflammation LP

-Aigue (PNN, superficielle) 55% 0%

-Plasmocytose basale 6% 77%

-Granulomes 2% 10%

Surawicz, Gastroenterology 1994

Histologie

• Anomalies histologiques: Rentabilité si a distance de l’épisode aigu– Intérêt de biopsier le colon sain

MICI: AnticorpsAC AG Non-MICI MC RCH

ASCA S Cerevisisae

(oligomannosides)

5% 55-65% 5%

pANCA Histone H1

AG bactérien?

<5% 10-25% 50-65%

OmpC E coli

(Outer membrane porine)

<5% 38-50% 2%

Anti-I2 P fluorescens <5% 54% 2%

ANCAAC AG Maladie

cANCA

(cytoplasmique)

PR3 (cytosol)

Granulomatose de Wegener

pANCA

(périnucléaire)

MPO

(cytosol)

Vascularite

NSNA

(Dnase sensitive pANCA)

Histone H1

(noyau)

MICI

ASCA/P-ANCA

Test Se(%) Sp(%)

pANCA+ (RCH) 50-65 85-92

ASCA+ (MC) 55-61 88-95

pANCA+ ASCA- (RCH) 44-57 81-97

pANCA-ASCA+ (MC) 38-56 94-97

Colites Indéterminées (CI)

• N: 97 Evolution• ASCA- pANCA-: 50% 85% CI• ASCA+pANCA-: 27% 60% CI 30% MC

10% RCH• ASCA-pANCA+: 21% 45% CI 35% RCH

20% MC

Sérologies

Différencier IBD de IBS Oui

Différencier MC de RCH Oui

Prédire l’histoire naturelle de la maladie

?

Prédire la réponse au traitement

?

Génétique: IBD loci 2004

Locus Chromosome Linked disease Gene

IBD1 16(16q12) CD CARD15

IBD2 12(12q13) UC>CD ?

IBD3 6(6p21) CD,UC ?

IBD4 14(14q11-q12) CD ?

IBD5 5(5q31-q33) CD ?

IBD6 19(19p13) CD,UC ?

Test génétique CARD 15 et MICI

Différencier IBD de IBS Non

Différencier MC de RCH Non

Prédire l’histoire naturelle de la maladie

?

Prédire la réponse au traitement

Non

TDMIRM

Entéro-TDMEntéro-IRM

Vidéocapsule

Différencier IBD de IBS Oui

Différencier MC de RCH

(colites indéterminées)

Oui

Bilan préopératoire ? non si sténose

Résistance inexpliquée au traitement

Oui

Traitement Immunosuppresseur

Immunosuppresseurs dans la MC (1)

• MC réfractaire aux corticoïdes: induction de rémission: (OR 2.36 NST 5)*

• MC corticodépendante: induction de rémission: (OR 3.86 NST 3)*

• Maintien de la rémission / prévention de la récidive: OR 2.16 NST 7 /épargne cortisonique: OR 5.22 NST 3)†

* Sandborn W Cochrane Database Syst Rev 2000:(2):CD00176† Pearson DC Cochrane Database Syst Rev 2000:(2):CD00067

Immunosuppresseurs dans la MC (2)• Prévention de la récidive postopératoire

Rémission a 2 ans Placebo 5ASA (3g/j) 6MP (50mg/j)

Clinique 26% 39% 46%*

Endoscopique 10% 20% 32%†

*p<0,08 vs placebo†P<0,04 vs placebo

Korelitz BI Am J Gastroenterol

1993;88:1198-1205

Immunosuppresseurs dans la MC (2)

• Traitement des fistules

Traitement Cicatrisation OR (IC95%)

6MP ou AZA 55% 4,58 (0,49-42,82)

Placebo 29%

Sandborn WJ Gastroenterology 1999;117:527-535

XO

AZA 6MPHGPRT

6TIMP 6TGN

TPMT

6MMP

6TU

Sang Cellule

ADNARN

X

6MMP

TPMT

X Synthèse purines

métabolites actifsmyelotoxicité

toxicité hépatique?

XO

AZA 6MPHGPRT

6TIMP 6TGN

TPMT

6MMP

6TU

6MMP

TPMT

XO

6-TU

AZA 6MP 6TIMP 6TGN

TPMT

6MMP

allopurinol

-

azathioprine, diurétiques

+

-5ASA, salazopyrine

Polymorphisme génétique TPMT

Fréquence Activité enzymatique

Allele

89% Normale ou élevée TPMTH/TPMTH

11% Intermédiaire TPMTH/TPMTL

0,33% Faible ou nulle TPMTL /TPMTL

Que peut-on doser?

• TPMT– Génotype– Activité

• 6MMP– Toxicité hépatique > 5800 pmol/8108 GR

• 6TGN– Myelotoxicité > 450 pmol/8108 GR– Efficacité thérapeutique: 235-400 (OR 5)

• 6MMP/6TGN:– reflet de l’activité TPMT

Importance des polymorphismes de TPMT

• Pas de mutation– Activité TPMT Nle ou élevée– 6MMP Nle ou 6TGN Nle ou – TPMT : OR 0,2 non réponse

• Hétérozygote (1/9)– Activité 50% 6MMP et 6TGN risque myelotoxicité, 50% d’intolérance (OR5,4)

• Homozygote (1/300) MMP et 6TGN risque de myelotoxicité sévère ou mortelle

Intérêt de l’étude de TPMTGénotype-Activité

• Identifier les déficits complets (avant traitement++) – Haut risque de myelotoxicité– CI AZA et 6MP

• Identifier les déficits partiels (avant traitement++) – Risque moyen de myelotoxicité– 1/2 dose de AZA + monitoring métabolites

• Identifier activité élevée– Risque de mauvaise réponse au traitement– Hépatotoxicité

Intérêt du dosage des métabolites

• Identifie les cause de résistance au traitement

• Identifie les non observants

• Identifie les causes de toxicité medullaire et hépatique

• Augmente le taux de réponse

• Réduit le risque de tumeur?

Causes de résistance à AZA

• Sous-dosage: 6TGN et 6MMP 75%

• Mauvaise observance 5% 6TGN et 6MMP

• Forte activité TPMT 15% 6TGN et 6MMP– 6MMP / 6TGN >>15

• Véritable résistance à AZA 5%

MICI et Cancer Colo-Rectal

RCH: CCR

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

14%

16%

18%

10 ans 20 ans 30 ans

FDR

• Durée d’évolution +++

• Extension +++

• Cholangite sclérosante +++

• Age de début +

• ATCD familial +

RCH: FDR

• Durée d’évolution– Durée > 8 ans: R 0,5-1% /an

• Extension– Pancolite : Rx14,8– Colite G: Rx2,8– Proctite: Rx1,7

• Cholangite sclérosante• ATCD familial CCR sporadique: Rx2

FDR MC

• ADK grêle: RR 15-50• ADK colon: RR 1-3,4

– Risque pour les colites étendues MC= RCH(Gillen Gut 1994)

FDR: MC

• Durée évolution >10 ans ±

• Age de début < 30 ans +

• Extension: pancolite +

• Sténose +

Surveillance Endoscopique

• Permet un diagnostic de K plus précoce

– Dépistage +: 78% Dépistage +: 27%

• Permet une réduction mortalité par K à 5 ans : – Dépistage +: 77% Dépistage +: 36%

Choi Gastroenterology 1993 (41 CCR/2050 RCH)

Limites

• Biais d’échantillonage

• Nombre de biopsies

– Nbre pour diagnostic de dysplasie:

• Probabilité de 90%: 33

• Probabilité de 95%: 64

• Dysplasie et inflammation

– Dépistage en dehors des poussées

• Définition de la dysplasie

Dysplasie (Ridell 1983)

• Haut grade (DHG)– R de cancer: 35-44%– Reproductibilité: 57%

• Bas grade (DBG)– R de cancer: 10-54%– Reproductibilité : 17%

• Indéterminée• Pas de dysplasie

CAT si dysplasie

• Dysplasie de bas grade– R de cancer élevé– 2ème lecture anapath– Proposer colectomie si confirmée

• Dysplasie de haut grade– R de cancer élevé– 2ème lecture anapath recommandée– Colectomie recommandée

DHG

chirurgie

confirmation

DBG

confirmation

Confirmation: par 2ème lecteur

DALM oumultifocaleplane

chirurgie

DBG

unifocale plane

confirmation

endoscopiedans 3-6 mois

DInd

confirmation

D=0

endoscopiedans 6-12 mois

endoscopiedans 1-2 ans

DBGconfirmée

?

« Tumeurs »

• Muqueuse pathologique– Pseudopolypes– DALM: (Dysplasia-Associated Mass)– ALM: (Adenoma-Like Mass)

• Muqueuse saine– Polype adénomateux sporadique

Recommandations SFED

• Début: – Pancolite: 8-10 ans d’évolution

– Colite gauche: 15 ans

• Fréquence:– Variable selon la durée d’évolution

– 10-20 ans: tous les 3 ans

– 20-30 ans: tous les 2 ans

– >30 ans: tous les ans

– ± Autre FDR

Recommandations SFED

• Biopsies:– En l’absence de poussée inflammatoire– Systématiques: 2-4 / 10 cm– Orientées– 2ème anapath si dysplasie

– Place de la chromoendoscopie?NBI? Florescence?

Attitude pratique (RCH)

• K/DHG: Coloproctectomie• DBG:

– Coloproctectomie?– Intensifier surveillance: 3-6 mois?– Si DBG confirmée: Coloproctectomie

• Dysplasie incertaine: colo dans 1 an• Pas de dysplasie: colo 1-2 ans selon date début• DALM: Coloproctectomie• ALM: Polypectomie/mucosectomie

Génetique

• Loci de susceptibilité: IBD1-7• Gène de susceptibilité MC: NOD2-CARD15-IBD1

– Chromosome 16q12– 3 mutations principales– MC

• 10-15% heterozygotes• 3-15% homozygotes ou hétérozygotes composites

– Normaux• 8-15% heterozygotes• 0-1% homozygotes

Risk of developing CD according to inheritance of a combination of the 3 CARD

15 mutationsGenotype Relative risk Absolute risk

No mutation 1 0.007

Simple heterozygous

3 0.002

Compoud heterozygous

44 0.03

Homozygous 38 0.03

CARD 15

• Variations ethniques– Pas de mutation CARD15 chez

• Chinois• Japonais• Koréens

– Peu de mutation CARD15 chez• Finlandais• Ecossais• Irlandais• Noirs

• Pénétrance: 5-10%

Fonction de CARD 15

• CARD: caspase recruitment domain• La protéine CARD 15 reconnaît le muramyl

dipeptide présent dans les peptidoglycanes du cytoplasme des bactéries

• CARD15-muramyl dipeptide: activation de NFkB• Mutation CARD 15: diminution de activation

NFkB !• Diminution des capacités de défense

antibactérienne

Relation génotype-phénotype

• CARD15– Age de début plus jeune– Atteinte iléale– Pas d’association indépendante avec sténose

• IBD5(X5)– Maladie anopérinéale

• IBD3 (X6): modifications phénotype?

• HLA DRB1*0103– RCH sévère et étendue– Colectomie– Crohn colique– Manifestations extradigestives

Metabolisme de l’azathioprine

XO

acide 6-thiourique

AZA 6-MP

TPMT

6-MMP

HGPRT6-TIMP 6-TGN

TPMT

6-MMPR

purines

IMPDH

ARNADN

• R aux corticoïdes– MDR1 gene (7q) >20 polymorphismes– Code PGP 170

MC ano-périnéale

Risque de fistule

Durée d’évolution Tous sites Périanal

1 an 21% 12%

5 ans 26% 15%

10 ans 33% 21%

20 ans 50% 26%

Schwartz DA Gastroenterology 2002

Histoire Naturelle de la MC Périanale

1 épisoden=22

2 épisodesn=8

>2 épisodesn=3

Fistule périanalen=33

Autre fistulen=26

Fistulen=59

Pas de fistule110

MCn=169

Schwartz DA Gastroenterology 2002

>20 ans

Bilan

• Examen sous AG 91%

• IRM pelvienne 87%

• Echoendoscopie 91%

• 2 combinés 100%

Perianal fistulas

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Abscess and fistula

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Abscess and fistula

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Fistules périnéales: traitement

• Superficielle: fistulotomie• Autres: drainer abcès + séton

– Métronidazole 20mg/kg ou Cipro + 6MP– Remicade: Amélioration 50% mais récidives– Ciclosporine, Tacrolimus (5mg/kg): toxique, résultats immédiats

• Iléostomie: soulage les symptomes, diminue le sepsis, faible taux de cicatrisation, récidive au rétablissement de continuité

• Proctocolectomie: sinus périnéaux chroniques et productifs + greffe de peau et lambeau myocutané

PDAI

• Présence d’un écoulement fistuleux– Pas découlement– Écoulement muqueux minime– Écoulement modéré ou purulent– Écoulement important– Écoulement stercoral

• Douleur et retentissement sur l’activité– Pas d’inconfort et pas de retentissement– Inconfort léger– Inconfort moyen , quelques limitations– Inconfort et limitation des activités– Douleur sévère et limitation sévère des

activités• Limitation de l’activité sexuelle

– Pas de limitation– Limitation légère– Limitation modérée– Limitation marquée– Incapacité totale

• Caractéristiques de la LAP– Pas de maladie périnéale ou

d’ulcération– Fissure ou ulcération– Moins de 3 fistules– Au moins 3 fistules– Ulcération creusante

• Degré d’induration– Pas d’induration– Induration minime– Induration modérée– Induration marquée– Abcès

Classification de Cardiff

Ulcération Fistule/abcès Sténose

0= absente 0= absente 0= absente

1= fissure superficielle post ou ant latérale

1= fistule basse/superficielle périanale intersphinctérienneanovaginale

1= réversible: canal anal (spasme) rectum distal (diaphragme) spasmes douloureux sans sepsis

2= ulcère creusant: canal anal rectum distal ulcération périnéale extensive/agressive

2= Fistule haute/profonde extension supralévatorienne directe haute complexe haute (anorectale) rectovaginale iléopérinéale

2= Irréversible sténose anale sténose rectale (tunnélaire)

Accent 1: IFX vs placebo dans les MC fistulisantes

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Placebo IFX 5 mg/kg IFX 10 mg/kg

fermeture complète

réduction >50% du nombre defistules drainantes

13%

26%

55%

68%

38%56%

Accent 2: IFX /8 sem pour MC fistulisante

Evaluation S 54

S 22, 30, 38, 46Placebon=99

Evaluation S 54

S 22, 30, 38, 46IFX 5 mg/kg

n=96

S14Répondeurs

n=195

S14Non répondeurs

n=111

S 0,2,6IFX 5mg/kg

n=306

Accent 2: IFX après 54 sem de traitement

0%10%

20%30%

40%50%60%

70%80%

90%100%

Placebo IFX 5mg/kg

fermeture complète

réduction >50% du nombrede fistules drainantes

19%

42%36%

62%