Midi-Pyrénées, Limousin UMR 1043 (CPTP) · Paul Sabatier University and CNRS (CPTP, Centre of Physiopathology of Toulouse Purpan). Scientific objective The activation of T lymphocytes

InsermDélégation régionale

Midi-Pyrénées, Limousin

UMR 1043 (CPTP)Equipe 2

Salvatore ValituttiDynamique moléculaire desinteractions lymphocytaires

Inserm U 1043 - CPTPCHU Purpan - BP 3028

31024 Toulouse cedex 3Tel : 05.62.74.83.66

[email protected]

Cette équipe de recherche fait partie de l'unité Inserm 1043, mixte avecl'Université Paul Sabatier et le CNRS(CPTP, Centre de physiopathologiede Toulouse Purpan).

Objectif scientifiqueL'activation des lymphocytes T par des antigènes présentés à la surface de cellules présentatrices de l'antigène (CPA) est l'événement centraldu développement d'une réponse immunitaire adaptative. Cette interaction cellulaire aboutit à la formation de la synapse immunologique(SI), une aire spécialisée de signalisation caractérisée par un regroupement moléculaire à grande échelle et la ségrégation de molécules desurface et de signalisation. Notre équipe combine des approches morphologiques, biochimiques, génétiques et mathématiques pour étudierles communications intercellulaires à la SI.Nos buts sont: de mieux définir la dynamique moléculaire opérant à la SI lors de la reconnaissance de l'antigène; de comprendre comment la dynamique moléculaire au contact lymphocyte T-CPA influence les réponses des lymphocytes T dans desconditions physiologiques et pathologiques. Nos études se concentrent sur l'interface entre système immunitaire et cellules cancéreuses.Nous développons à ces fins des approches morphologiques innovantes pour visualiser, par microscopie confocale biphotonique, lesdynamiques cellulaires et moléculaires dans des explants tissulaires humains.Une partie de l'équipe financée par une bourse Marie-Curie Excellence étudie (sous la supervision de Loïc Dupré) comment le cytosqueletted'actine contrôle des événements dynamiques du cycle de vie des lymphocytes (migration, formation de la SI et activité cytotoxique). Leprojet vise plus particulièrement à caractériser le rôle de WASP (régulateur central de la dynamique de l'actine dont la perte d'expressioncause le syndrome de Wiskott-Aldrich) dans le remodelage du cytosquelette d'actine au cours de l'activation lymphocytaire.

Retombées attendues en santéNos résultats contribueront à déchiffrer la communicationintercellulaire à la SI des lymphocytes humains et à comprendreles mécanismes d'échappement des tumeurs àl'immuno-surveillance. Notre activité permettra d'acquérir unknow-how requis pour appréhender la pathologie humaine avecdes techniques morphologiques haute-résolution. Le projetcentré sur WAS contribuera à mieux comprendre les basesmoléculaires de cette pathologie et sera un support audéveloppement de la thérapie génique.

Mots clésRecepteur antigénique des cellules T, synapse immunologique ,lymphocytes T cytotoxiques, lymphomes, microscopie confocale ,cytosquelette d'actine, Syndrome de Wiskott-Aldrich.

Formation à la rechercheL'équipe encadre des Post-Docs et des étudiants (PhD, M2R) etparticipe à des programmes d'enseignement (faculté de Biologieet de Médecine de Toulouse, PhD français et étrangers).

Coopérations / PartenariatsLocaux et régionaux: Inserm U563 (Pr P Brousset and G Delsol;Pr R Liblau; Dr P Le Bouteiller; Dr A Saoudi), CHU Purpan (PrG Laurent).

Nationaux: Inserm U601, Nantes (Pr F Jotereau); Inserm U790,Généthon, Evry (Dr A Galy); Inserm U790, Institut GustaveRoussy, Villejuif (Pr W Vainchenker, Dr F Louache); EcoleNormale Supérieure, Lyon (Dr F-L Cosset).

Internationaux: Instituto Gulbenkian de Ciencia, Lisbon,Portugal (Pr A Coutinho); University of Innsbruck, Austria (Pr GBayer); University of British Columbia, Vancouver, Canada (PrD Coombs); Catholic University of Chile, Santiago, Chile (Pr AKalergis); San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy,Milan, Italy (Pr M-G Roncarolo); Institute FIRC of MolecularOncology, Milan, Italy (Pr G Scita).

Principales publications du laboratoire- Faroudi M, Utzny C, Salio M, Cerundolo V, Guiraud M, Méller S and Valitutti S. Lytic versus stimulatory synapse in cytotoxic T lymphocyte/target cell interaction:manifestation of a dual activation threshold. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003 Nov 25;100(24):14145-50.- Depoil D, Zaru R, Guiraud M, Chauveau A, Harriague J, Bismuth G, Utzny C, Méller S and Valitutti S. Immunological synapses are versatile structures enablingselective T cell polarization. Immunity, 2005 Feb;22(2):185-94.- Wiedemann A, Depoil D, Faroudi M, Valitutti S. Cytotoxic T lymphocytes kill multiple targets simultaneously via spatiotemporal uncoupling of lytic andstimulatory synapses. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006 Jul 18;103(29):10985-90.- Marangoni F, Trifari S, Scaramuzza S, Panaroni C, Martino S, Notarangelo LD, Baz Z, Metin A, Cattaneo F, Villa A, Aiuti A, Battaglia M, Roncarolo M-G and DupréL. WASP regulates suppressor activity of human and murine CD4+CD25+Foxp3+ natural regulatory T cells. J Exp Med, 2007 Feb 19; 204(2):369-80.- Esquerré M, Tauzin B, Guiraud M, Méller S, Saoudi A and Valitutti S. Human regulatory T cells inhibit polarization of T helper cells towards antigen presentingcells via a TGF-? dependent mechanism Proc Natl Acad Sci U S A, in press

Mise à jour : 08-06-2017

InsermRegional Authority


UMR 1043 (CPTP)Team 2

Salvatore ValituttiMolecular dynamics of

lymphocyte interactions

Inserm U 1043- CPTPCHU Purpan - BP 3028

31024 Toulouse cedex 3Tel : 05.62.74.83.66

[email protected]

This Team is part of the Inserm Unit 1043, which is associated with thePaul Sabatier University and CNRS (CPTP, Centre of Physiopathology ofToulousePurpan).

Scientific objectiveThe activation of T lymphocytes by antigenic ligands displayed on the surface of antigen presenting cells (APC) is the central event indeveloping an adaptive immune response. The interaction between T cells and APC during antigen recognition results in the formation ofthe immunological synapse (IS), a specialized signaling area characterized by large scale molecular clustering and segregation of surfacemolecules and signaling components. Our research team employs a combination of morphological, biochemical, genetic and mathematicalapproaches to investigate cell-cell communication at the IS.Our goals are: to provide a better definition of the molecular dynamics occurring at the IS during antigen recognition; to understand how the molecular dynamics occurring at the T cell-APC contact site influence T cell responses both in physiological and inpathological conditions. In particular, we focus on the interface between immune system and cancer cells.For these studies innovative morphological approaches are used to visualize cellular and molecular dynamics in human explanted tissuesusing two-photon confocal microscopy.Part of the team funded by an European Community Marie-Curie Excellence grant studies (under the supervision of Loïc Dupré), how theactin cytoskeleton controls dynamic events of lymphocyte life cycle, such as migration, IS assembly and cytolytic activity. A major regulatorof actin dynamics in hematopoietic cells is WASP, whose defect is the cause of the Wiskott-Aldrich syndrome (WAS), a rare primaryimmunodeficiency. We aim at characterizing the role played by WASP in actin cytoskeleton remodeling during lymphocyte activation.

Expected health effectsOur results can contribute to decipher cell-cell communication atthe IS in human lymphocytes and to better define themechanisms of tumor escape from immune-surveillance. Inaddition, they can help to develop novel tools and to generate theknow-how required to approach human pathology withhigh-resolution morphological techniques. The project focusedon WAS will help to understand the molecular basis of thispathology and to develop gene therapy approaches.

Key wordsT cell antigen receptor, immunological synapse, cytotoxic Tlymphocytes, lymphomas, confocal microscopy, actincytoskeleton, Wiskott-Aldrich Syndrome.

Research trainingThe team is training Post-Docs, PhD students and MSc students.Members of the team are involeved in teaching at the faculty ofBiology and Medicine in Toulouse and in PhD programs inFrance and abroad.

Cooperation and PartnershipsLocal and regional: Inserm U563 (Pr P Brousset and G Delsol; PrR Liblau; Dr P Le Bouteiller; Dr A Saoudi), University HospitalPurpan (Pr G Laurent).

National: Inserm U601, Nantes (Pr F Jotereau); Inserm U790,Généthon, Evry (Dr A Galy); Inserm U790, Institut GustaveRoussy, Villejuif (Pr W Vainchenker, Dr F Louache); EcoleNormale Supérieure, Lyon (Dr F-L Cosset).

International: Instituto Gulbenkian de Ciencia, Lisbon, Portugal(Pr A Coutinho); University of Innsbruck, Austria (Pr G Bayer);University of British Columbia, Vancouver, Canada (Pr DCoombs); Catholic University of Chile, Santiago, Chile (Pr AKalergis); San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy,Milan, Italy (Pr M-G Roncarolo); Institute FIRC of MolecularOncology, Milan, Italy (Pr G Scita).

Principal laboratory publications- Faroudi M, Utzny C, Salio M, Cerundolo V, Guiraud M, Méller S and Valitutti S. Lytic versus stimulatory synapse in cytotoxic T lymphocyte/target cell interaction:manifestation of a dual activation threshold. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003 Nov 25;100(24):14145-50.- Depoil D, Zaru R, Guiraud M, Chauveau A, Harriague J, Bismuth G, Utzny C, Méller S and Valitutti S. Immunological synapses are versatile structures enablingselective T cell polarization. Immunity, 2005 Feb;22(2):185-94.- Wiedemann A, Depoil D, Faroudi M, Valitutti S. Cytotoxic T lymphocytes kill multiple targets simultaneously via spatiotemporal uncoupling of lytic andstimulatory synapses. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006 Jul 18;103(29):10985-90.- Marangoni F, Trifari S, Scaramuzza S, Panaroni C, Martino S, Notarangelo LD, Baz Z, Metin A, Cattaneo F, Villa A, Aiuti A, Battaglia M, Roncarolo M-G and DupréL. WASP regulates suppressor activity of human and murine CD4+CD25+Foxp3+ natural regulatory T cells. J Exp Med, 2007 Feb 19; 204(2):369-80.- Esquerré M, Tauzin B, Guiraud M, Méller S, Saoudi A and Valitutti S. Human regulatory T cells inhibit polarization of T helper cells towards antigen presentingcells via a TGF-? dependent mechanism Proc Natl Acad Sci U S A, in press

Update : 2017-06-08




Jean-Charles GuéryDifférences liées au sexe dans l'immunité :

mécanismes et physiopathologieInserm U 1043- CPTP

CHU Purpan BP 3028 -31024 Toulouse cedex 3Tel : 05.62.74.83.78 / 45.01

E-Mail : [email protected]

Notre équipe de recherche fait partie de l'unité Inserm 1043, mixte avecl'Université Paul Sabatier et le CNRS (CPTP ou Centre dephysiopathologie Toulouse Purpan).

Objectif scientifique

Les réponses immunitaires diffèrent entre les femmes et les hommes, ce qui entraîne des différences sexuelles dans la prévalence, lesmanifestations et la sévérité maladies auto-immunes et infectieuses. Alors que les femmes développent des réponses immunitaires plusvigoureuses aux infections, elles souffrent davantage d'allergies et de maladies auto-immunes. Notre équipe s'intéresse à la compréhensiondes mécanismes par lesquels les facteurs sexuels régulent l'immunité. Nous poursuivons 3 axes de recherche.Axe 1) Effet protecteur des oestrogènes sur l'auto-immunité du SNCLa sclérose en plaques (MS) est une maladie auto-immune médiée par les lymphocytes T, plus fréquente chez les femmes. Des rémissionsont lieu pendant la grossesse, ce qui suggère que les hormones comme les oestrogènes pourraient être bénéfiques. En effet, les oestrogènes(E2) protègent contre l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) chez la souris. Nous étudions les mécanismes responsables del'effet anti-inflammatoire de l'E2 dans EAE.Axe 2) Rôle des facteurs liés au sexe dans la régulation de l'immunité innéeNous avons montré que l'E2 régulent positivement le développement et la fonction des certaines sous-populations de cellules dendritiques(DC), comme la production d'IFN de type I par les DC plasmacytoïdes. Nous étudions les mécanismes par lesquels les hormones sexuelleset les facteurs liés au chromosome X contribuent à réguler l'immunité innée dans le contexte des maladies auto-immunes, infectieuses et ducancer.Axe 3) Comprendre le biais sexuel dans les maladies allergiquesA l'âge adulte l'asthme est plus fréquent et plus sévère chez les femmes que chez les hommes. Dans le contexte de l'asthme allergique et del'inflammation pulmonaire de type 2, le groupe étudie actuellement les mécanismes par lesquels les canaux calciques Cav1 et leurs moléculesaccessoires régulent les fonctions effectrices des cellules Th2 et le rôle des androgènes dans la biologie des ILC2.

Retombées attendues en santéL'identification des mécanismes impliqués dans les effetsimmuno-modulateurs des hormones stéroïdes sexuelles pourraitse traduire par la conception de nouvelles stratégiesthérapeutiques. Axe 1 : développement de thérapies innovantes dans le butd'imiter l'effet protecteur de la grossesse chez les femmes atteintesde SEP.Axe 3 : développement de nouvelles thérapies pour les maladiesallergiques de type 2 par le ciblage sélectif des canaux Cav1 dansles cellules Th2 ou par l'utilisation d'agonistes sélectifs desrécepteurs androgènes pour inhiber les réponses dépendantes deILC2.

Mots clésDifférences liées au sexe dans l'immunité; Immunité innée etadaptative; maladies auto-immunes; asthme allergique; maladiesinfectieuses; cancer; hormones sexuelles; Signalisation calcique;recherche clinique; Immunologie humaine et souris

Formation à la rechercheEquipe d'accueil pour le M2R Immunologie et MaladiesInfectieuses, 17 étudiants depuis 2000 et 16 thèses. Nousparticipons aux enseignements d'immunologie (M1 et M2R) àl'Université Paul Sabatier.

Coopérations / PartenariatsQuatre projets de recherche clinique avec l'hôpital universitairede Toulouse sont actuellement en cours.Les membres du groupe contribuent à un projet collaboratif avecPierre Fabre Dermo-Cosmétique.Collaborateurs: Pr JF Arnal, P Gourdy, I2MC, Inserm U1048,Toulouse; Pr Marcus Altfeld, Université de Hambourg,Allemagne; Dr Julie Chaumeil, Institut Cochin, Paris; Pr BrittaEngelhardt, Université de Berne, Suisse; Pr Eric vicier, CIML,France; Dr Marc Moreau, CBD, UMR 5547, Toulouse

Principales publications du laboratoireLaffont S, Blanquart E, Savignac M, Cénac C, Laverny G, Metzger D, Girard JP, Belz GT, Pelletier L, Seillet C, and Guéry JC. Androgen signaling negatively controlstype 2 innate lymphoid cells J. Exp. Med. 2017 . 2017 214: 1581-1592; DOI: 10.1084/jem.20161807

Laffont, S., Seillet, C., and Guery, J.C. Estrogen Receptor-Dependent Regulation of Dendritic Cell Development and Function. Front Immunol 2017 8, 108. doi: 10.3389/fimmu.2017.00108.

Robert V, Triffaux E, Paulet PE, Guéry JC, Pelletier L, Savignac M. Protein kinase C-dependent activation of Ca(V)1.2 channels selectively controls humanT(H)2-lymphocyte functions.J Allergy Clin Immunol. 2014 Apr;133(4):1175-83

Laffont S, Rouquié N, Seillet C, Plumas J, Aspord C, Guéry JC. Estrogen receptor signaling and X-chromosome complement both independently contribute to theenhanced TLR-7-mediated responses of plasmacytoid dendritic cells from women. J. Immunol. 2014 Dec 1;193(11):5444-52.

Seillet C, Rouquié N, Foulon E, Douin-Echinard V, Krust A, Chambon P, Arnal JF, Guéry JC,1 Laffont S. Estradiol Promotes Functional Responses in Inflammatory and Steady-State Dendritic Cells through Differential Requirement for Activation Function-1 of Estrogen Receptor ?.J Immunol. 2013 Jun 1;190(11):5459-70. (1corresponding author)

Seillet C, Laffont S, Trémollières F, Rouquié N, Ribot C, Arnal JF, Douin-Echinard V, Gourdy P, Guéry JC. The TLR-mediated response of plasmacytoid dendriticcells is positively regulated by estradiol in vivo through cell-intrinsic estrogen receptor alpha-signaling. Blood. 2012 Jan 12;119(2):454-64.

Mise à jour : 19-06-2017




Jean-Charles GuérySex differences in immunity :

mechanisms and pathophysiologyInserm U 1043- CPTP

CHU Purpan BP 3028 - 31024 Toulouse cedex 3Tel : 05.62.74.83.78 / 45.01

E-Mail : [email protected] : [email protected]

Our team belongs to the INSERM Unit 1043, in association with PaulSabatier University, and CNRS (CPTP, The Physiopahology Centre ofToulouse-Purpan).

Scientific objectiveThe nature and strength of immune responses differ between women and men, resulting in sex-based differences in the prevalence,manifestations and severity of autoimmune and infectious diseases. While women are able to mount more vigorous immune responses toinfections, they also suffer more from allergy, autoimmune diseases and inflammation-induced tissue damages. Our team is interested inunderstanding the mechanisms by which sex-specific factors regulate immunity. Our current research objectives focus on three mainresearch axis:Axis 1) Protective effect of estrogens on CNS autoimmunityMultiple sclerosis (MS) is a T cell-mediated autoimmune disease with is more frequent in women (sex ratio 3:1). Clinical remissions occureduring pregnancy suggesting that hormones such as estrogens could be protective. Indeed, estrogen protects from experimentalautoimmune encephalomyelitis (EAE) in mice. We are investigating the underlying mechanisms responsible for the anti-inflammatoryeffect of estrogens in EAE.Axis 2) Role of sex-linked factors in the regulation of innate immunityIn recent studies, we showed that estrogen-signaling is a key regulator of dendritic cell biology. In particular, we discovered that theTLR-dependent type I IFN response of plasmacytoid dendritic cells is positively regulated by estrogens both in human and mouse. We areinvestigating the underlying mechanisms by which sex hormones and X-linked factors contribute to regulate innate immunity in thecontext of autoimmune, infectious diseases and cancer.Axis 3) Understanding sex bias in allergic diseasesSexual dimorphism is observed in the susceptibility to asthma, which is more frequent and more severe in women than in men. In thecontext of allergic asthma and type 2 lung inflammation, the group is currently investigating the mechanisms by which Cav1 channelisotypes and their accessory molecules regulate Th2 cell effector functions, and the critical role of androgen receptor signaling in ILC

Expected health effectsIdentifying the detailed pathways and molecules that mediate theimmuno-modulatory effects of sex steroid hormones could betranslated into the designing of new therapeutic strategies.Research in Axis 1 may lead to the development of innovativetherapies in an effort to mimic the protective effect of pregnancyin women with MS. Research in Axis 3 may lead to thedevelopment of small molecule therapeutics for type 2 allergicdiseases through the selective targeting of Cav1 channels in Th2cells or through the use of selective androgen receptor agonists toinhibit ILC2-dependent responses.

Key wordsSex differences in immunity; innate and adaptive immunity;autoimmune diseases; allergic asthma; infectious diseases; cancer;dendritic cells; sex-steroid hormones; Th2 lymphocytes;calcium-signaling; clinical research; human and mouseimmunology

Research trainingOur team welcomes students from the M2R Immunologie etMaladies Infectieuses. Since 2000, 17 doctoral students (M2R)and 16 PhD thesis. We are participating to the Immunologyteaching program (M1, M2R) at the university Paul SabatierToulouse

Cooperation and PartnershipsFour clinical research projects with the Toulouse UniversityHospital are currently ongoing.Group members are contributing to a collaborative project withPierre Fabre Dermo-Cosmétique.Collaborators: Pr JF Arnal, P Gourdy, I2MC, Inserm U1048,Toulouse; Pr Marcus Altfeld, University of Hamburg, Germany;Dr Julie Chaumeil, Institut Cochin, Paris; Pr Britta Engelhardt,University of Bern, Switzerland; Pr Eric vicier, CIML, France; DrMarc Moreau, CBD, UMR 5547, Toulouse

Principal laboratory publicationsLaffont S, Blanquart E, Savignac M, Cénac C, Laverny G, Metzger D, Girard JP, Belz GT, Pelletier L, Seillet C, and Guéry JC. Androgen signaling negatively controlstype 2 innate lymphoid cells J. Exp. Med. 2017 . 2017 214: 1581-1592; DOI: 10.1084/jem.20161807 Laffont, S., Seillet, C., and Guery, J.C. Estrogen Receptor-Dependent Regulation of Dendritic Cell Development and Function. Front Immunol 2017 8, 108. doi: 10.3389/fimmu.2017.00108.

Robert V, Triffaux E, Paulet PE, Guéry JC, Pelletier L, Savignac M. Protein kinase C-dependent activation of Ca(V)1.2 channels selectively controls humanT(H)2-lymphocyte functions.J Allergy Clin Immunol. 2014 Apr;133(4):1175-83

Laffont S, Rouquié N, Seillet C, Plumas J, Aspord C, Guéry JC. Estrogen receptor signaling and X-chromosome complement both independently contribute to theenhanced TLR-7-mediated responses of plasmacytoid dendritic cells from women. J. Immunol. 2014 Dec 1;193(11):5444-52.

Seillet C, Rouquié N, Foulon E, Douin-Echinard V, Krust A, Chambon P, Arnal JF, Guéry JC,1 Laffont S. Estradiol Promotes Functional Responses in Inflammatory and Steady-State Dendritic Cells through Differential Requirement for Activation Function-1 of Estrogen Receptor ?.J Immunol. 2013 Jun 1;190(11):5459-70. (1corresponding author)

Seillet C, Laffont S, Trémollières F, Rouquié N, Ribot C, Arnal JF, Douin-Echinard V, Gourdy P, Guéry JC. The TLR-mediated response of plasmacytoid dendriticcells is positively regulated by estradiol in vivo through cell-intrinsic estrogen receptor alpha-signaling. Blood. 2012 Jan 12;119(2):454-64.

Update : 2017-06-19




Sylvie Guerder et Nicolas FazilleauCellules présentatrices de

l'antigène et réponses TCD4


31024 Toulouse cedex 3Tel : 05.62.74.83.76Fax : 05.62.74.83.67


Cette équipe de recherche fait partie de l'unité Inserm 1043, mixte avecl'Université Paul Sabatier et le CNRS (CPTP ou Centre dephysiopathologie Toulouse Purpan).

Objectif scientifiqueLes cellules présentatrices d'antigène, que ce soient des cellules dendritiques (DC), des cellules B ou des monocytes sont des régulateursessentiels des réponses immunitaires. En effet, le programme fonctionnel de ces cellules présentatrice d'antigène déterminera le phénotypede la réponse T induite : tolérance ou réponse protectrice. Le principal objectif de notre équipe est d'examiner comment ces interactionscellulaires entre les cellules présentatrices d'antigène et les cellules T CD4 impactent les réponses immunitaires dans des contextesphysiologiques ou pathologiques. Pour ce faire, nous examinons les mécanismes qui régulent la fonction des DC lors de l'induction detolérance des lymphocytes T dans un contexte auto-immun ou lors de réponses immunitaires physiologiques pour le développement deréponses anti-tumorales ou vaccinales. Nous examinons également comment les facteurs dérivés des cellules présentant l'antigènecontribuent au développement des cellules T effectrices et mémoires avec un accent particulier sur les cellules T qui contrôlent les réponseshumorales, les Lymphocytes T CD4 Folliculaires (Tfh).

Axe 1 : Les cellules dendritiques dans la tolérance centrale et l'auto-immunité

Axe 2 : Physiologie, anatomie et régulation des réponses humorales dépendantes des lymphocytes T

Axe 3 : Développement de réponses T anti-tumorales

Retombées attendues en santéMeilleure compréhension des mécanismes fondamentaux derégulation des réponses immunitaires et les dérégulationsassociées au développement de pathologies autoimmunes.Compréhension de l'étiologie du diabète de type 1 chez l'homme.

Mots clésRéponse immunitaire, autoimmunité, immunité anti-tumorale,lymphocyte T, facteur de transcription, cellules dendritiques,diabète auto-immun, differenciation cellulaire

Formation à la rechercheEquipe d'accueil pour le M2R d'Immunologie et MaladiesInfectieuses de l'Ecole doctorale Biologie-Santé-Biotechnologiede Toulouse; acceuil niveau M1, M2 BTS et doctorants.Participation à divers enseignements niveau M1 et M2.

Coopérations / PartenariatsANRARSEPEFSDSRDInstitut National du CancerFondation Recherche MédicaleLa ligue contre le cancer

Principales publications du laboratoireAloulou M, Carr EJ, Gador M, Bignon A, Liblau RS, Fazilleau N and Linterman MA.Follicular regulatory T-cells can be specific for the immunizing antigen and derive from naive T-cells.Nat Commun.2016 Jan 28;7:10579. doi: 10.1038/ncomms10579.

Joncker NT, Bettini S, Boulet D, Guiraud M, Guerder S.The site of tumor development determines immunogenicity via temporal mobilization of antigen laden dendritic cells in draining lymph nodes. Eur J Immunol.2015 Dec 2. doi: 10.1002/eji.201545797.

Chakarov S, Fazilleau N.Monocyte-derived dendritic cells promote T follicular helper cell differentiation. EMBO Mol Med.2014 May 1;6(5):590-603. doi: 10.1002/emmm.201403841.

Viret C, Leung-Theung-Long S, Serre L, Lamare C, Vignali DA, Malissen B, Carrier A, Guerder S.Thymus-specific serine protease controls autoreactive CD4 T cell development and autoimmune diabetes in mice. J Clin Invest.2011 May;121(5):1810-21. doi: 10.1172/JCI43314.

Viret C, Lamare C, Guiraud M, Fazilleau N, Bour A, Malissen B, Carrier A, Guerder S.Thymus-specific serine protease contributes to the diversification of the functional endogenous CD4 T cell receptor repertoire. J Exp Med.2011 Jan 17;208(1):3-11. doi: 10.1084/jem.20100027.

Mise à jour : 28-07-2017




Sylvie Guerder and Nicolas FazilleauAntigen presenting cells and CD4 T cell responses


31024 Toulouse cedex 3Tel : 05.62.74.83.76Fax : 05.62.74.83.67


An Inserm Team working in the Unit 1043, in association with PaulSabatier University and CNRS (CPTP, The Physiopathology Centre ofToulouse Purpan).

Scientific objectiveThe main focus of our team is to examine how cellular interactions between antigen-presenting cells and T Helper cells impact immuneresponses in physiological or pathological contexts. We thus examine the mechanisms that regulate dendritic cell (DC) function to eitherinduce T cell tolerance in autoimmune context or appropriate immune response for vaccine development or for the development ofantitumor responses. We also examine how antigen-presenting cell-derived factors may contribute to the development of effector andmemory T cells with a particular focus on the cognate regulators of B cell immunity, the Follicular Helper T (Tfh) cells.

- Dendritic cells in central tolerance and autoimmunity

- Physiology, anatomy and regulation of T-dependent B cell responses

- Development of anti-tumor T cell responses

Expected health effectsBetter understanding of the fundamental mechanisms thatregulate immune responses and the deregulations associated withthe development of autoimmunity.Understand the etiology of autoimmune diabetes in the humans.

Key wordsImmune response, autoimmunity, anti-tumor immunity, Tlymphocyte, Transcription factors, Dendritic cells, autoimmunediabetes, cell differentiation

Research trainingTraining of M2R students from the Ecole doctoraleBiologie-Santé-Biotechnologie de Toulouse, specialtyImmunology and Infectious Diseases as well as M1, M2, BTS andPhD students.Involved in teaching at the M1 and M2 level.

Cooperation and PartnershipsANRARSEPEFSDSRDInstitut National du CancerFondation Recherche MédicaleLa ligue contre le cancer

Principal laboratory publications- Aloulou M, Carr EJ, Gador M, Bignon A, Liblau RS, Fazilleau N and Linterman MA.Follicular regulatory T-cells can be specific for the immunizing antigen and derive from naive T-cells.Nat Commun.2016 Jan 28;7:10579. doi: 10.1038/ncomms10579.- Joncker NT, Bettini S, Boulet D, Guiraud M, Guerder S.The site of tumor development determines immunogenicity via temporal mobilization of antigen laden dendritic cells in draining lymph nodes. Eur J Immunol.2015 Dec 2. doi: 10.1002/eji.201545797.- Chakarov S, Fazilleau N.Monocyte-derived dendritic cells promote T follicular helper cell differentiation. EMBO Mol Med.2014 May 1;6(5):590-603. doi: 10.1002/emmm.201403841.- Viret C, Leung-Theung-Long S, Serre L, Lamare C, Vignali DA, Malissen B, Carrier A, Guerder S.Thymus-specific serine protease controls autoreactive CD4 T cell development and autoimmune diabetes in mice. J Clin Invest.2011 May;121(5):1810-21. doi: 10.1172/JCI43314.- Viret C, Lamare C, Guiraud M, Fazilleau N, Bour A, Malissen B, Carrier A, Guerder S.Thymus-specific serine protease contributes to the diversification of the functional endogenous CD4 T cell receptor repertoire. J Exp Med.2011 Jan 17;208(1):3-11. doi: 10.1084/jem.20100027.

Update : 2017-07-28




Daniel Gonzalez-Dunia et Charlotte CasperPathogénèse des infections virales du système nerveux central adulte

et en développement

CHU Purpan - BP 302831024 Toulouse Cedex 3

FRANCETel: +33 5 6274 4511Fax: +33 5 6274 [email protected]

Cette équipe de recherche fait partie du Centre de Physiopathologie deToulouse-Purpan (CPTP), une unité mixte INSERM, CNRS etUniversité Paul Sabatier.

Objectif scientifiqueNotre équipe s'intéresse à l'étude des mécanismes et conséquences des infections virales du système nerveux central adulte et endéveloppement. A l'aide de divers modèles d'infections, nous étudions notamment : l'impact de la persistance virale sur l'activité et laplasticité neuronale, ainsi que sur l'épigénétique neuronale ; les effets de l'infection virale sur la neuronogenèse et la différenciationneuronales, en utilisant un modèle de cellules souches neurales humaines ; les modalités de l'infection congénitale via le placenta, en lienavec le département de néonatologie du CHU Purpan.Nous utilisons plusieurs modèles d'infection : le Bornavirus (ou BDV) le virus Zika et l'infection congénitale par le CytomégalovirusHumain, qui constitue un problème de santé publique majeur. Les propriétés uniques de la physiopathologie du BDV en font un modèleidéal pour une meilleure compréhension de la pathogénie de diverses maladies neurologiques humaines. En effet, le tropisme prédominantdu BDV pour les structures limbiques du cerveau (cortex et hippocampe en particulier), ainsi que l'extrême variété des symptômes associésà la persistance du BDV constituent un modèle fascinant d'interaction entre un virus et le cerveau. Une meilleure compréhension desmécanismes sous-jacents pourrait fournir de nouvelles pistes physiopathologiques permettant de mieux comprendre certaines maladiesneurologiques humaines d'étiologie mal comprise à l'heure actuelle.Enfin, le développement de nos projets est facilité par la présence au sein de l'équipe de chercheurs et de cliniciens ayant des expertisescomplémentaires et synergiques. De plus, notre proximité avec le service de néonatalogie de l'Hôpital des Enfants de Toulouse et lamaternité facilite le développement de travaux de recherche plus translationnels, allant de projets fondamentaux à d'autres plus axés vers lespatients.

Retombées attendues en santéLes propriétés uniques de la physiopathologie du BDV en font unmodèle idéal pour une meilleure compréhension de la pathogéniede diverses maladies neurologiques. Le tropisme prédominant duBDV pour les structures limbiques du cerveau, ainsi quel'extrême variété des symptômes associés à sa persistance,constituent un modèle fascinant d'interaction entre un virus et lecerveau. Une meilleure compréhension des mécanismessous-jacents pourrait fournir de nouvelles pistesphysiopathologiques permettant de mieux comprendre certainesmaladies neurologiques humaines d'étiologie encore malcomprise.

Mots clésSystème nerveux central, persistance virale, infection congénitale,signalisation neuronale, comportement, plasticité synaptique,épigénétique, neuroprotection.

Formation à la rechercheéquipe d'accueil pour le M2R d'Immunologie et Maladiesinfectieuses de l'école Doctorale Biologie-Santé-Biotechnologiesde Toulouse; Participation à divers enseignements scientifiquesen France et à l'étranger.

Coopérations / PartenariatsAu CPTP : N. Blanchard; G. Martin-Blondel; J-M. Mansuy, J.Izopet.Nationales :CRCA, CNRS UMR 5169, Toulouse (C. Rampon ; P. Belenguer). Unité de Mathématiques et Informatique Appliquées deToulouse (MIAT), INRA UR875 (M. Zytnicki).Laboratoire LAAS-CNRS, Toulouse (G. Larrieu).Inserm U862, Neurocentre Magendie, Bordeaux (G. Le Masson).Centre de Recherche ICM, Paris (S. Hunot).Centre de Biologie Paris Seine, Paris (J-M. Peyrin).Unité UMR861-ISTEM, Evry (M. Peschanski, A. Benchoua).Centre national de référence de l'infection congénitale à HCMV,service de virologie de l'hôpital Necker, Paris (M. Leruez-Ville).Internationales :Freiburg University, Germany (M. Schwemmle)University College London, UK (GP Schiavo)The Gorgas Memorial Institute for Health and Diseases, Panama(S Lopez-Verges).University of Victoria, Canada (J. Ausio)The Gladstones Institute, USA (L. Mucke)Wuhan Institute of Virology, China (MH Luo)Karolinska Institute, Stockholm, Sweden (C Sodeberg-Naucler)

Principales publications du laboratoireFerré CA, Davezac N, Thouard A, Peyrin JM, Belenguer P, Miquel MC, Gonzalez-Dunia D, Szelechowski M. Manipulation of the N-terminal sequence of the Bornadisease virus X protein improves its mitochondrial targeting and neuroprotective potential. FASEB J. 30(4):1523-33, 2016.Mansuy* JM, Suberbielle* E, Chapuy-Regaud S, Mengelle C, Bujan L, Marchou B, Delobel P, Gonzalez-Dunia D, Malnou CE, Izopet J, Martin-Blondel G. Zika virusin semen and spermatozoa. The Lancet Infectious Diseases 16(10): 1106-7, 2016.Rolland M, Li X, Sellier Y, Martin H, Perez-Berezo T, Rauwel B, Benchoua A, Bessières B, Aziza J, Cenac N, Luo M, Casper C, Peschanski M, Gonzalez-Dunia D,Leruez-Ville M, Davrinche C, Chavanas S. PPARg Is Activated during Congenital Cytomegalovirus Infection and Inhibits Neuronogenesis from Human Neural StemCells. PLoS Pathogens 12(4): e1005547, 2016.Scordel C, Huttin A, Cochet-Bernoin M, Szelechowski M, Poulet A, Richardson J, Benchoua A, Gonzalez-Dunia D, Eloit M, Coulpier M. Borna disease virusphosphoprotein impairs the developmental program controlling neurogenesis and reduces human GABAergic neurogenesis. PLoS Pathogens 11(4): e1004859, 2015.Bonnaud* EM, Szelechowski* M, Bétourné A, Foret C, Thouard A, Gonzalez-Dunia D, Malnou CE. Borna disease virus phosphoprotein modulates epigeneticsignaling in neurons to control viral replication. Journal of Virology 89(11): 5996-6008, 2015.Szelechowski, M, Bétourné, A, Monnet, Y, Thouard, A, Ferré, CA, Peyrin, JM, Hunot, S and Gonzalez-Dunia D. Avirus-derived, mitochondria penetrating peptideprotects against neurodegeneration in models of Parkinson's disease. Nature Communications 5: 5181, 2014.

Mise à jour : 06-07-2017




Daniel Gonzalez-Dunia and Charlotte CasperPathogenesis of viral infections of

the developing and adult central nervous system

CHU Purpan BP 302831024 Toulouse Cedex 3

FRANCETel: +33 5 6274 4511Fax: +33 5 6274 [email protected]

Research team belonging to the Physiopathology Center of ToulousePurpan (CPTP) a combined research unit between Inserm, CNRS andPaul Sabatier University.

Scientific objectiveOur team investigates the mechanisms and consequences of viral infections of the adult and developing central nervous system. Usingseveral DNA and RNA viruses, we study in particular: the impact of viral persistence on neuronal activity and plasticity, as well as onneuronal epigenetics; the impact of infections on neuronogenesis and neuronal differentiation, using a model of human neural stem cells;the modalities of congenital infection by the placental route, in collaboration with the neonatology department of Purpan universityhospital.To this aim, we use several viral paradigms: the model system Bornavirus (BDV), the Zika virus and congenital infection by humancytomegalovirus (HCMV), which is a public health issue. The remarkable features of BDV pathogenesis, notably its predominant tropismfor limbic structures in the brain (cortex and hippocampus), constitute a fascinating model of viral interaction with the brain and make it avery valuable tool to gain insight on the pathogenesis of many human neurological diseases. A better understanding of the underlyingmechanisms may provide new physiopathological clues for a better understanding of many human neurological diseases of unclear etiology.The development of these projects is facilitated the gathering in the team of researchers, assistant professors and clinicians with leading andcomplementary expertise. Moreover, our connection with the neonatal department of the Children's Hospital of Toulouse and thematernity ward offers opportunities for translational research, from basic to patient-oriented research.

Expected health effectsThe remarkable features of BDV pathogenesis make it a veryvaluable tool to gain insight on the pathogenesis of many humanneurological diseases. In particular, its predominant tropism forlimbic structures in the brain, notably cortex and hippocampus,together with the diversity of symptoms triggered by BDVpersistence constitute a fascinating model of viral interactionwith the brain. A better understanding of the underlyingmechanisms may provide new physiopathological clues for abetter understanding of many human neurological diseases ofunclear etiology.

Key wordsCentral nervous system, viral persistence, congenital infection,neuronal signaling, behavior, synaptic plasticity, epigenetics,neuroprotection.

Research trainingWe train French/foreign postdocs and students at different levels(master to PhD), in the frame of the Toulouse "école DoctoraleBiologie-Santé-Biotechnologies". We contribute also to variousteaching programs in France and abroad.

Cooperation and PartnershipsWithin the Center:N. Blanchard; G. Martin-Blondel; J-M. Mansuy, J. Izopet.National:CRCA, CNRS UMR 5169, Toulouse (C. Rampon ; P. Belenguer). Unité de Mathématiques et Informatique Appliquées deToulouse, INRA UR875 (M. Zytnicki).Laboratoire LAAS-CNRS, Toulouse (G. Larrieu).Inserm U862, Neurocentre Magendie, Bordeaux (G. Le Masson).Centre de Recherche ICM, Paris (S. Hunot).Centre de Biologie Paris Seine, Paris (J-M. Peyrin).Unité UMR861-ISTEM, Evry (M. Peschanski, A. Benchoua).Centre national de référence de l'infection congénitale à HCMV,service de virologie de l'hôpital Necker, Paris (M. Leruez-Ville).International:Freiburg University, Germany (M. Schwemmle)University College London, UK (GP Schiavo)The Gorgas Memorial Institute for Health and Diseases, Panama(S Lopez-Verges).University of Victoria, Canada (J. Ausio)The Gladstones Institute, USA (L. Mucke)Wuhan Institute of Virology, China (MH Luo)Karolinska Institute, Stockholm, Sweden (C Sodeberg-Naucler)

Principal laboratory publicationsFerré CA, Davezac N, Thouard A, Peyrin JM, Belenguer P, Miquel MC, Gonzalez-Dunia D, Szelechowski M. Manipulation of the N-terminal sequence of the Bornadisease virus X protein improves its mitochondrial targeting and neuroprotective potential. FASEB J. 30(4):1523-33, 2016.Mansuy* JM, Suberbielle* E, Chapuy-Regaud S, Mengelle C, Bujan L, Marchou B, Delobel P, Gonzalez-Dunia D, Malnou CE, Izopet J, Martin-Blondel G. Zika virusin semen and spermatozoa. The Lancet Infectious Diseases 16(10): 1106-7, 2016.Rolland M, Li X, Sellier Y, Martin H, Perez-Berezo T, Rauwel B, Benchoua A, Bessières B, Aziza J, Cenac N, Luo M, Casper C, Peschanski M, Gonzalez-Dunia D,Leruez-Ville M, Davrinche C, Chavanas S. PPARg Is Activated during Congenital Cytomegalovirus Infection and Inhibits Neuronogenesis from Human Neural StemCells. PLoS Pathogens 12(4): e1005547, 2016.Scordel C, Huttin A, Cochet-Bernoin M, Szelechowski M, Poulet A, Richardson J, Benchoua A, Gonzalez-Dunia D, Eloit M, Coulpier M. Borna disease virusphosphoprotein impairs the developmental program controlling neurogenesis and reduces human GABAergic neurogenesis. PLoS Pathogens 11(4): e1004859, 2015.Bonnaud* EM, Szelechowski* M, Bétourné A, Foret C, Thouard A, Gonzalez-Dunia D, Malnou CE. Borna disease virus phosphoprotein modulates epigeneticsignaling in neurons to control viral replication. Journal of Virology 89(11): 5996-6008, 2015.Szelechowski, M, Bétourné, A, Monnet, Y, Thouard, A, Ferré, CA, Peyrin, JM, Hunot, S and Gonzalez-Dunia D. Avirus-derived, mitochondria penetrating peptideprotects against neurodegeneration in models of Parkinson's disease. Nature Communications 5: 5181, 2014.

Update : 2017-07-06



UMR 1043-Equipe EIPICNicolas Blanchard

Parasites eucaryotes intracellulaires : immunité et chimiorésistance

Centre de Physiopathologie de Toulouse-PurpanUMR1043

Inserm-CNRS-Université de ToulouseCHU Purpan BP 3028

31024 Toulouse Cedex 3FRANCE

Tel : +33 562 74 83 07Fax : +33 562 74 45 58

Email : [email protected]

Le Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP) a été l'undes premiers Centres de Recherche biomédicale créés par l'Inserm en2002. Aujourd'hui, le CPTP est reconnu internationalement comme uninstitut bien structuré, interactif, offrant un environnement scientifiqueproductif centré sur trois axes disciplinaires : l'immunologie,l'inflammation et les maladies infectieuses. Nos recherches couvrent unlarge spectre d'intérêts qui vont de la recherche fondamentale à desaspects plus translationnels et le développement de programmes derecherche clinique et d'essais thérapeutiques. Le CPTP dispose deplateaux technologiques de pointe sur site, notamment l'animalerieexpérimentale, l'histopathologie, la cytométrie en flux, l'imageriecellulaire et l'immuno-monitoring.

Objectif scientifiqueNos recherches visent à comprendre comment l'immunité contre deux parasites (Toxoplasma gondii et Plasmodium) se développe et estmodulée par ces microorganismes. En outre, un groupe travaille sur l'épidémiologie et les mécanismes de chimiorésistance du parasite dupaludisme.Toxoplasma gondii (T. gondii) et Plasmodium sont responsables respectivement de la toxoplasmose et du paludisme. Le paludisme affecte200 millions de personnes dans le monde et tue près d'un demi-million de personnes chaque année. Le paludisme est particulièrementmeurtrier pour les jeunes enfants d'Afrique subsaharienne qui souffrent de complications mortelles telles que le neuropaludisme cérébral.La toxoplasmose pose un risque grave chez les f?tus si elle est contractée pendant la grossesse et une infection par T. gondii peut entraînerdes choriorétinites ou des encéphalites chez les personnes immunodéprimées. Enfin la toxoplasmose est un problème vétérinaire majeuravec un impact économique important pour l'industrie ovine.Ces deux parasites apicomplexan sont des microorganismes eucaryotes unicellulaires résidant dans une vacuole à l'intérieur des cellulesinfectées. Le cycle asexué relativement simple et la tractabilité génétique de T. gondii en ont fait un parasite-modèle précieux pour lacommunauté intéressée par les parasites apicomplexes.

Nos projets sont divisés en trois axes principaux :1. Etudier la présentation de l'antigène aux cellules T CD8 au cours de la toxoplasmose chronique, en particulier dans le tissu cérébral (N.Blanchard)2. Elucider comment le stade sanguin du paludisme module l'immunité, en particulier les cellules dendritiques et les cellules T CD4 (N.Blanchard)3. Analyser les profils de dissémination de la résistance de Plasmodium aux anti-paludiques utilisés sur le terrain ainsi que les mécanismesmoléculaires de la chimiorésistance (A. Berry)

Retombées attendues en santéNotre travail de terrain fournit des informations précieuses sur lapropagation des isolats de Plasmodium résistants auxmédicaments contre le paludisme. Ces données devraient nouspermettre de développer de nouvelles stratégies de contrôle de ladissémination de parasites résistants. Notre travail plus fondamental sur l'immunité contreToxoplasma gondii et Plasmodium pourrait révéler de nouvellesvoies et molécules via lesquelles les parasites manipulent laprésentation de leurs propres antigènes, modulent les réponsesimmunitaires et, plus généralement, subvertissent leur hôte.

Mots clésPathogènes, Infection, Parasite, Présentation antigénique,Lymphocyte T, Cellule dendritique, Toxoplasma, Paludisme,Modulation immunitaire

Formation à la rechercheMaster Immunologie-Maladies Infectieuses, ToulouseMaster Infectiologie Cellulaire et Moléculaire, Vaccinologie etAnticorps Thérapeutiques, ToursEcole Doctorale Biologie-Santé-Biotechnologie, Université deToulouse

Coopérations / Partenariats>> InternationalP. Awono-Ambene, Yaoundé, CameroonI. Cebrian & L. Mayorga,IHEM-CONICET, University of Cuyo,Mendoza, ArgentinaD. Ménard & B. Witkowski, Pasteur Institute, CambodiaE. Robey, University of California, Berkeley, USA

>>NationalF. Benoit-Vical, LCC CNRS UPR 8241, ToulouseA. Saoudi, CPTP INSERM U1043, ToulouseI. Morlais & J.-J. Lupez Rubio, MIVEGEC IRD UMR 5290,MontpellierB. Payrastre & M.-P. Gratacap, I2MC INSERM U1048, ToulouseJ.-M. Saliou, P3M platform CIIL, LilleO. Silvie, CIMI-UPMC INSERM U1135, ParisM.-F. Cesbron-Delauw, LAPM CNRS UMR5163, Grenoble

Principales publications du laboratoire>> Buaillon C*, Guerrero NA*, ..., Blanchard N - MHC I presentation of Toxoplasma gondii immunodominant antigen does not require Sec22b and is regulated byantigen orientation at the vacuole membrane - Eur J Immunol 2017 May 15. doi: 10.1002/eji.201646859.>> Cebrian I, ..., Blanchard N*, Mayorga LS* - Rab22a controls MHC-I intracellular trafficking and antigen cross-presentation by dendritic cells - EMBO Rep. 2016Dec;17(12):1753-1765.>> Menard S, ..., Berry A - Insight into k13-propeller gene polymorphism and ex vivo DHA-response profiles from Cameroonian isolates - Malar J. 2016 Nov 26;15(1):572.>> Ménard D et al; KARMA Consortium - A Worldwide Map of Plasmodium falciparum K13-Propeller Polymorphisms - N Engl J Med. 2016 Jun 23;374(25):2453-64. doi: 10.1056/NEJMoa1513137.>> Lopez J, ..., Blanchard N - Intravacuolar membranes regulate CD8 T cell recognition of membrane-bound Toxoplasma gondii protective antigen - Cell Reports2015 Dec 15, 13, 1-14 - doi:10.1016/j.celrep.2015.11.001>> Chauvin P, Menard S, Iriart X, ..., Berry A - Prevalence of Plasmodium falciparum parasites resistant to sulfadoxine/pyrimethamine in pregnant women inYaoundé, Cameroon: emergence of highly resistant pfdhfr/pfdhps alleles - J Antimicrob Chemother. 2015 Sep;70(9):2566-71. doi: 10.1093/jac/dkv160. Epub 2015 Jun16.>> Ariey F, et al - A molecular marker of artemisinin-resistant Plasmodium falciparum malaria - Nature. 2014 Jan 2;505(7481):50-5. doi: 10.1038/nature12876. Epub2013 Dec 18.>> Feliu V*, Vasseur V*, ..., Blanchard N - PLoS Pathog. 2013 Jun;9(6):e1003449>> Cebrian I, Visentin G, Blanchard N, ..., Savina A - Cell 2011 Dec 9, 147(6), 1355-1368

Mise à jour : 21-06-2017



UMR 1043-Team EIPICNicolas Blanchard

Eukaryotic Intracellular Parasites : Immunity and Chemoresistance (EIPIC)

Centre de Physiopathologie de Toulouse-PurpanUMR1043

Inserm-CNRS-Université de ToulouseCHU Purpan BP 3028

31024 Toulouse Cedex 3FRANCE

Tel : +33 562 74 83 07Fax : +33 562 74 45 58

Email : [email protected]

The Center for Pathophysiology of Toulouse-Purpan (CPTP) is one ofthe first biomedical Research Centers created by INSERM in 2002. Nowthe CPTP is internationally recognized as a well-structured, interactiveand productive scientific environment focusing on Inflammation,Immunology and Infectious Diseases. Our research covers a widespectrum of interests, ranging from addressing basic questions andperforming translational studies to developing clinical research andclinical trials. The CPTP hosts state-of-the-art core facilities, includingthe animal experimentation and care, histopathology, flow cytometryand cell sorting, cellular imaging and human immunomonitoring. Allcore facilities are managed by dedicated and expert engineers.

Scientific objectiveOur research addresses how immunity develops and is modulated by two apicomplexan parasites, Toxoplasma gondii and Plasmodium. Moreover, one group works on the epidemiology and mechanisms of drug resistance of malaria parasites.Toxoplasma gondii (T. gondii) and Plasmodium spp. cause toxoplasmosis and malaria respectively. Malaria affects 200 million peopleworldwide and kills almost half a million people every year. The biggest toll is on children of sub-Saharan Africa who suffer from deadlycomplications such as cerebral malaria. Toxoplasmosis poses serious risk in fetuses if contracted during pregnancy and T. gondii infectionmay lead to chorioretinitis or encephalitis in immunocompromised individuals. Toxoplasmosis is also a veterinarian issue with a majoreconomical impact for the sheep industry.Both these apicomplexan parasites are unicellular eukaryotic microorganisms residing in a vacuole inside infected cells. The relatively simpleasexual cycle and genetic amenability of T. gondii has made it a valuable model parasite for the community interested in apicomplexanparasitic diseases.

Our projects are divided into three main topics:1. Study antigen presentation to CD8 T cells during chronic toxoplasmosis, with a focus on cerebral tissue (N. Blanchard)2. Decipher how malaria blood stage infection modulates immune cell functions, in particular dendritic cells and CD4 T cells (N.Blanchard)3. Analyze the spreading pattern and the molecular mechanisms of malaria parasite chemoresistance (A. Berry)

Expected health effectsOur field work in Africa will provide valuable information on thespread of Plasmodium isolates that are resistant to drugs used fortreating malaria. These data should allow us to swiftly developnew parasite control strategies.Our more fundamental work on immunity to Toxoplasma gondiiand Plasmodium could unravel novel pathways / molecules bywhich intracellular parasites manipulate presentation of theirown antigens, modulate immune responses and, more generally,subvert their host. These molecules could represent new targetsfor therapeutic or vaccine approaches.

Key wordsPathogens, Infection, Parasite, Antigen presentation, Tlymphocyte, Dendritic Cell, Toxoplasma, Malaria, Immunemodulation

Research trainingMaster Immunologie-Maladies Infectieuses, ToulouseMaster Infectiologie Cellulaire et Moléculaire, Vaccinologie etAnticorps Thérapeutiques, ToursEcole Doctorale Biologie-Santé-Biotechnologie, Université deToulouse

Cooperation and Partnerships>> InternationalP. Awono-Ambene, Yaoundé, CameroonI. Cebrian & L. Mayorga,IHEM-CONICET, University of Cuyo,Mendoza, ArgentinaD. Ménard & B. Witkowski, Pasteur Institute, CambodiaE. Robey, University of California, Berkeley, USA

>> NationalF. Benoit-Vical, LCC CNRS UPR 8241, ToulouseA. Saoudi, CPTP INSERM U1043, ToulouseI. Morlais & J.-J. Lupez Rubio, MIVEGEC IRD UMR 5290,MontpellierB. Payrastre & M.-P. Gratacap, I2MC INSERM U1048, ToulouseJ.-M. Saliou, P3M platform CIIL, LilleO. Silvie, CIMI-UPMC INSERM U1135, ParisM.-F. Cesbron-Delauw, LAPM CNRS UMR5163, Grenoble

Principal laboratory publications>> Buaillon C*, Guerrero NA*, ..., Blanchard N - MHC I presentation of Toxoplasma gondii immunodominant antigen does not require Sec22b and is regulated byantigen orientation at the vacuole membrane - Eur J Immunol 2017 May 15. doi: 10.1002/eji.201646859.>> Cebrian I, ..., Blanchard N*, Mayorga LS* - Rab22a controls MHC-I intracellular trafficking and antigen cross-presentation by dendritic cells - EMBO Rep. 2016Dec;17(12):1753-1765.>>Menard S, ..., Berry A - Insight into k13-propeller gene polymorphism and ex vivo DHA-response profiles from Cameroonian isolates - Malar J. 2016 Nov 26;15(1):572.>>Ménard D et al; KARMA Consortium - A Worldwide Map of Plasmodium falciparum K13-Propeller Polymorphisms - N Engl J Med. 2016 Jun 23;374(25):2453-64.doi: 10.1056/NEJMoa1513137.>>Lopez J, ..., Blanchard N - Intravacuolar membranes regulate CD8 T cell recognition of membrane-bound Toxoplasma gondii protective antigen - Cell Reports2015 Dec 15, 13, 1-14. doi:10.1016/j.celrep.2015.11.001>> Chauvin P, Menard S, Iriart X, ..., Berry A - Prevalence of Plasmodium falciparum parasites resistant to sulfadoxine/pyrimethamine in pregnant women inYaoundé, Cameroon: emergence of highly resistant pfdhfr/pfdhps alleles - J Antimicrob Chemother. 2015 Sep;70(9):2566-71. doi: 10.1093/jac/dkv160. Epub 2015 Jun16.>> Ariey F, et al - A molecular marker of artemisinin-resistant Plasmodium falciparum malaria - Nature. 2014 Jan 2;505(7481):50-5. doi: 10.1038/nature12876. Epub2013 Dec 18.>> Feliu V*, Vasseur V*, ..., Blanchard N - PLoS Pathog. 2013 Jun;9(6):e1003449>> Cebrian I, Visentin G, Blanchard N, ..., Savina A - Cell 2011 Dec 9, 147(6), 1355-1368

Update : 2017-06-21



UMR 1043 (CPTP)Equipe 09Jean Pierre Salles

Mécanismes moléculaires de la croissance,

de l'ostéogenèse et de l'ostéolyse, biothérapies

Inserm Unité 1043 CPTP CHU Purpan

BP 3028 31024 Toulouse cedex 3 Tel : 05.62.74.86.71 / 7.86.71

Fax : 05.62.74.86.66E-mail : [email protected]

Cette équipe de recherche fait partie de l'unité Inserm 1043, mixte avecl'Université Toulouse 3 - Paul Sabatier et le CNRS (CPTP ou Centre dephysiopathologie Toulouse Purpan).

Objectif scientifiqueL'équipe étudie les pathologies liées à la croissance, à l'ostéoformation, les mécanismes impliqués dans l'inflammation et la résorptionosseuse. Nous utilisons des modèles cellulaires (iPSC notamment) et animaux et avons accès à des ressources biologiques issues de cohortesde patients. Nous sommes intégrés dans les Centres de Référence pour les Maladies rares et les réseaux internationaux. Nous développonsdes approches originales de biothérapie, en particulier à partir de dendrimères phosphorés. Nos projets sont divisés en trois axes :1. Décrypter les mécanismes moléculaires impliqués dans la croissance et l'ostéogenèse. Nous avons développé des modèles pour étudier larégulation moléculaire de la croissance impliquant une hyperactivation de la voie Ras/MAPK et la production de I'IGF1 dans le syndromede Noonan. Nous étudions aussi la sensibilité aux facteurs de croissance, à l'IGF1 et à l'ocytocine dans le syndrome de Prader-Willi. Labiochimie des lipides est un autre thème, avec l'étude du rôle de l'acide lysophosphatidique dans la physiopathologie osseuse et du cartilage.Enfin, une nouvelle voie de synthèse du 2-arachidonoyl-glycérol, ligand des récepteurs des cannabinoïdes, est explorée.2. Étudier la polyarthrite rhumatoïde et le mode d'action des thérapies anti-TNF dans cette pathologie. Les objectifs spécifiques sontd'évaluer la polarisation des monocytes/macrophages et la différenciation en ostéoclastes, et de comprendre comment les anti-TNF et leTNF membranaire peuvent induire une signalisation inverse dans les monocytes/macrophages avec une action anti-inflammatoire.3. Développer de nouvelles thérapies à base de dendrimères phosphorés comme agents anti-inflammatoires. Les propriétésanti-inflammatoires de ces dendrimères conduisent à des effets majeurs dans un modèle de souris d'arthrite expérimentale et représententune approche thérapeutique prometteuse pour cibler des monocytes dans les maladies inflammatoires.

Retombées attendues en santéNous étudions les mécanismes de la croissance, la formationosseuse et l'ostéoporose dans les maladies rares (tel que syndromede Prader-Willi (SPW)) et les maladies inflammatoires, liés à larecherche clinique en pédiatrie, et en rhumatologie. Dans lesyndrome de Noonan un essai thérapeutique est en cours avec lesstatines et dans le SPW avec l'Ocytocine. L'étudeimmuno-modulatrices de polymères du phosphore a produit desmédicaments innovants pour le traitement de la polyarthriterhumatoïde et de la sclérose en plaque. Les modes d'actionimpliquant des anti-TNF sont aussi étudiés.

Mots clésCroissance, ostéogenèse, ostéoporose, maladies rares, syndromede Prader-Willi, syndrome de Noonan, scoliose, arthrite,inflammation, hormone de croissance, lysolipides,cannabinoïdes, dendrimères phosphorés, monocytes, tnf, ips,neurodégénérescence.

Formation à la rechercheMaster Immunologie-Maladies Infectieuses Master Physiopathologie Master Biochimie et Biotechnologies Ecole Doctorale Biologie-Santé-BiotechnologieAccueil niveau 3ème année d'université (L3, M1, M2), BTS etdoctorants

Coopérations / PartenariatsNationales :Dr. Anne-Marie CAMINADE et Dr. Cédric-Olivier TURRIN,Laboratoire de Chimie de Coordination, ToulouseDr. Muriel BLANZAT, Laboratoire des IMRCP, ToulouseDr. Olivier PEYRUCHAUD, SFR Santé Lyon-Est, LyonDr. Daniel BOUVARD, Institut Albert Bonniot, Grenoble

Internationales:Pr. Rudolph LEIBEL, Division of Molecular Genetics and theNaomi Berrie Diabetes Center, Columbia University, NYC, USADr. Giovanni M. PAVAN, University for Applied Sciences andArts of Southern Switzerland, Manno, SWITZERLANDPr. Eduardo FERNANDEZ-MEGIA, Universidade de Santiago deCompostela, SPAINPr. Jerold CHUN, the Scripps Research institute, Department ofNeuroscience, California Campus, La Jolla, USADr. Giulio G. MUCCIOLI, Université catholique de Louvain,Bruxelles, BELGIQUEDr. Timofey Y. ROZHDESTVENSKY, Medical faculty,University of Münster, Münster, ALLEMAGNE

Principales publications du laboratoire- Hayder M, Poupot M, Baron M, Nigon D, Turrin C-O, Caminade A-M, Majoral J-P, Fournié J-J, Cantagrel A, Poupot R and Davignon J-L (2011).Phosphorus-based dendrimer as nanotherapeutics targeting both inflammation and osteoclastogenesis in experimental arthritis. Sci Transl Med 3, 81ra35- Caminade AM, Fruchon S, Turrin CO, Poupot M, Ouali A, Maraval A, Garzoni M, Maly M, Furer V, Kovalenko V, Majoral JP, Pavan GM & Poupot R (2015) Thekey role of the scaffold on the efficiency of dendrimer nanodrugs. Nat. Commun. 6 : 7722- Boyer JF, Baron M, Constantin A, Degboé Y, Cantagrel A, Davignon JL (2016). Anti-TNF Certolizumab Pegol Induces Antioxidant Response in Human Monocytesvia Reverse Signaling. Arthritis Res Ther 18:56-65 - Burnett LC, LeDuc CA, Sulsona CR, Paull D, Rausch R, Eddiry S, Carli JF, Morabito MV, Skowronski AA, Hubner G, Zimmer M, Wang L, Day R, Levy B, Fennoy I,Dubern B, Poitou C, Clement K, Butler MG, Rosenbaum M, Salles JP, Tauber M, Driscoll DJ, Egli D, Leibel RL. (2017) Deficiency in prohormone convertase PC1impairs prohormone processing in Prader-Willi syndrome. J Clin Invest 127:293-305 - Tauber M, Boulanouar K, Diene G, Çabal-Berthoumieu S, Ehlinger V, Fichaux-Bourin P, Molinas C, Faye S, Valette M, Pourrinet J Cessans C, Viaux-Sauvelon S,Bascoul C, Guedeney A, Delhanty P, Geenen V, Martens H, Muscatelli F, Cohen D, Consoli A, Payoux P, Arnaud C, Salles JP (2017). The use of oxytocin to improvefeeding and social skills in infants with Prader-Willi Syndrome. Pediatrics. 2:139

Mise à jour : 21-07-2017




Jean Pierre SallesMolecular signalling

in rare diseases of growthand osteogenesis

Inserm Unit 1043 - CPTPCHU Purpan - BP 3028

31024 Toulouse cedex 3Tel: 05.62.74.86.71 / 86.71

Fax: 05.62.74.86.66E-mail: [email protected]

This team belongs to the 1043 Unit of Inserm (CPTP, PathophysiologyCentre of Toulouse Purpan), associated with PaulSabatier Toulouse 3 - University in Toulouse, France and CNRS.

Scientific objectiveThe team studies diseases in relation with growth, endocrine mechanisms and inflammatory status, as well as articular/bone diseases. Weuse cell (iPSC) and animal models and have access to biological resources issued from original cohorts of patients, specifically fromrheumatoid arthritis and rare diseases, including patients with Noonan syndrome (NS), Prader Willi syndrome (PWS) and scoliosis. We areconnected with reference centers for rare diseases and international networks. We develop original approaches of biotherapy, namely withphosphorus dendrimers.Our first topic is to decipher the molecular mechanisms involved in growth and osteogenesis. We have developed models to study themolecular regulation of growth involving Ras/MAPK activation and IGF1 production in NS. We also study growth factors sensitivity andIGF1 production, oxytocin sensitivity in PWS. Lipid biochemistry is another topic, with study of the role of lysophosphatidic acid (LPA) inbone pathophysiology and in cartilage. A new pathway involved synthesis of 2-arachidonoyl-glycerol involved in bone biology is alsoexplored.The second research aim is to investigate the mode of action of anti-TNF therapies in Chronic Arthritis (CA). We have developed strategiesin order to decipher the pathophysiology of CA, and improve therapeutics approaches. Specific aims are understanding how monocytes andmacrophages are polarized and differentiate into osteoclasts specialized in bone resorption and how anti-TNF and membrane inducesreverse signaling and anti-inflammatory action in monocytes. The third research aim is to decipher the pathophysiology of arthritis and develop new therapeutics based on dendrimers asanti-inflammatory agents. Anti-inflammatory properties of dendrimers in CA lead to striking effects in a mouse model of experimentalarthritis and represent a promising therapeutical approach to target monocytes in inflammatory diseases.

Expected health effectsWe study the mechanisms of growth, bone formation andosteoporosis in rare diseases (namely Prader-Willi syndrome(SPW)) and inflammatory diseases, in connection with clinicalresearch in pediatrics, and in rheumatology. The response tohormones is studied in Noonan syndrome with a therapeutic testwith statins and in SPW with use of oxytocin. Theimmuno-modulatoring properties of phosphorus polymers onhuman monocytes has produced innovative drugs for thetreatment of inflammatory diseases: rheumatoid arthritis andmultiple sclerosis. The modes of action involving anti-TNF arealso studied.

Key wordsOsteogenesis, osteoporosis, rare diseases, Prader-Willi syndrome,Noonan syndrome, scoliosis, arthritis, inflammation, growthhormone, lysolipides, cannabinoids, phosphorus dendrimers,monocytes, tnf, ips, neurodegenerescence.

Research trainingThe team welcomes Master 2 of Pathophysiology, Immunologyand infectious diseases, Biochemistry and Biotechnologies as wellas 3rd year university level (L3, M1, M2), BTS and PhD students

Cooperation and PartnershipsNationals :Dr. Anne-Marie CAMINADE et Dr. Cédric-Olivier TURRIN,Laboratoire de Chimie de Coordination, ToulouseDr. Muriel BLANZAT, Laboratoire des IMRCP, ToulouseDr. Olivier PEYRUCHAUD, SFR Santé Lyon-Est, LyonDr. Daniel BOUVARD, Institut Albert Bonniot, Grenoble

Internationals:Pr. Rudolph LEIBEL, Division of Molecular Genetics and theNaomi Berrie Diabetes Center, Columbia University, NYC, USADr. Giovanni M. PAVAN, University for Applied Sciences andArts of Southern Switzerland, Manno, SWITZERLANDPr. Eduardo FERNANDEZ-MEGIA, Universidade de Santiago deCompostela, SPAINPr. Jerold CHUN, the Scripps Research institute, Department ofNeuroscience, California Campus, La Jolla, USADr. Giulio G. MUCCIOLI, Université catholique de Louvain,Bruxelles, BELGIUMDr. Timofey Y. ROZHDESTVENSKY, Medical faculty,University of Münster, Münster, GERMANY

Principal laboratory publications- Hayder M, Poupot M, Baron M, Nigon D, Turrin C-O, Caminade A-M, Majoral J-P, Fournié J-J, Cantagrel A, Poupot R and Davignon J-L (2011).Phosphorus-based dendrimer as nanotherapeutics targeting both inflammation and osteoclastogenesis in experimental arthritis. Sci Transl Med 3, 81ra35- Caminade AM, Fruchon S, Turrin CO, Poupot M, Ouali A, Maraval A, Garzoni M, Maly M, Furer V, Kovalenko V, Majoral JP, Pavan GM & Poupot R (2015) Thekey role of the scaffold on the efficiency of dendrimer nanodrugs. Nat. Commun. 6 : 7722- Boyer JF, Baron M, Constantin A, Degboé Y, Cantagrel A, Davignon JL (2016). Anti-TNF Certolizumab Pegol Induces Antioxidant Response in Human Monocytesvia Reverse Signaling. Arthritis Res Ther 18:56-65 - Burnett LC, LeDuc CA, Sulsona CR, Paull D, Rausch R, Eddiry S, Carli JF, Morabito MV, Skowronski AA, Hubner G, Zimmer M, Wang L, Day R, Levy B, Fennoy I,Dubern B, Poitou C, Clement K, Butler MG, Rosenbaum M, Salles JP, Tauber M, Driscoll DJ, Egli D, Leibel RL. (2017) Deficiency in prohormone convertase PC1impairs prohormone processing in Prader-Willi syndrome. J Clin Invest 127:293-305 - Tauber M, Boulanouar K, Diene G, Çabal-Berthoumieu S, Ehlinger V, Fichaux-Bourin P, Molinas C, Faye S, Valette M, Pourrinet J Cessans C, Viaux-Sauvelon S,Bascoul C, Guedeney A, Delhanty P, Geenen V, Martens H, Muscatelli F, Cohen D, Consoli A, Payoux P, Arnaud C, Salles JP (2017). The use of oxytocin to improvefeeding and social skills in infants with Prader-Willi Syndrome. Pediatrics. 2:139

Update : 2017-07-21

Documents

Midi-Pyrénées, Limousin UMR 1043 (CPTP) · Paul Sabatier University and CNRS (CPTP, Centre of Physiopathology of Toulouse Purpan). Scientific objective The activation of T lymphocytes