Migraine Hémiplégique Familiale

Un exemple de maladie génétique très rare existant sous une forme sporadique, non génétique et sous une forme très rare,

autosomique dominante, dont le diagnostic clinique est parfois très difficile et pour laquelle les tests moléculaires sont très utiles

pour le diagnostic positif de la maladie

Cours du 6 novembre 2012 (4 séries de diapos)Série 4

Migraine hémiplégique familiale

• Forme rare de migraine, autosomique dominante

• Début dans l’enfance

• Aura incluant une hémiparésie

• Crises paroxystiques /durée quelques heures / sans

séquelle

• Imagerie cérébrale normale en dehors des crises

• Large spectre clinique / crises atypiques

• Traitements de la crise et traitements de fond disponible

Famille MHF typique

MH: crises de migraine avec aura hémiparétique accompagnées le plus souvent de troubles sensitifs, de troubles du language, de troubles visuels . Durée aura de 30 mn à 1h/ Durée de la céphalée: plusieurs heuresAge de début: le plus souvent dans l’enfance // IRM cérébrale normale en période intercritique +++

MHMHMH

MH

MH

Migraine Hémiplégique FamilialeDes atypies fréquentes ++

• Cas sporadiques (génétique ?)

• Crises sévères avec confusion, coma, fièvre de

diagnostic très difficile en particulier chez l’enfant

• Aura parfois très longue (plusieurs jours)

• Association avec d’autres manifestations neurologiques

telles que crises d’épilepsie, retard mental …

• Difficultés du diagnostic clinique en cas d’atypie

Cas sporadiques et pourtant génétiques

Sain

Malade

Asymptomatique mais porteur

Parents non porteursMutation de novo

Pénétrance incomplèteParent asymptomatique

Exemples de cas de MH « F » atypique (cas 1)

• Jeune femme âgée de 33 ans

• Aucun symptôme neurologique chez les parents

• Naissance à terme RAS / retard à la station assise (2 ans) /

incapable de marcher seule jusqu’à 7 ans / QI:40

• à 7, 8, 25 ans : épisodes récurrents avec fièvre à 39°C,

hémiplégie gauche massive et coma pendant plusieurs

jours / récupération en 3 semaines / LCR: méningite

aseptique

• 31 ans: mêmes symptômes + crises épilepsie partielles

• Mutation d’un des gènes impliqués dans la MHF

Cas de MH « F » atypique (cas 2)

• Fillette âgée de 7 ans

• Naissance à terme RAS / Parents en bonne santé

• 3-4 mois: hypotonique, mauvaise tenue de sa tête

• Retard développement

• A partir de l’âge de 2 ans plusieurs épisodes

caractérisés par une diminution ou une perte de

conscience, une hémiparésie

• Pas de crise d’épilepsie

• Ataxie

• Mutation d’un des gènes impliqués dans la MHF

MHF: MHF: Au moins 4 gènes dont 3 identifiés Au moins 4 gènes dont 3 identifiés

Ch 19 Ch1

CACNA1A

Ch2

SCN1A

?Ch16

PRRT2

ATP1A2

• 4 gènes déjà identifiés• Dans 50 % des familles atteintes de MHF: pas de mutation connue dans ces 4 gènes. Autres gènes ?

MHF: intérêt des tests moléculaires en

pratique clinique

• Chez un sujet malade, peu ou pas d’intérêt dans les

formes classiques, autosomiques dominantes avec

tableau typique

• Chez un sujet malade, intérêt +++ dans formes atypiques

• Chez un sujet asymptomatique: aucun intérêt

• Pas d’indication de prénatal

MHF: limites des tests

• Test des 3 gènes connus / Mise en évidence d’une

mutation connue dans un des 3 gènes: diagnostic assuré

• Mais sensibilité incomplète +++ ( mutation identifiée dans

50 % seulement des familles)

• Problème posé par polymorphismes rares non délétères

• Coût des tests: 2 000 euros

• La prescription d’un test doit être justifiée et utile +++

• En pratique: où dois je m’adresser ? Base Orphanet /

Centre Maladie Rare concerné/ Labo labellisé pour ce

diagnostic

Apports de lApports de l’’ identification des gènes impliqués identification des gènes impliqués dans la migraine hémiplégique familiale pour la dans la migraine hémiplégique familiale pour la

compréhension des mécanismes de cette forme de compréhension des mécanismes de cette forme de migrainemigraine

Mécanismes conduisant des mutations des gènes

MHF aux phénotypes observés chez les patients ?

• Gènes codant pour des protéines impliquées dans la

l’homéostasie ionique du cerveau

• Expression neuronale (CACNA1A, SCN1A) ou astrocytaire

(ATP1A2)

• Mutations faux sens dans leur immense majorité

• Analyse conséquences mutations dans divers systèmes

cellulaires (xénope, neurones cervelet..)

• Seuil d’activation neuronal abaissé