Mme A.S.25/03/1950

technicienne de laboratoire

ATCD:1984: mononucléose infectieusehépatite B guérieOH= 0

Traitement: (ttt substitutif de la ménopause pris après le début des symptômes) -Oromone® 2mg -Colprone®

-Paracétamol épisodique

HDM:1998: asthénie, prurit, dl discrète flanc G perturbations du bilan hépatique,

Fev 97

GGT(UI) PhAlc (UI) Bili (mg) (<50) (<117) (<10/2,5)

2N 1,5 N N

Examen clinique:

- Ø hépatomégalie, Ø splénomégalie- Ø signe d ’insuffisance hépatocellulaire

Transa

N

bilan biologique:

GGT: 1,5 N Ph alc : Nalesbili T: 20 mg à bili libre TP: 85%Transaminases NØ d ’hémolyse: Ø anémie, haptoglobine Nferritine NAc ( anti mitochondrie, LKM1, AML, AAN, Anti DNA) négatifs

Imagerie:

échographie abdominale Nscanner abdominal Nécho endoscopie normale

Diagnostic - de maladie de GILBERT (trouble de la glycuroconjugaison) - associée à une cholestase au paracétamol.

Surveillance biologique simple , éviction du paracetamol

la patiente est perdue de vue

Mai 2003Asthénie, douleurs articulaires des os du carpe

Fev 97

avril 98

avril 03mai 03juin 03

GGT (5-85UI) PhAlc (50-136UI) Bili (T/C)mg ASAT(5-37) ALAT(5-65) 2N

88

180184148

1,5N

N

N N N

N

N

N

N

38 N N

N

7469 N

TP 100%

- Fer :N, Ferritine N- Bilan lipidique N- TSH N

- sérologies : HVC - HBV guérie HIV -, Toxo -, immunisation ancienne pour la Rubéole

- anticorps : FR- AAN- ANCA- Anti kératine - Anti LKM1- Anti muscle lisse +++ 1/1280 présence d ’anti - actine. Anti mitochondrie d ’abord - puis faiblement + 1/80

BIOPSIE HEPATIQUE:lésions d ’hépatite chronique active associant : - fibrose étoilée, nécrose parcellaire de la lame bordante - infiltrat lymphocytaire avec qq plasmocytes -1 seul canalicule agressé par l ’infiltratlésions compatibles avec une hépatite autoimmune

DIAGNOSTIC D ’HEPATITE AUTOIMMUNE sur :- sexe féminin, manifestation extra hepatique- augmentation des transaminases - présence d ’auto AC anti ML- biopsie compatible- exclusion de l ’hépatite C et d ’une origine médicamenteuse diagnostic d ’overlap syndrome possible à discuter

EVOLUTIONdébut du ttt le 20/10/2003

Fev 97

avril 03mai 03

oct 03dec 03Jan 04

GGT (5-85UI) PhAlc (50-136UI) Bili (T/C)mg ASAT(5-37) ALAT(5-65)

109

180184

148N85

141

N N

N N N

17

N

N

38 N

N N N

N

7469

NNN

TRAITEMENT (car Hépatite active et manifestations articulaires)prednisone:1mg/Kg pdt 2 mois puis décroissance à 20 mg/j à prolongerIMUREL (azathioprine) 100mg/J pdt 2 ans minimum

HEPATITE AUTOIMMUNE

CBP CSP

HAI

HCV

Overlap syndrome

CAI

MALADIES HEPATIQUES AUTOIMMUNES

Formes cholestatiques : atteinte voies biliaires CBP (cirrhose biliaire primitive) CSP (cholangite sclérosante primitive) Cholangite autoimmune

Formes cytolytiques : Hépatite autoimmune hepatite C avec manifestations autoimmunes

Rappels généraux:

CBP: Ph Alc 1,5 N et GGT 5N

AMIT + Augmentation des IgM

CSP: atteinte des grosses VB (visibles en radiologie) svt associé RCUH ANCA parfois +

HAI: ASAT 8,5N IgG 2N Ac antinucléaires, anti muscles lisses, anti LKM1…

Cholangite autoimmune: = CBP AMIT- avec mêmes caractéristiques évolutives

Overlap syndrome: association simultanée ou succession de 2 critères de CBP et de 3 critères d ’HAI

Formes frontières entre CSP et HAI

HISTORIQUE

1950 : « hépatite lupoïde » hepatite avec ac +

1970 : critère histologique hépatite chronique active, nécrose périportale en pont très peu spécifique (causes virales indissociées)

2000 : groupe international des hépatites autoimmunes score diagnostic

EPIDEMIOLOGIE

- prévalence: 0,1 à 1,2 / 100 000- nette prédominance féminine (4 /1)- 2 pics : 10-30 ans et 50 ans

- association à d ’autres maladies autoimmunes

- répartition géographique: présentations différentes au Japon et dans les pays européens

étude sur 50 patients atteints de HAI:6% des maladies du foie43/50 sexe féminin, age moyen 48 ans5/40 overlap syndromeGohar, indian J Gastro enterol, jul 2003

ETIOPATHOGENIE

rupture de la tolérance de l ’organisme

Cellules T CD4 auto réactives rendues inoffensives par

- apoptose centrale- ignorance (séquestration des Auto Ag)- anergie (régulation négative par cytokines)- apoptose périphérique par interaction Fas/FasL

l ’hépatite autoimmune résulte de l ’activation de ces cellules T autoréactives et non pas directement de l ’action des Acps

- contexte génétique favorisanthaplotype HLA DR 3, DR4, codant pour le CMHgène C4 ( lésé 50% HAI type I) anomalie du Complément

- Agent déclenchantphénomène de mimétisme moléculaire - virus (Rougeole Robertson,Lancet,1987, HAV,HBV, HDV, EBV(Vento,Lancet,1995), HGV HSV1: séquence homologue au cytochrome p450 2D6 également épitope des Ac anti LKM1 - bactéries, - médicaments (cf hépatite médicamenteuse à médiation immunitaire)

- rôles de cofacteurs? Hormones féminines, alcool, alimentation, nicotine (= stimulateur du système immunitaire)

CRITERES DE DIAGNOSTIC

- contexte autoimmun( sexe féminin, maladies autoimmunes extrahépatiques, HLA DR 3)

- « hépatite » biologique: augmentation des transaminases, hypergammaglobulinémie

- « hépatite » histologique: nécrose périportale en pont:

- présence d ’AC

- absence d ’argument pour une autre étiologie (HCV, Alcool, médicament)

- efficacité des immunosuppresseurs

Sensibilité: 90 %

DIAGNOSTIC CLINIQUE

2 formes cliniques :-Hépatite aigue 30 % ( formes fulminante ou sub fulminante rares)-Hépatite chronique ( diagnostic tardif )

manifestations cliniques :ictère, asthénie, anorexie, aménorrhée, douleurs abdominales(10-40%)fièvre(20%)Hépatomégalie, splénomégalie (50%)cirrhose (30-80%) , Ascite (10-20%), VO (20%)

manifestations extra-hépatiques : (63%)Thyroïdite AI, arthropathies (transitoires), syndrome de Sjögren colite ulcéreuse, éruptions cutanées (20%)PTI, PR, Vitiligocapillarite allergique, lichen plan, ulcères de jambe, aspect cüshingoideacidose tubulaire rénale, alvéolite fibrosante, neuropathie périphérique

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

- Hypergammaglobulinémie IgG >20g/l

- Ph Alc / Transaminases <3

- sérologies virales négatives

- présence d ’Anticorps : 3 Types d ’ HAI en fonction des Ac (classification artificielle , dosages sophistiqués )

- terrain génétique: HLA DR3 HLA DR4

TYPE I (80 %)

-AAN + 40 - 60 % par iFI sur cellules Hep 2. +(>1/80) très hétérogènes ( mouchetés, mixtes,centromères, nucléaires,RNP,ADN) peu specifiques

-AML (+ ds 80 %, parfois isolés) par IFI sur Cellule muscle lisse +(>1/80) spécificité anti actine F (Czaja,Hepatology,1996)

- Anti Recepteur Asialoglycoprotéine(anti ASGP-R) spécifique de la membrane hépatique, (NS: CBP, Hépatites virales)

TYPE III : 10 %mêmes caractéristiques cliniques et génétiques que le type I

- anti SLA / LP (Ag soluble hépatique, foie /pancréas) ELISA. + ds 20 % des hépatites cryptogéniques

TYPE II : 10 %svt + jeune, évolution + aiguë, manifestations extra hépatiques++ - Ac LKM1 >1/40( Ag cible= cytochrome P450 2D6), (NS: HVC)- Ac anti LC1, anti LC2 (antigènes cytosoliques du foie):F ou immunodiffusion svt associés aux A LKM1 ( 30 %), parfois isolés (10 %)

-LKM 3: anti UGT -LM (microsome) Ag cible: cytochrome P450 1A2( NS: AEM1, médicament)

HISTOLOGIE:

Diagnostic positif - hépatite chronique non spécifique:infiltrat inflammatoire mononucléé (lymphoplasmocytaire), éosinophiles, corps acidophiles(ne permet pas le diagnostic différentiel de HCV:Dienes, hepatology 1989)- rosette (désorganisation des travées hépatocytaires)- atteinte périportale puis progression septale (nécrose en pont)

diagnostic différentielatteinte des VB

diagnostic pronostic:Activité (grade) , Fibrose (stade)indispensable à la décision thérapeutique: peut décider du début d ’un ttt et prédire le risque de rechute à l ’arrêt

DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS« le diagnostic d ’hépatite autoimmune est un diagnostic d ’exclusion » (Manns , gastoenterology, 2001)

atteinte hépatique au cours du syndrome polyendocrinien autoimmun de type 1 (PEAM)

- atteinte autosomique récessive du chromosome 21(q)Ac anti P450 1A2 (Ac anti LM)

- endémique en Scandinavie et en Sardaigne

- association d ’atteinte de différents organes: candidose muco-cutanée chronique, hypoparathyroïdie, insuffisance surrénalienne insuffisance ovarienne hépatite autoimmune dans 10 à 20 %

Autoimmunité associée à l ’ hépatite virale C:- manifestations autoimmunes (cryoglobulinémie, syndrome de Sjögren, porphyrie, thyroïdite,glomérulonéphrites, PR)- présence d ’auto Ac: AAN (15 %) , AML, ALKM1(7%)- patient + âgé, pas de prédominance féminine, titre de transaminases et d ’AC plus faible- ttt par INF efficace mais peut aggraver les lésions hépatiques

Autoimmunité associée à l ’ hépatite virale D:Ac anti LKM 3

Hépatite B (14 %), EBV, HSV, CMV

Stéatohépatite (NASH) , m de surcharge (25 %) ,

CBP, CSP

Hépatite médicamenteuse à médiation immunitaire

- hépatite à l ’acide tiénilique: Ac anti LKM2( cytochrome P450 2C9)- hépatite à la dihydralazine: Ac anti LM

hépatite retardée, régression à l ’arrêt, récidive rapide à la réintroduction

Hépatites cryptogéniques10-20%: virus inconnu? HAI précoce ou sans AC? ttt d ’épreuve?

FORMES FRONTIERESOverlap syndrome : HAI et CBP au moins 2 critères de CBP +2 critères d ’ HAI (critères de St Antoine)

critères de CBP: - PhAlc >2N et/ou GGT >5N en l ’absence d ’anomalie RX des VB - Ac Anti M2 >1/40 - Cholangite destructrice lymphocytaire Critères de l ’hépatite autoimmune:

- Cytolyse hépatique: ASAT ou ALAT >5N - Hyper Ig G>2N - présence d ’Ac anti muscle lisse de spécificité anti actine - lésions inflammatoires périportales et lobulaires marquées

Peuvent se succéder ou se superposerassez fréquent (5 à 10 % CBP)

individus génétiquement prédisposés? HLA B8, DR3, DR4

-ttt jusque là non consensuel:résistance fréquente au ttt par AUDC seul, corticoïdes seuls insuffisantsassociation AUDC (15 mg/Kg/jour) et corticoïdes (0,5 mg/kg/j)(+/- Azathioprine)

- évolution : amélioration bio et histo ss AUDC et survie identique auxCBP (Joshi et al,Hepatology 2002)

chevauchement entre CSP et HAI:

rare: 2 à 5% des CSP (<40 cas décrits dans la littérature)critères d ’HAI avec anomalie biliaires rx+++ chez les enfants (Mieli-Vergani,Hepatology,1989) et chez l ’adulte jeunesouvent des hommes, atteints de RCUHttt empirique: corticoïdes + AUDC à forte dose?

cholangite auto immunedécrite en 1987 par Brenner5,8% des CBPassocie caractéristiques de la CBP sans les AMIT, avec positivité des AAN Hyper IgG

PRONOSTIC:

- évolution fluctuante, amélioration transitoire possible

- Cirrhose ds les 5 ans: 20 % si inflammation périportale 80 % si piece meal nécrosis

- DC: 90 % à 10 ans si transa > 10 N sans ttt

- grande corticosensibilité

- facteurs pronostic : -HLA B8, HLA DR3:( Début + jeune, évolution plus rapide, rechutes +fréquentes , candidat à la transplantation hépatique) HLA DR4: japon++ favorable - ascite, ictère ( pas la cirrhose)

TRAITEMENTloin d ’être consensuel dans ses indications comme dans sa mise en place

Indications:

indications absolues: Transa >10N ou Transa > 5N et Gammaglobulines >2N nécrose en pont ou multilobulaire

indications relatives: symptômes (arthralgie,asthénie) perturbations biologiques moindre hépatite d ’interface

la cirrhose n ’est pas une CI ictère ou ascite prédictifs d ’échec

Modalités

- corticothérapie : ttt d ’attaque

- azathioprine : délai d ’action de 3 mois, épargneur de corticoïde (diminution de dose de moitié) prévient les rechutes +++.

CI: grossesse, ATCD de tumeur, cytopénie, déficit en thiopurine - methyltransferase

2 schemas

selon l ’AASLD: - corticothérapie seule (1mg/kg/j) ou ttt combiné: corticothérapie 30 mg/j+Imurel 50 mg

- décroissance progressive de la corticothérapie jusqu ’à 1plateau (20mg/J en monothérapie,10 mg en ttt combiné )

schema français : - ttt d ’attaque: 30 mg cortico + 50 mg Imurel - diminution des cortico qd transa <2N, + augmentation de l ’Imurel (>2mg/KG/J). - Réaugmentation corticoides si transa >2N

Résultats:

- rémission clinique et biologique ds 80% à 3 ans

- diminution signes histologiques, régression partielle de la fibrose

- diminution de la mortalité des formes très actives (70 à 10% à 10 ans)

- risque de rechute +++ à l ’arrêt du traitement F prédictifs de rechute: Ig G + élevée ?, Rémission + rapide ? Durée du ttt ? (10% à 1 an ,70% à 4 ans) Histologie ss ttt +++ TTT d ’entretien? effets secondaires / risque de rechute

Réponse au traitement :

100

75 REMISSION BIOCHIMIQUE

50 RECHUTE

38 RECHUTE - DEPENDANCE

ttt

Arrêt ttt

25 RESISTANCE

25 REMISSION PROLONGEE

Tttarrêt

12 REMISSION PROLONGEE

Czaja et al

Durée:

- discutée, minimale de 22 mois, au mieux 4 ans rémission + élevée: 67% vs 17% entre 2 et 4 ans

- ttt d ’entretien aux doses minimales si lésions histologiques persistantes

- en pratique, l ’arrêt du ttt n ’est possible que ds 1/3 des cas

traitement des échecs:

- éliminer pb d ’observance ? syndrome de chevauchement ?(AUDC ?) - Autres molécules : 6 Mercapto purine mycophenolate mofetil (Cellcept) ciclosporine budésonide, tacrolimus, MTX, cyclophosphamide - transplantation ?

Surveillance

efficacité: transaminases et cholestase effets secondaires du ttt : hémogramme, ostéopénie,...

biopsie hépatique à l ’issue du ttt : prédictive du risque de rechute:

20% si Nale, 50% si hépatite portale, 100% si hépatite d ’interface

Transplantation

- « bonne indication  »+++ si HAI fulminante( 6 /an ) ou cirrhose décompensée

- 5% des HAI sont transplantés en 7 ans d ’évolution

- tx de survie: 75% à 5 ans, 70% à 10 ans

- complications: - rejets aigu (70%) - rejets chroniques (15%) - Récidive de l ’HAI sur le greffon (35% à 5 ans)pas de F prédictif - HAI de novo

diminution prudente de l ’immunosuppression

CONCLUSION:

1/ problème diagnostic faisceau d ’arguments :contexte,AChistologiquedes critères d ’exclusion (HVC +++)

2 / problème thérapeutiquebasé sur les corticoïdes et l ’imurelintroduction , l ’arrêt,…

difficulté des syndromes de chevauchement