Mémoire - univ-oran1.dz · 2015. 5. 5. · Je remercie également Melle le Professeur F. Djafri pour son précieux conseil, son soutien moral et sa qualité humaine. Je voudrais

République Algérienne Démocratique Et Populaire

Ministère de l'Enseignement Supérieure Et de la Recherche Scientifique UNIVERSITÉ D’ORAN

FACULTÉ DES SCIENCES DÉPARTEMENT DE CHIMIE

LABORATOIRE DE SYNTHÈSE ORGANIQUE APPLIQUÉE

Mémoire

Présenté au département de chimie pour l'obtention du diplôme de:

Magister

Option : Chimie Organique

Synthèse et Caractérisation D’aromatiques

N, N’ bis-(4-oxo, 2-aryl thiazolidinyl)

Présenté par: Mr Ahmed Aiboud

Soutenu le 07- 07- 2011 devant la commission d’examen

Président Mr M.Mazari Professeur Université d’Oran

Rapporteur Mr M.Bouchekara Professeur Université de Mascara

Co-Rapporteur Mme A.Djafri Professeur Université d'Oran

Examinatrice Mme G.Bentabed Maître de conférences A Université d’Oran

Examinateur Mr B.Maddah Professeur Université de Mascara

Avant propos

Ce travail est réalisé au sein du Laboratoire de Synthèse Organique Appliquée,

département de chimie de l’université d’Oran (Es-senia) de Madame le Professeur A.

Derdour.

Je voudrais tout d'abord remercie chaleureusement Madame Ayada Djafri Professeur

à l'université d'Oran, de m'avoir proposé un sujet aussi passionnant, pour son soutien et son

aide permanente et surtout pour sa confiance. Merci d'avoir pris le temps de m'expliquer …j'ai

beaucoup appris à ses cotés.

J'exprime mes sincères remerciements à Monsieur M. Bouchekara Professeur à

l'université de Mascara pour ses remarques et son soutien dans des moments défficiles.

Mes respects et mes remerciements à Madame le Professeur A. Derdour Rectrice à

l'Université de l'USTO, pour m'avoir fait l'immense honneur de travailler à son laboratoire.

Mes respects et mes remerciements à Monsieur le Professeur M. Mazari à

l'Université de d'Oran, pour m'avoir fait l'immense honneur de présider le jury.

Je remercie également Madame G. Bentabed Maître de conférences A à l'université

d'Oran pour avoir bien voulu consacrer une part de son temps à examiner et à évaluer ce

mémoire.

Mes remerciements vont également à Monsieur B. Maddah Professeur à l'université de

Mascara.

Je remercie également Melle le Professeur F. Djafri pour son précieux conseil, son

soutien moral et sa qualité humaine.

Je voudrais remercier tous les membres du laboratoire qui ont crée un environnement

de travail exceptionnel. Je les remercie pour leurs disponibilités, et leurs soutiens constants ;

et tous ceux que j'oublie me pardonnent.

Un grand merci à tous mes enseignants du primaire à l'université ainsi que mes amis.

Je ne peux oublier de saluer l'encouragement de ma famille. J'adresse enfin mes

remerciements à tous ceux qui, par leur courtoisie et sympathie, m'ont aidé, encouragé et

soutenu.

Introduction générale 1

Références Bibliographiques 2

Chapitre I : Rappels bibliographiques sur les dérivés des thiazolidinones

1.1 Synthèse de 4-oxo-thiazolidines 5

1.1.1 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine par condensation de trois réactifs …………... 5

1.1.2 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir d’amine par reflux…………………... 5

1.1.3 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir d’amine par micro-onde…………….. 6

1.1.4 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir diamines…………………………….. 7

1.1.5 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir de base de schiff ……………………. 7

1.1.6 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir di-acide aminé………………………. 8

1.1.7 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir d'ester aminé. ……………………….. 9

1.1.8 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir de l’aminopyridine ………………… 9

1.1.9 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir de thiosemicarbazone ………………. 10

1.1.10 Réactivité du thiazolidin-4-one……………………………………………… 11

1.2 Synthèse de la 4-oxo-thiazlidine, dione 12

1.3 Synthèse de la 4-oxo, 2-thioxothiazlidine 12

1.3.1 Méthode du dithiocarbamate………………………………………………….. 13

1.3.2 Méthode d'isothiocyanate .……………………………………………… …... 13

1.3.3 Méthode de Holmberg ………………………………………………………... 14

1.4 Synthèse des bis thiazolidinones 15

1.4.1 Synthèse des bis thiazolidinones à partir de di-aldéhydes……………………. 15

1.4.2 Synthèse des bis thiazolidinones à partir de diimines...………………………. 16

1.4.3 Synthèse des bis thiazolidinones à partir de diisothiocyanates..……………… 18

1.5 Des activités biologiques 19

1.5.1 l’activité d’anti-HIV…………………………………………………………... 19

1.5.2 l’activité d’anticonvulsant…………………………………………………….. 20

1.5.3 l’activité antimicrobienne……………………………………………………... 21

1.5.4 l’activité agonistique comme récepteur modéré de FSH……………………… 22

1.5.5 l’activité anti-inflammatoire…………………………………………………... 23

1.5.6 l’activité anticancéreuse………………………………………………………. 24

1.6 Généralité sur les imines 25

1.6.1 Synthèse des imines……………………………………………………………... 25

1.6.1.1 Synthèse dans l’eau à température ambiante………………………………... 25

1.6.1.2 Synthèse par reflux………………………………………………………….. 25

1.6.1.3 Synthèse par micro-onde……………………………………………………. 26

1.6.1.4 Synthèse par condensation de cétone…….…………………………………. 27

1.6.2 Synthèse de bis imines….……………………………………………………..... 28


Chapitre �� : Synthèse les bis imines

2 Synthèse de diimines………………………………………………………………… 37

2.1 Mode opératoire…………………………………………………………………... 37

2.2 Résultat et discussion……………………………………………………………... 38

2.2.1 Synthèse de la 4,4’ –Bis-(2-hydroxybenzylidèneimino)-bis-(2-méthylphényl] ... 38

2.2.2 Synthèse de la 4,4’ Bis-[(2-métoxybenzylidèneimino)-bis-(2-méthylphényl]...... 39

2.2.3 Synthèse de la 4,4’-Bis-[(4,4’N’, N’ diméthylbenzylidèneimino)-bis-

(2-méthylphényl ] ……………………………………………………………….

40

2.2.4 Synthèse de la 4,4’Bis-(4-N’, N’ diméthylbenzylidèneimino)diphenylméthane.. 41


Chapitre �� : Synthèse de bis thiazolidinones

3.1 Synthèse de bis thiazolidin-4-ones……………………………………………… 43

3.2 Mécanisme du réaction de cyclisation………………………………………… 43

3.3 Synthèse du chlorure de silice………………………………………………… 44

3.4 Stéréochimie de l’aromatique N, N’ bis (thiazolidin-4-ones)………………… 45

3.5 Mode opératoire………………………………………………………………. 46

3.6 Résultat et détermination structural…………………………………………… 47

3.6.1 Synthèse de la 3N,3’N’[4,4’Bis-(2-méthylphényl),-Bis-

(2-(2-hydroxyphényl))]-4-oxo-thiazolidine…………………………….........

47

3.6.2 Synthèse de la 3N,3’N’[4,4’Bis-(2-méthylphényl),-Bis-

(2-(2-méthoxyphényl))]-4-oxo-thiazolidine………………………………...

49

3.6.3 Synthèse de la 3N,3’N’[4,4’Bis-(2-méthylphényl),

Bis-(2-(4-N’’diméthylphényl))]-4-oxo-thiazolidine ………………………..

51

3.6.4 Synthèse de la Méthane di [2,2’-(4-N’, N’diméthyl phényl), -3, N-phenyl-

4-oxo-thiazolidine]…………………………………………………………..

52


ANNEXE 57

Liste des abréviations

THF : tetrahydrofurane

EtOH : éthanol

DMF : diméthylformamide

ZnCl2 : chlorure du zinc

KOH : hydroxide de potassium

HCl : acide chloridrique

Et3N : triéthylamine

SOCl2 : Chlorure de thionyle

NaOH : hydroxide de sodium

Fe2O3 : oxide de fer

PhMe : toluène

NaHCO3 : hydrogénocarbonate de sodium

CHCl3 : chloroforme

H2O: l’eau

AcOH: acide acétique

AcONa: acétate de sodium

H2SO4: acide sulfurique

MeI: iodure de méthyle

K2CO3: carbonate de sodium

KI: iodure de potassium

CSCl2: chlorure de thionyle

Rd: un rendement

Tf: température de fusion

Rf: rapport frontal

Introduction générale

Les composés hétérocycliques occupent une place importante en chimie thérapeutique

et par conséquent dans la synthèse organique. La diversité structurale confère à ces composés

des propriétés biologiques diverses comme sédatives, anti-inflammatoire [1], antituberculeux

[2], antihyperglycémiant [3], anticancéreux [4,5], antifongique [6, 7], antiviral [8],

antidiabatique [9, 10], COX inhibitrice [11, 12], anticonvulsivant [13, 14].

En outre, ils ont aussi d’autres activités intéressantes tels que anesthésique [15],

diuretique [16], nématicide [17, 18], anti-HIV [19], antidiarrhéique [20] et histaminique [21].

Les dérivés de thiazolidinone sont utilisés dans le domaine des colorants et des

produits cosmétiques [22, 23].

Les composés bis hétérocycliques présentent des activités antifongiques et antibactériennes

plus intéréssantes que les composés monohétérocycles correspondants [24, 25].

Notre but consiste à élaborer de nouveaux systèmes hétérocycliques de type bis

thiazolidinones.

Le mémoire est composé entre l’introduction générale et la conclusion de trois

chapitres dont le premier traite des généralités sur les différents types des dérivés de

thiazolidinone et leurs activités biologiques. Le second et le troisième chapitre sont consacrés

à la présentation des modes opératoires conçus à la synthèse des diimines, des bis

thiazolidinones et à leurs structures.

Références Bibliographiques [1] Vazzanaa I., Terranovaa E., Mattiolib F. Sparatorea F.; Arkivoc. V, 2004, 364.

[2] Dandia A., Singh R., Arya K., Phosphorus, Sulfur, and Silicon 2004, 179, 551.

[3] Imaran M., Sharar Yar M., Khan S. A., Acta Pol. Pharm. Drug Res. 2009, 66, 51.

[4] Ali M., Hassan S., Int. J. Cancer Res. 2007, 3, 103.

[5] Havrylyuka D., Zimenkovskya B., Lesyka R., Phosphorus, Sulfur and silicon, 2009,

184, 638-650.

[6] Ozkirimli S., Kazan F., Tunali Y., J. Enzyme Inhib. Med. Chem..., 2009, 24, 447.

[7] V.V. Mulwad, V.P. Kewat, Indian J. Het. Chem., 2008, 17, 205–208.

[8] Terzioglu N., Karali N., Gursoy A., Pannecouque C., Arkivoc, (i), 2006, 19.

[9] H. Ueno, T. Oe, I. Snehiro, S. Nakamura, US Patent, 1997, 5594116.

[10] Firke S. D., Firake B. M., Chaudhari R. Y., Patil V. R., Asian J. Research Chem.

2009, 2, 157-161.

[11] R. Ottana, E. Mazzon, L. Dugo, F. Monforte, R. Maccari, L. Sautebin, G. De Luca,

M.G. Vigorita, S. Alcaro, F. Ortuso, Eur. J. Pharmacol. 2002, 448, 71.

[12] Ottana, R., Mazzon, E., Dugo, L., Monforte, F., Maccari, R., Sautebin, L., De Luca, G.,

Vigorita M. G., Alcaro, S., Ortuso F., Caputi, A. P., Cuzzocrea, S. Eur. J. Pharmacol.

2002, 448, 71-80.

[13] Gursoy A., Ferziglu N., Turk. J. Chem., 2005, 29, 247.

[14] M.A. Bhat, N. Siddiqui, S.A. Khan, Indian J . Het. Chem. 2008, 17, 287–288.

[15] Surray A. R., J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3354.

[16] Raikwar D. K., Srivastava S. K., Srivastava S. D., J. Indian Chem. Soc. 2008, 85, 78.

[17] Srinivas A., Nagaraj A., Reddy C. S., J. Heterocycl. Chem. (2008), 45, 999.

[18] Srinivas A., Nagaraj A., Reddy C.S., J. Heterocycl. Chem. 2008, 45, 999-1003.

[19] Ravichandran V., Mourya V. K., Agrawal R. K., Digest J. Nanomat. Biostruct. 2008, 3,

19.

[20] M.V. Diurno, O. Mazzoni, A.A. Izzo, A. Bolognese, Il Farmaco 1997, 52, 237.

[21] Diurno M. V., Mazzoni O., Piscopo E., Calignano A., Giordano F., Bolognese A., J.

Med. Chem.1992, 35, 2910.

[22] M.M. Kamel, M.I. El-Zahar, M.M. Anwar, Die Pharmazie 1994, 49, 616–617.

[23] Faidallah H. M., Al-Saadi M. S., Rostom S. A., Fahmy H. T., Med. Chem. Res. 2007, 16, 300.

[24] Liming H. U., Xueshu L., Zhiyuan C., Zhaojie L. J. Org. Chem. 2003, 23, 1131–

1134.

[25] He F. Q., Liu X. H., Wang B. L., Li Z. M. Heteroatom 2008, 19, 21–27.

Chapitre � Rappels bibliographiques sur les

dérivés de thiazolidinones

Introduction

Le motif thiazolidinone est utilisé largement dans des investigations pharmacologiques

comme composés à propriétés biologiques intéressantes [1, 2].

On s'intéresse principalement au dérivé de la thiazolidinone, la thiazolidinone thione et dione.

Beaucoup de travaux ont été utilisé pour la synthèse de ces hétérocycles. On se limite dans ce

chapitre à présenter quelques exemples intéressants.

1.1 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine

Les 4-oxo-thiazolidines appartiennent à une classe importante des composés

hétérocycliques en raison de leurs potentiels dans le domaine pharmaceutique [3, 4]. En

conséquence divers protocoles synthétiques de ces composés ont été rapportés dans la

littérature [5].

1.1.1 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine par condensation de trois réactifs

Un protocole amélioré a été rapporté où la cyclocondensation de trois réactifs solubles

dans le THF au reflux a été engagé pour obtenir le produit désiré avec un rendement de 66-

88% [6] (Figure 1.1).

NH2

R1

OH

O

HS

R2

O R3

THF

reflux N

S

O

R3R2

R1

Fig 1.1

1.1.2 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir d’amine par reflux

Barraca [7] et ses collaborateurs ont synthétisé des thiazolidinones à partir

d’hétéroamines aromatiques, de benzaldéhyde substitués, par condensation avec l’acide

thioglycolique au reflux dans le toluène sous l'agitation pendant 24-48h. Le produit obtenu

avec un rendement de 55-88% présente une activité inhibitrice pour le HIV-1 RT [8].

Avec l’acétonitrile (Rd = 80%) au lieu de toluène (Rd = 56%) la voie de synthèse est

meilleure [9] (Figure 1.2).

R1

O

R2

R3O

NH

H2N NH2

R1

N

N

R2

R3 NH2

N

N

N

S

R4

R5

R1

R2

R3

O

EtOH

reflux, 5h

toluène

reflux, 24h

Fig 1.2

1.1.3 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir d’amine par micro-onde

Pawel Czyka et Zaprutkal ont synthétisé un dérivé de thiazolidinone avec un

rendement 75%, en mélangeant le n-pentylamine avec l’aldéhyde à température ambiante

sous condensateur, après 1h en ajoutant le thioglycolate éthylique sous micro-onde pendant 5

min [10] (figure 1.3).

O

SH

O

H3CH2C

H2N

CH3CH3CHO

NS

H3C

O

CH3

MO

Fig 1.3

1.1.4 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir de diamine

Un protocole amélioré a été rapporté où le réactif se transforme en base de Schiff qui à

son tour réagit avec l’acide thioglycolique dans le DMF en présence ZnCl2 anhydre pour

obtenir un produit avec un rendement 70-75% [11], présentant une activité anticonvulsivant

[12] et antidiabatique [13]

(figure 1.4).

NH2

NH2N

HN

S

CH2C

N

NR

SHHOOC DMF,ZnCl2

N

NH

S

H2C CONH

N

N

R

S

O

O

NH

Fig 1.4

1.1.5 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir de base de Schiff

La procédure d’obtention du dérivé de thiazolidinone est engagée par la condensation

d’une base de Schiff avec un dérivé d’acide thioglycolique au reflux dans le benzène pendant

12h. Le produit obtenu avec un rendement de 57-65%, présente une activité antimicrobienne

[14] (figure 1.5).

N

S

NH2

N

O

O

O

CH3

H3C

N

S

N

N

O

O

O

CH3

H3C

R

N

S

N

N

O

O

O

H3C

CH3

RS

O

RCHO

N

S

N

N

O

O

O

H3C

CH3

RS

O

H3C

SHHOOC

CH3

COOHHS

Fig 1.5

1.1.6 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir de di-acides aminés

Le dérivé 2-(5-arylidène-2,4-dioxothiazolidine-3-yl)-N-acétamide est obtenu avec un

rendement 75% en plusieurs étapes par des réactions de condensation et d’alkylation selon la

(figure 1.6). Cet amide présente une activité pharmaceutique [15].

O

OH

NH2

HO

O

N

HN

O

OH

O

O H

X

HN O

Cl

O

O

X

NH

O

HN

O

O

R

1. KCNO, KOH

2. HCl

R-NH2 ,Et3N dioxane

X = S

R = 4 -SO2NH2 -C6H4

SOCl2

dioxane

Fig 1.6

1.1.7 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir d’ester aminé

Récemment, Andress et ses collaborateurs ont synthétisé de thiazolidinones à partir de

trois réactifs tels que l’aldéhyde, l’acide thioglycolique et un ester en présence de NaOH pour

obtenir un produit avec un rendement 82% ayant une activité antiproliférative [16] (figure

1.7).

O

OH2N CH3

HS

O

OHRCHO

O

N

S

R

O

HO

toluène

NaOH

Fig 1.7

1.1.8 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir d’aminopyridine

Sharma et Kulkarni ont réalisé l’acroléinethiazolidinone avec un rendement 62-70%

ayant une activité antiamnésique par condensation de dérivé d’amine, d’aryle ou

d’alkylcarboxyaldehyde avec l’acide thioglycolique dans le THF en chauffant pendant 6h

[17, 18] (figure 1.8).

N

RCHO SHHOOC

N

N

S

O R

NH2FeO3

THF

R=H2C CH3

Fig 1.8

1.1.9 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir de thiosemicarbazone

Tenorio et son équipe [19], ont rapporté la synthèse de la thiazolidinone qui se fait en

deux étapes : la première consiste à faire réagir un aldéhyde avec le thiosemicarbazide pour

donner le thiosemicarbazone, et la deuxième étape est une addition de thia-Michael de

thiosemicarbazone à l'anhydride maléique dans le PhMe et DMF secs au reflux pour donner

la thiazolidinone avec un rendement 80% (figure1.9).

HN

S

HN

H2N OHC

N

N

S

NH

R

H

R

N

S

O

HOOC

NNR

EtOH,H2O

reflux

OOO

toluène,DMF reflux

acide acétique

Fig 1.9

1.1.10 Réactivité de la thiazolidine-4-one

Les positions 2, 3, 4, et 5 du noyau thiazolidine sont réactifs vis-à-vis des nucléophiles

et des électrophiles [20, 21] (Figure1.10). Divers travaux sur la réaction de substitution au

niveau des carbones 2,3 et 5 sont rapportés dans la littérature [22, 23, 24].

La molécule se comporte comme un méthylène actif ce qui confère à cette molécule

un caractère nucléophile en milieu basique vis à vis des électrophiles.

N3

2

S1

4

5

O

S

R3

Fig 1.10

1.2 Synthèse de thiazolidine-2,4-diones

Les thiazolidinone-2,4-diones et leurs dérivés présentent un potentiel d’activité

biologique important [25, 26]. Récemment, ces hétérocycles se sont avérés être précurseurs de

candidats anticancéreux potentiel [27, 28]. Ces molécules peuvent avoir d’autres effets

intéressants à savoir en tant antioxidants [29, 30], anti-arrhythmique [31, 32], anticonvulsant

[33], et antimicrobiens en particulier [34, 35].

Le dérivé 2-(5-arylidène-2,4-dioxothiazolidine-3-yl)-N-acétamide est obtenu avec un

rendement 75-80% en plusieurs étapes par des réactions de condensation et d’alkylation selon

la (figure 1.11) [36]. Cet amide présente une activité pharmaceutique [37].

OOO

S

NH

O

O

O

HO

S

NH

O

O

O

Cl

S

NH

O

O

O

HN

R

Et3N, dioxane

thiourée, HClSOCl2

Dioxane

R-NH2

Fig 1.11

1.3 Synthèse de la 4-oxo, 2-thioxothiazolidine

Le motif rhodanine est présent dans de nombreuses molécules à propriétés

pharmacologiques importantes [38, 39], Il possède une très grande activité anticancéreuse [40,

41].

La synthèse de ces composés attire beaucoup de chercheurs [42], différentes méthodes

sont utilisées, allant de méthodes classiques aux micro-ondes.

1.3.1 Méthode du dithiocarbamate

On applique la méthode du dithiocarbamate pour la synthèse de la rhodanine N –

substituée avec un rendement 90% en utilisant l’acide �-halogéné avec la présence de

NaHCO3. La réaction se fait par micro-onde [43] (figure 1.12).

NH

R

S

S

R2

X

O

OHR1

HN

R

S

S

O

HO

R1X

NO

S

R

S

R2

Fig 1.12

1.3.2 Méthode d’isothiocyanate

Blanch et Zhu ont synthétisé le dérivé thiazolidinone à partir d’un mélange de thio-

urée disubstitué, d’aldéhyde en présence d’une base dans le chloroforme sous l’ultrason à

température ambiante. Le produit est obtenu avec un rendement de 70-90% [44] (figure 1.13).

R1 NH2 NCSCH2Cl2

NH

R1

S

HN

R2

R CHO

CHCl3,DBU NaOH, H2O, DME

S

R2N

R1N

R3

O

S

R1N

R2N

O

R3

R2

Fig 1.13

1.3.3 Méthode de Holmberg

La méthode consiste à faire réagir l’hydrazine, l’acide thiocarbonyl bis thioglycolique

dans l’éthanol au reflux pendant 5h ; ce qui aboutit à la formation du produit cyclique avec

un rendement de 78% [45], celui-ci a été condensé avec un aldéhyde pour former l’arylidène

thiazolidinone présentant une activité anticancéreuse [46, 47] (figure1.14).

N

S

HN

H2N

S

S S

H2C

COOH

CH2

COOH

EtOHreflux,5h

N

S

HN

N

OS

S

AcONa, AcOHreflux,2h

N

S

HN

N

OS

S

Ar

Fig 1.14

1.4 Synthèse des bis thiazolidinones

La chimie de bis thiazolidinones suscite un intérêt considérable suite à leur diverses

activités biologiques [48, 49]. Cette activité nous a incités à poursuivre des travaux sur les bis

hétérocycliques, ils sont ciblés à cause de leurs activités antifongiques et antibactériennes.

1.4.1 Synthèse de bis thiazolidinones à partir de dialdéhydes

La synthèse de la bis thiazolidinone a été réalisée par l'action de dialdéhyde salicilyque

sur l’amine aromatique et l’acide thioglicolique en présence de ZnCl2 dans le toluène sous

l’irradiation micro-onde (5-7min), ou par méthode classique (2-4h) avec un rendement 90% et

83% successivement [50] (figure1.15).

CHO

OH

tioxane

H2SO4, AcOH

toluène ZnCl2

OMe

SN

MeO

R

S

N

R

O

O

CHO

OMe

CHO

MeO

CHO

OH

CHO

HO

MeI, K2CO3 DMF

HS

O

OH

R-NH2

Fig 1.15

1.4.2 Synthèse de bis thiazolidinones à partir de diimines

Un protocole amélioré a rapporté la synthèse de bis thiazolidinones à partir de

diimines et l’acide thioglycolique dans le DMF en présence ZnCl2 au reflux pendant 6h avec

un rendement de 71%.[51] (Figure 1.16).

OO

H3C

H3C

S

NN

N

S NH

N

Ar

OH

O

HS

DMF ZnCl2

OO

H3C

H3C

S

NN

N

HN S

N

N

S

Ar

O

S

O

Ar

N

Ar

COOH

OH

COOH

HO

Cl

O

CH3

COOH

O

COOH

O

H3C

H3C

S

NH

H2NNH2

OO

H3C

H3C N

S

N

NH2

SN

N

NH2

acétone, K2CO3, KI

ETOH, H2SO4 reflux

ArCHO reflux

Fig 1.16

Un autre composé a été obtenu par l'action de diimines sur l’acide 2-

mercaptopropanoique dans le dioxane au reflux pendant 24h où il présente une activité

antifongique avec un rendement 55% [52] (Figure 1.17).

S NN

O

O R

R

S NH2H2N

O

O

R-CHO

HS

CH3

COOH

SN N

O

O

R

R

S

O

S

O

H3C

CH3

Fig 1.17

1.4.3 Synthèse des bis thiazolidinones à partir de diisothiocyanate

Un nouveau protocole de synthèse des bis oxo, thioxothiazolidinones a été réalisé à

partir de diisocyanates avec l’acide thioglycolique dans le dioxane, en présence de

triéthylamine au reflux avec un rendement de 45% [53] (figure 1.18).

S NH2H2N

O

O

S NN

O

O

C C SS

SN N

O

O

S S

S

O

S

O

CSCl2CHCl3

NaHCO3

COOHHSDioxane / TEA reflux

Fig 1.18

1.5 Activités biologiques des thiazolidinones et leurs dérivés

1.5.1 L’activité d’anti-HIV

Les produits dérivés du thiazolidine-4-one dans la (figure 1.19) sont rapportés en tant

que nouvelles familles d’agents antiviraux tels que :

a) 2, 3-diaryl-1, 3-thiazolidine-4-one [54-55]

b) 2-(2, 6-dibromophenyl)-3-héteroaryl-1, 3-thiazolidine-4-one [56]

c) 2,3-diaryl-1,3-thiazolidine-4-one [57]

RR

NHS

OAr

BrBr

NS

O

Ar

R4 R3

R5

N

S

O

Y

X

R1

R2

a b c

Fig 1.19

1.5.2 L’activité d’anticonvulsante

Archana, K.Kumar ont confirmé cette activité [58] pour les produits présentés ci-

dessous (figure 1.20).

HN N

OO

O

O

N

S

O

NAr

HC Ar'

S

O

N

S

O

NAr

CH

Ar'

NN

NH

H3C

O

Fig 1.20

De même pour les bis (4-thiazolidinone) et N, N’ bis-(arylidène)dihydrazide [59] dans

(la figure 1.21).

SN

O

R

HN

O O

HN

N

O

S

R

NH

S

HN

O O

HN

N

SN

O

N

R

O

Fig 1.21

1.5.3 L’activité antimicrobienne

Bhoo et col [60], Altintas et col [61], Desai KG et Desai KR [62], ont étudié cette

activité pour les composés présentés ci-dessous (figure 1.22).

Cl

Cl

O

S

N

N

R

R

O

N

S

N

HN

S

O

R

R

O

O

C2H5

N

S

S

O

NH

N

S

O

H

Fig 1.22

1.5.4 L’activité agonistique comme récepteur modéré de FSH

YanoFsky SD et col [63], ont synthétisé le produit présenté ci-dessous (figure 1.23).

O

NH2

N

S

O

O

Fig 1.23

1.5.5 L’activité anti-inflammatoire

Saparatore F [64], et Kumar A [65], ont été réalisé des dérivés de thiazolidinones en

tant qu’agents de cette activité (figure 1.24).

N

SO

X

Y

Z

Cl

N

S

N

NO

Br

NH

N

O

S

R

Fig 1.24

1.5.6 L’activité anticancéreuse

Saparatore F [64], Kumar A [65], ont synthétisé des dérivés de thiazolidinones en tant

qu’agents doués d’activités anticancéreuse (figure 1.25).

N

S

NH O

R1

R2

Fig 1.25

1.6 Généralité sur les imines

Vu ce grand engouement pour les thiazolidines nous nous sommes intéressés à la

synthèse des 4-oxothiazolidines à partir de base de Schiff. Aussi nous allons donner un aperçu

sur ce type de composés qui sont connus depuis 1820.

Les bases de Schiff sont des composés organiques qui possèdent un large spectre

d’application dans divers domaines biologiques, inorganiques et en chimie analytique [66,

67].

Ils sont connus également dans le domaine pharmacologique tels que antibactériens,

anticonvulsants et anti-inflammatoires [68] anticancéreux, anti-hypertensifs [69] et

hypnotique [70].

Généralement, la procédure de synthèse est simple : elle se manifeste par une

réaction de condensation des amines avec des composés carbonylés [71].

Nous allons donner les différentes méthodes de synthèse.

1.6.1 Synthèse des imines

1.6.1.1 Synthèse dans l’eau à température ambiante

Tashiro et collaborateurs ont synthétisé des imines (3) dans l’eau avec d’excellents

rendements (97%) [72] (figure 1.26).

CHO

R

H2N

N

-H2O

+H2O

1 2

R=H R=OH

R

3

Fig 1.26

1.6.1.2 Synthèse par reflux

A partir des diverses approches synthétiques publiés [73, 74] nous avons envisagé de

mettre au point une méthode générale d’accès aux produits désirés avec un rendement 80-90%

(figure 1.27).

R NH2

CHO

OHC

CH

N

R

R=

N

SN

NN

HCN

R

toluène Dean-stark

/

/

,

Fig 1.27

1.6.1.3 Synthèse par micro-onde

Hai Jian YANG et collaborateurs [75], ont réalisé le produit salicyladimine à partir

d’un mélange équimolaire d’arylamine et de salicylaldéhyde sous l’irradiation micro-onde.

Ce composé obtenu avec un rendement 88-97% a été recristallisé dans un mélange EtOH-

CH2Cl2 (2 :1) (figure 1.28).

CHO

OH

Ar-NH2

HCHO N Ar

MO

Fig 1.28

1.6.1.4 Synthèse par condensation de cétone

Kjeldhal’s [76, 77] a synthétisé le sulphonamide imine avec un rendement 73-81%

possédant une activité antifongique [78] par réaction de condensation du 2-acétylfurane et

sulphathiazole solubles dans l’alcool absolu à température ambiante pendant 3-4h (figure

1.29).

O

C

O

CH3 NH2O2S

NH

N

S

O

C

N

H3C

O2S

NH

N

S

-H2OEtOH

Fig 1.29

1.6.2 Synthèse des bis imines

Récemment, quelques articles ont rapporté des protocoles synthétiques modernes où

des solvants non polluants (l’eau ou CO2 supercritique) [79, 80], milieu de réaction

recyclable [81] et conditons sans solvant [82, 83] ont été employé.

Nous avons rapporté la synthèse diimine utilisant la méthode classique [84] qui

consiste à faire réagir deux équivalents d’aldéhydes avec le diphenyldisulphide diamine à

température ambiante pendant 3h, il est obtenu avec un rendement 93-98% (figure 1.30).

S

S

NH2

H2N

S

S

N

N

CH

CH

R

R

2 RCHO

Fig 1.30

La synthèse de la diimine a été réalisée par action de diamine aromatique avec deux

équivalents d’hydroxybenzaldéhyde à température ambiante sans catalyseur dans le DMF. Le

rendement dépend de la capacité nucléophile de diamine aromatique (Figure 1.31) [85, 86].

X

NH2H2N

O

H

HO

X

NN

HOOH

DMF

X = C

H

H

S

O

O

O O

CH3

CH3

OO

Fig 1.31

Un protocole amélioré a été réalisé dans la réaction de la diamine avec l’aldéhyde

dans le méthanol à température ambiante pendant 4h pour obtenir des diimines avec un

rendement 91-88 % [87, 88] (figure 1.32).

O

O

CH3

H3C

O

CH3

O

H3C

n

n = 2,4

Fig 1.32

Conclusion

L'étude bibliographique présentée dans ce chapitre permet d'avoir une vision globale

sur les différentes méthodes de synthèse de thiazolidinone et ses dérivés.

En général, les thiazolidinones sont préparées par réaction de condensation d'un acide

�- mercaptique avec une amine et un dérivé carbonylé, et plusieurs protocoles de synthèses

pour la préparation des thiazolidinonethiones avec un équivalent et deux équivalents pour les

bis de ce type.

Pour les arylidènethiazolidinonethions, elles sont préparées par action de

thiazolidinonethione avec des aldéhydes aromatiques avec un équivalent et deux équivalents

pour les bis arylidènethiazolidinone.

En plus, rappelle bibliografique sur les méthodes de synthèse de la base de schiff qui

est réalisé par un mélange de l'aldéhyde ou l'acétone avec l'amine, représentants selon

différente de voie de synthèse.

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Chapitre �� Synthèse des bis imines

2-Synthèse des diimines

La synthèse de diimine est souvent effectuée avec un catalyseur acide et généralement

avec une réaction entre l'aldéhyde avec de deux équivalents et le diamine au reflux dans un

solvant organique pour ce produit avec un rendement 85% [1-3] (figure 2.1).

CH2N NH2

H

H

CHO

OH

acide acétiqueEtOH

CN N

H

HOH HO

Fig 2.1

Au cours de ce travail, nous avons synthétisé des bases de Schiff originales dérivées

de diamines aromatiques selon des protocoles de synthèse qui ont été rapporté dans la

littérature [4-7].

2.1 Mode opératoire

Dans un ballon de 250 ml, on dissout 0,02 mole de la diamine dans 20 ml de toluène et

on ajoute 0,04 mol d’aldéhyde en présence de quelques gouttes d'acide acétique comme

catalyseur, Le mélange est porté au reflux pendant 4-5 heures. Le solide obtenu par filtration

est recristallisé dans l'éthanol.

2.2 Résultat et discussion Condition d'analyse et appareillage utilisés :

L'évolution des réactions est suivie par chromatographie sur couche mince avec des plaques

de silice "MERCK" 60F254.

La révolution se fait par une lampe à UV.

Spectrométrie I.R :

Les spectres I.R ont été enregistré sur un appareil à transformées de Fourier JASCO FT/

IR42000 Fourier transformor infrared spectrometer.

Spectrométrie RMN :

Pour le proton, les specres RMN H1 à 200 MHZ ont été enregistrés à l'aide d'un appareil

BrucKer AC200.et d'un appareil 300 MHZ BrucKer AC200.

Le solvant utilisé pour l'enregistrement des spectres de RMN H1 est le chloroforme deutérié.

Les déplacements chimiques (�) sont exprimés en partie par million (ppm) par rapport au

tetraméthylsilane (TMS), utilisé comme référence interne pour la RMN du proton.

Les constantes de couplage (J) sont exprimées en (Hz).

Les températures de fusions notées Tf sont déterminées par un Büchi 510 ou sur banc köfler.

2.2.1 Synthèse de la Bis-(2-hydroxybenzylidèneamino) 4 ,4’ bis (2-méthylphényl] :

N N

H3C CH3

O OHH

Fig 2.2

Caractéristiques physiques :

Poudre rouge

Rd = 72%

Tf (°C) = 166

Rf = 0,72 (hexane /acétate d'éthyle 6 :4).

Données spectroscopiques :

1-Spectroscopie Infra-Rouge:

La spectroscopie Infra-Rouge montre la présences de la liaison (C=N) qui

apparaît généralement vers 1580-1630 cm-1

.

3460 cm-1

(-OH bande large), 3056 cm-1

(C-N), 2968 cm-1

(Csp2-H), 2914 cm

-1

(Csp3-H), 1614 cm

-1 (C=N), 1564 cm

-1 (C=C), 1277 cm

-1 (C-OH )

2-Résonance Magnétique Nucléaire :

Le spectre de RMN de cet produit est donné les déplacements chimiques des

imines présentes déférents catégories des protons :

Le proton méthine de la fonction d’imine CH=N apparaît sous forme d’un

singulet à � = 7,55 ppm.

Le proton de la fonction alcool substituant en ortho, qui est le plus déblindé sort

sous forme d’un singulet à � = 13,46 ppm.

Les protons du groupement méthyle sortent sous forme d’un singulet à � = 2,49

ppm.

Les protons du noyau phényle apparaissent sous forme d’un massif dans

l’intervalle � = 6,94-7,5 ppm.

2.2.2 Synthèse de la Bis-(2-méthoxybenzylidèneamino) 4 ,4’ bis-(2-

méthylphényl) :

N N

H3C CH3

OMe MeO

Fig 2.3


Poudre vert

Rd =78%

Tf (°C) = 189



1-Spectroscopie Infra-Rouge :

3025 cm-1

(C sp2-N), 2974 cm

-1 (Csp

2-H), 2917 cm

-1(Csp

3-H), 1617 cm

-1(C=N)

, 1587 cm-1

(C=C), 1368 cm-1

(Csp2-O), 1286 cm

-1 (Csp

3-O), 1286 cm

-1 (C-N).

2.2.3 Synthèse de la Bis-[(4,4’N,N’ diméthylbenzylidèneamino) 4 ,4’ bis-(2-

méthylphényl) :

N N

H3C CH3

NN

Me

Me

Me

Me

Fig 2.4


Poudre marron

Rd =80%

Tf (°C) = 158

Rf =0,77 (hexane /acétate d'éthyle 7 :3).


Spectroscopie Infra-Rouge :

3010 cm-1

(C sp2-N), 2956 cm

-1(Csp

2-H), 2900 cm

-1 (Csp

3-H), 1610 cm

-1 (C=N)

1359 cm-1

(C-N), 1584 cm-1

(C=C), 1229 cm-1

(C sp3-N).

2.2.4 Synthèse de la 4,4’ Bis-(4-N’, N’ diméthylbenzylidèneamino)

diphenylméthane :

N N

N

Me

Me

N

Me

Me

Fig 2.5


Poudre jaune claire

Rd = 65%

Pf (°C) = 186



1-Spectroscopie Infra-Rouge :

3023 cm-1

(C sp2-N), 2928 cm

-1(Csp

2-H), 2908 (Csp

3-H), 1608 cm

-1 (C=N) 1364 cm

-

1 (C-N), 1584 cm

-1 (C=C).

Chapitre �� Synthèse des bis thiazolidinones

3.1 Synthèse des bis (4-oxo-thiazolidinones)

Nous avons synthétisé une série de bis thiazolidinones à partir de diimines et de l'acide

�-mercaptoacétique avec de deux équivalents comme agent de cyclisation, en présence du

chlorure de silice comme catalyseur, selon le schéma réactionnel [1-4] (figure 3.1).

C

H

H

NN

HOOH

C

H

H

NN

OHHO

S

O

S

O

toluène, 2HS-CH2-COOHreflux

SiO2Cl

Rd = 45-50%

Fig 3.1

3.2 Mécanisme de réaction de cyclisation

La réaction de condensation de deux moles d'acide �-mercaptoacétique avec les

diimines, se déroule selon le mécanisme suivant (figure 3.2).

C NN

O

HO

SH

O

OH

HS

C NN

SHO

O

H

S

H

OH

O

RR

-H2O

RR

NS

O

NS

O

R R

H

H

H

H

Fig 3.2

3.3 Synthèse du chlorure de silice

Le chlorure de silice est un acide de Lewis, catalyse hétérogène qui est employé dans

diverses transformations organiques, il est également employé comme agent de

déshydratation [5], il est utilisé dans des protocoles synthétiques pour la construction des

hétérocycles bioactif [6].

Le chlorure de silice est préparé selon le protocole suivant [7] : une suspension de gel

du silice (20ml) dans de CH2Cl2, à laquelle sont ajoutés goutte à goutte 20ml de SOCl2 à la

température ambiante. Un dégagement des gaz HCl et de SO2 est observé. Le mélange est

laissé sous l’agitation pendant 2h, le chlorure de silice obtenu après l’évaporation du solvant

est séché sous vide, puis conservé dans un dessiccateur.

3.4 Stéréochimie du 4-oxo-thiazolidine

Théoriquement, la présence du carbone asymétrique C* dans le bis thiazolidinone 2,3-

disubstitués, deux énantiomères II et �� et un diastéréoisomère I peuvent avoir lieu

(figure2.6). Or la synthèse que nous avons effectuée, n’est pas une synthèse asymétrique donc

les produits qui vont se former, ne seront pas optiquement actifs.

D’autre part du point de vue stéréochimie, les cycles à cinq chaînons se présentent

sous la configuration enveloppe ou demi chaise (figure 3.3) [8-9].

Beaucoup de chercheurs se sont intéressés aux études conformationnelles des

thiazolidinones et ont constaté que la configuration privilégiée est celle dans laquelle les

groupements aryles préfèrent l'orientation axiale pour éviter l'encombrement stérique du

groupement aryle lié à l'atome d’azote [10]. Le stéréoisomère SR de conformation I, qui

possède un plan de symétrie, correspond au méso est le plus stable par rapport à la

conformation II (SS) et �� (RR).

N

O

S

N

Heq Heq

O

S

Ar

N

Ar Heq

O

S

Hax

HeqHeq

N

O

SHeq Ar

Hax

Hax

HaxHax

ArHax

N

ArHeq

O

S

Hax

Ar'

Hax

N

O

SHeqAr

Ar'

HaxHax

II (SS)

I (SR)

III (RR)

Ar'

*

*

*

*

*

*

diastéréoisomère

énan

tiom

ère énantiom

ère

Fig 3.3

3.5 Mode opératoire

Dans un ballon de 100 ml, on va mélanger un mole de l'imine avec de deux

équivalents de l'acide thioglicolique dans le toluène, en présence un chlorure de silice comme

catalyseur, le mélange est porté sous l'agitation à température de reflux pendant 3 heure

[11].La réaction est suivie par CCM. Pour obtenir notre produit on le solubilise dans un

solvant polaire, qui est lavé par une solution de 10 % de bicarbonate de sodium.

En outre, Le solide obtenu après l'évaporation est purifié par la chromatographie sur colonne.

3.6 Résultat et discussion

Condition d'analyse et appareillage utilisés :

L'évolution des réactions est suivie par chromatographie sur couche mince avec des plaques

de silice "MERCK" 60F254.

La révolution se fait par une lampe à UV.

Spectrométrie I.R :

Les spectres I.R ont été enregistré sur un appareil à transformées de Fourier JASCO FT/

IR42000 Fourier transformor infrared spectrometer.

Spectrométrie RMN :

Pour le proton, les specres RMN H1 à 200 MHZ ont été enregistrés à l'aide d'un appareil

BrucKer AC200.et d'un appareil 300 MHZ BrucKer AC200.

Le solvant utilisé pour l'enregistrement des spectres de RMN H1 est l'acétone deutérié.

Les déplacements chimiques (�) sont exprimés en partie par million (ppm) par rapport au

tetraméthylsilane (TMS), utilisé comme référence interne pour la RMN du proton.

Les constantes de couplage (J) sont exprimées en (Hz).

Les températures de fusions notées Tf sont déterminées par un Büchi 510 ou sur banc köfler.

3.6.1 Synthèse de la 3N,3’N’[4,4’Bis-(2-méthylphényl),-Bis-(2-(2-

hydroxyphényl))]-4-oxo-thiazolidine :

N N

S

Ar

H

S

Ar

H

O OCH3H3C

Ar ortho substitué = C6H4OH

**

Hax

HeqHeq

Hax


Solide maron

Rd = 38%

Tf (°C)= 214




La spectroscopie Infra-Rouge montre surtout la présences de la liaison (C=O),

apparaît généralement vers 1620-1730 cm-1

et la absence de la liaison (C=N), apparâit

vers 1580-1630 cm-1

3367 cm-1

(-OH), 1673 cm-1

(C=O), 651 cm-1

(Csp3-S), 3054 cm

-1 (C-N), 2938 cm

-1

(Csp2-H), 2923 cm

-1 (Csp

3-H), 1565 cm

-1 (C=C), 1277 cm

-1 (Csp

2-OH ).

2-Résonance Magnétique Nucléaire:

La R.M.N du proton montre la présence des isomères chiraux à partir de

dédoublement des signaux du groupement méthylène hétérocyclique.

Dans les composés possédant un C2-aryle ortho substitué, le spectre RMN et

d’après l’intégration, nous avons la formation de deux stéréoisomères, mais pour un

C2-aryle para substitué nous n’avons qu’un seul isomère.

En effet par exemple le spectre 01 dans l'annexe, les protons du méthylène du

fragment correspondant au produit majoritaire avec un rendement relatif (51,5%),

apparaissent sous forme d’un dédoublet de doublets type de système AB à � = 4,36-

4,43 ppm, qui est caractérisé par HA (2H, d, J2 = 6,30 Hz) sort à � = 4,37 ppm et HB

(2H, d, J2 = 7,1 Hz) sort à � = 4,42 ppm,

Le proton du C*2 –H apparaît sous forme d’un singulet à � = 6,03 ppm.

Les méthyles ortho substitués apparaissent à � = 2,29 ppm sous forme d’un

singulet.

Dans les produits minoritaires avec un rendement relatif (48,6%), les protons

du méthylène apparaissent à � = 4,28-4,39 ppm sous forme de dédoublement du

quadruplet (système AB), un pic singulet du proton C2- H à � = 6,02 ppm.

Le premier système sort à � = 4,28-4,35 ppm, qui est caractérisé par HA (2H, d,

J2 = 7,10 Hz) apparaît à � = 4,29 ppm et HB (2H, d, J

2 = 7,22 Hz) apparaît à � = 4,34

ppm.

Le deuxième système sort à � = 4,29-4,36 ppm qui est encore caractérisé par

HA (2H, d, J2 = 7,09 Hz) sort à � = 4,30 ppm et HB (2H, d, J

2 = 6,80 Hz) sort à � = 4,35

ppm


Les méthyles ortho substitués sortent à � = 2,27 ppm sous forme d’un singulet.

L’interprétation que l’on peut donner à ce dédoublement est la suivante : il est fort

probable que nous sommes en présence d’un couplage J4 à travers les orbitales du

soufre portant les doublets libres [8-9].

Les protons aromatiques sont deux types, les protons de noyau (2- méthyl

phényl) et les protons de noyau phénolique, sortent sous forme d’un massif à � = 6,8-

7,15 ppm et � = 7,19-7,88 ppm successivement.

Dans tous les cas le produit majoritaire correspond à l’isomère méso. Le stéréoisomère

minoritaire est l’isomère racémique.

3.6.2 Synthèse de la 3N,3’N’[4,4’Bis-(2-méthylphényl),-Bis-(2-(2-

méthoxyphényl))]-4-oxo-thiazolidine :

N N

S

Ar

H

S

Ar

H

O OCH3H3C

Ar ortho substitué = C6H4OCH3

**

Hax

HeqHeq

Hax


Solide marron

Rd = 43%

Tf (°C) =226




1735 cm-1

(C=O), 654 cm-1

(Csp3-S), 3023 cm

-1 (C sp

2-N), 2930 cm

-1(Csp

2-H),

2918 (Csp3-H), 1368 cm

-1 (N-C), 1590 cm

-1 (C=C), 1285 cm

-1 (C sp

3-N).


La R.M.N du proton montre la présence des isomères chiraux à partir de

dédoublement des signaux du groupement méthylène hétérocyclique.

D’après le spectre 02 on a deux systèmes AB du groupement méthylène, le

fragment correspondant au produit majoritaire avec un rendement relatif (79,5%),

apparaissent sous forme d’un quadruplet du type de système AB à � = 4,26-4,33 ppm

caractérisant par :

HA (2H, d, J2 = 7,09 Hz) sort à � = 4,28 ppm

HB (2H, d, J2 = 7,08 Hz) sort à � = 4,32 ppm

Le proton du C*

2 –H apparaît à � = 5,95 ppm sous forme d’un singulet.

Les méthyles ortho substitués à � = 2,42 ppm et les deux méthoxy ortho substitués à

� = 3,48 ppm, apparaissent sous forme d’un singulet

Les protons aromatiques sont deux types : six protons et huit protons sortent sous forme d’un

massif à � = 6,92-6,83 et � = 7,36-7,69 ppm successivement.

Dans les produits minoritaires avec un rendement relatif (20,5%) les protons CH2 à

� = 4,35-4,42 ppm sont sous forme de quadruplet (système AB dédoublets), caractérisant

par :

HA (2H, d, J2 = 7,03 Hz) sort à � = 4,36 ppm.

HB (2H, d, J2 = 6,90 Hz) sort à � = 4,41 ppm

Le proton du C*

2 –H apparaît sous forme d’un singulet à 5,92 ppm.

Les méthyles ortho substitués apparaissent à � = 2,40 ppm sous forme d’un singulet et

Les méthoxys ortho substitués à � = 3,43 ppm.

La situation est similaire pour le produit minoritaire en le premier spectre précédent,

seulement à cause de les orbitales du soufre portant les doublets libres est en forte

probabilité.

Les protons aromatiques sont sous forme d’un massif, apparaissent à � = 6,92-6,83 ppm et � =

7,36-7,69 ppm.

Dans tous les cas le produit majoritaire correspond à l’isomère méso. Le stéréoisomère

minoritaire est l’isomère racémique.

3.6.3 Synthèse de la 3N,3’N’[4,4’Bis-(2-méthylphényl), Bis-(2-(4-

N’’diméthylphényl))]-4-oxo-thiazolidine :

N N

S

Ar

H

S

Ar

H

O OCH3H3C

Ar para substitué = C6H4N(CH3)2

**

Hax

HeqHeq

Hax


Solide marron

Rd = 45%

Tf (°C) = 208




1730 cm -1

(C=O), 684 cm-1

(Csp3-S), 3015 cm

-1 (C sp

2-N), 2978 cm

-1(Csp

2-H),

2928 cm-1

(Csp3-H), 1368 cm

-1 (N-C), 1548 cm

-1 (C=C), 1266 cm

-1 (C sp

3-N).

1-Résonance magnétique nucléaire :

Le spectre 03 dans l'annexe de cette molécule montre qu'il y a un seul isomère

apparaît à

� = 3,54-3,60 ppm sous forme quadruplet présentant deux protons magnétiquement

différentes, sont sous forme d’un dédoublet qui est sort à � = 3,55 ppm avec J2

= 7,00

Hz et � = 3,59 ppm avec J2

= 6,00 Hz pour HA et HB parallèlement, avec une

superposition de N,N(CH3)2 apparaît à � = 3,60 ppm sous forme d’un singulet.

Les méthyles ortho substitués sortent sous forme d’un singulet à � = 3,15 ppm.

Les protons aromatiques sont sous forme d’un massif, apparaissent à � = 6,54-6,72 ppm et � =

7,12-7,28 ppm.

3.6.4 Synthèse de la Méthane di [2,2’-(4-N’, N’diméthyl phényl), -3, N-phenyl-4-

oxo-thiazolidine]:

N

H

O

SN

O

S

HArAr


* *

Hax

Héq

Hax

qéH


Solide marron

Rd = 43%

Tf =226 °C




1712 cm -1

(C=O), 673 cm-1

(Csp3-S), 3014 cm

-1 (C sp

2-N), 2918 cm

-1(Csp

2-H),

2902 cm-1

(Csp3-H), 1363 cm

-1 (C-N), 1585 cm

-1 (C=C).


La R.M.N du proton montre la présence des isomères chiraux à partir de dédoublement

des signaux du groupement méthylène hétérocyclique.

Dans le spectre 04 dans l'annexe, on voit qu'il y a un seul système AB sous

forme de quadruplet apparaît à � = 3,76-3,83 ppm, qui est caractérisé par HA et HB

sortent sous forme d’un dédoublet à � = 3,77 ppm et � = 3,79 ppm avec J2 = 6,93 Hz

et J2 = 6,97 Hz successivement.


Les deux protons de méthane sont diastéreotopique, apparaissent sous forme

d’un singulet à � = 3,60 ppm et � = 3,61 ppm.

Les protons N,N(CH3) para substitués, sortent sous forme d’un singulet à

� = 3,95 ppm .Les protons aromatiques apparaissent sous forme d’un massif à � =

6,81-7,52 ppm.

Conclusion

Dans ce chapitre nous avons synthétisé le bis thiazolidinone à partir de diimine. Il

nous a été possible de mettre en évidence la présence des deux énantiomères simplement avec

la RMN du proton. La présence du groupement méthylène actif nous a mené à réaliser des

réactions de condensation avec les aldéhydes aromatiques.

[1] National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), Standard

Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria, Which

GrowsAerobically., Nat. Comm. Lab. Stands. Villanova, 1982, 242.

[2] National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLs).Standard methods for

dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria, which grows aerobically., Nat.

Comm. Lab. Stands.Villanova, 1982, pp. 242.

[3] K. Nagarajan, A.N. Goud, V.R. Rao, R.K. Shah, H.G. Sen, B.N. Deb, Indian J. Pharm.

Sci., 1986, 48 (3), 53–59.

[4] F.C. Brown, Chem. Rev., 61 1961, 463–521.

[5] Firouzabadi, H., Iranpoor, N., Karimi, B., Hazarkhani, H., Synth. Commun., 2003, 33,

3653.

[6] (a) Pratap. U. R., Mali. J. R., Jawale. D. V., R. A..Mane, Tetrahedron Lett., 2009, 50,

1352, (b) Mahalle. S. R., Netankar. P. D., Bondge. S. P., R.A.Mane, Green Chem.,

Lett. Rev., 2008, 2, 103

[7] Karade, H., Sathe. M., Kaushik. M. P., Cat. Commun., 2007, 8, 741.

[8] Diurno. M., Mazzoni. O., Piscopo. E., Calignano. A.., Giordano. F., Bolognese. A. J.

Med. Chem., 1992, 35, 2910-2912.

[9] Hickel. D. , Leger. J.M., Carpy. A.., Acta Cryst., 1983, C39, 240- 245.

[10] M.G. Vigorita, A. Chimirri, S. Grasso, G. Fenech, J. Heterocycl. Chem., 1979, 16, 257-

1261.

[11] Jyotirling. R. M., Umesh. R. P., Prashant. D. N., Ramrao. A. M., Tetrahedron Letters,

2009, 50, 5026.

Conclusion générale

Conclusion générale

Le travail réalisé dans ce mémoire porte sur la synthèse d'une variété des produits

hétérocycliques présentant une chiralité due à la présence du carbone asymétrique C2.

Nous avons synthétisé des nouveaux produits du type des diimines à partir de

diamines aromatiques.

Les bis 4-oxo-thiazolidinones, hétérocycles à cinq chaînons, peuvent avoir la

conformation enveloppes ou demi –chaise, par conséquent deux énantiomères sont possibles.

Dans notre travail nous avons pu mettre en évidence par RMN du proton la présence

d'un seul isomère, auquel on lui a attribué la configuration SR dans les composés possédant

un C2-aryle para substitué mais pour un C2-aryle ortho substitué nous avons que deux

isomères SR et (RR, SS).

Les produits de diimines sont obtenus avec de bons rendements selon des réactions

simples par méthode de chauffage classique. Les structures sont déterminés par spectroscopie

I.R .Ces composés présentent une délocalisation électroniques importantes. Il peuvent avoir

des applications pharmaceutiques, biologiques (fongicides, herbicides).

Les produits bis thiazolidinones sont obtenus avec de moyennes rendements selon

encore des réactions simples au reflux. Les structures sont déterminées par spectroscopie I.R

et RMN. Ces composés présentent une diverses des activités biologiques, des applications

médicinales, pharmaceutiques et encore des applications physiques.

Il serait intéressant par la suie de mener une étude sur la réactivité des thiazolidinones

vis-à-vis le noyau actif.

Les composés chiraux peuvent faire l'objet d'une étude de séparation des énantiomères

sur différentes phases chirales.

ANNEXE

La liste des produits synthétisés

N N

H3C CH3

OH HO

1

N N

H3C CH3

OMe MeO

2

N N

H3C CH3

NN

Me

Me

Me

Me

3

N N

N

Me

Me

N

Me

Me

4

N

H

HeqO

S

HaxN

O

S

Heq

H

Hax

HO

CH3H3C

OH

5

N

H

HeqO

S

HaxN

O

S

Heq

H

Hax

MeO

CH3H3C

OMe

6

N

H

Heq

O

S

Hax

N

O

S

Heq

H

HaxCH3H3C

N Me

Me

NMe

Me

7

N

H

Heq

O

S

Hax

N

O

S

Heq

H

Hax

N

Me

Me

N

Me

Me

8

La liste des spectres

N N

S

Ar

H

S

Ar

H

O OCH3H3C

Ar ortho substitué = C6H4OH

**

Hax

HeqHeq

Hax

ppm (t1)4.2504.3004.3504.4004.450

0

50000000

100000000

4.4

32

4.4

09

4.3

85

4.3

64

4.3

55

4.3

41

4.3

31

4.3

18

4.3

07

4.2

94

4.2

83

4.0

0

4.0

0

6.0

33

6.0

25

3.9

6

Spectre 01

N N

S

Ar

H

S

Ar

H

O OCH3H3C

Ar ortho substitué = C6H4OCH3

**

Hax

HeqHeq

Hax

ppm (t1)4.2004.2504.3004.3504.4004.4504.500

0

5000000

10000000

4.4

25

4.4

04

4.3

81

4.3

58

4.3

38

4.3

15

4.2

92

4.2

69

8.0

0

5.9

53

5.9

20

3.9

9

3.4

86

3.4

36

12

.17

Spectre 02

N N

S

Ar

H

S

Ar

H

O OCH3H3C


**

Hax

HeqHeq

Hax

ppm (t1)3.4503.5003.5503.6003.6503.700

0

50000000

100000000

3.6

07

3.5

88

3.5

64

3.5

41

16

.00

5.6

37

2.1

5

3.1

58

5.9

1

Spectre 03

N

H

O

SN

O

S

HArAr


* *

Hax

Héq

Hax

qéH

ppm (t1)3.7503.8003.8503.900

0

5000000

10000000

15000000

3.8

33

3.8

10

3.7

86

3.7

63

4.0

0

3.9

52

12.0

8

5.5

76

2.1

6

3.6

10

3.6

05

2.3

7

Spectre 04

Résumé

Le travail présenté dans ce mémoire porte sur la synthèse de molécules

hétérocycliques.

Le premier chapitre, traite des généralités sur les différents types de dérivés

de

thiazolidinones et leurs activités biologiques.

Le deuxième chapitre est consacré à la présentation des modes opératoires

conçus à la synthèse de diimines par méthode classique.

La troisième porte sur la synthèse d'une variété de bis thiazolidinones

présentant une chiralité due à la présence du carbone asymétrique C2, Ces

composés sont obtenus par la méthode classique.

Mots clés : thiazole, thiazolidinone, thiazolidinonethione et dione, bis

thiazolidinone, chiralité.

Documents

Mémoire - univ-oran1.dz · 2015. 5. 5. · Je remercie également Melle le Professeur F. Djafri pour son précieux conseil, son soutien moral et sa qualité humaine. Je voudrais