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Modélisation de la dynamique de l'hématopoïèse

normale et pathologique

Mostafa Adimy

mostafa.adimy@univ-pau.fr

Equipe-Projet ANUBIS, INRIA (Bordeaux)

ARC ModLMC : « Modélisation de la Leucémie Myéloïde Chronique »

http://www.math.u-bordeaux1.fr/~adimy/modlmc/

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• L’équipe ANUBIS de l’INRIA (Bordeaux)

• L’équipe BANG de l’INRIA (l’ENS de Paris)

• L’équipe « Modélisation Mathématique en Biologie et Médecine » de l’Institut Camille Jordan (Lyon)

• L’équipe « Oncogenèse et Progression Tumorale » de l’INSERM (Lyon)

• L’équipe « Hématopoïèse Leucémique et Nouvelles Cibles Thérapeutiques » de l’INSERM (Bordeaux)

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350 milliards de cellules sont produites Chaque jour

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Toutes les cellules sanguines sont produites à partir d’une même cellule indifférenciée :la « cellule SOUCHE PRIMITIVE ».

Sous l’influence de facteurs stimulants une cellulesouche primitive va s’engager dans la différenciation d’une « LIGNEE CELLULAIRE ».

La cellule souche prolifère et se différencie en précurseurs hématopoïétiques de plus en plus engagés dans un lignage pour générer au final des cellules sanguines matures.

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Hématopoïèse

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Immature Stem Cells

CommittedStem Cells Precursors

MatureCells

Self-renewal

Differentiation

Reya et al. 2001 Nature 414:105-111

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G 0

Cell division cycle

8

9

Maladies hématologiques cycliques

Ce sont des maladies touchant les cellules sanguines, caractérisées par des oscillations significatives du nombre d’éléments figurés du sang en circulation au cours du temps.

Ces oscillations varient de quelques jours ou semaines (19-21 jours lors d’une neutropénie cyclique) à plusieurs mois (30-100 jours lors d’une leucémie myéloïde chronique LMC) avec des amplitudes variant de valeurs faibles à très élevées.

Certaines maladies n’affectent qu’un type de cellules : les globules rouges lors d’une anémie hémolytique auto-immune; les plaquettes lors d’une thrombocytopénie ; d’autres toutes les cellules en circulation : la neutropénie cyclique ou la LMC, par exemple.

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Neutropénie cyclique et anémie aplasique

Neutropénie cyclique (NC)(périodes autour de 21 jours pour les neutrophiles)

Anémie aplasique (AA)(périodes autour de 30 jours)

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Leucémie myéloïde chronique périodique (LMCP)

Des oscillations (entre 30 et 100 jours, avec des valeurs généralement comprises entre 70 et 80 jours) de toutes les cellu-les sanguines peuvent être observées : on parle de Leucémie Myéloïde Chronique Périodique.

La LMC est un cancer des cellules du sang : il s’agit d’une prolifération maligne de cellules souches hématopoïétiques peu matures, due à la transformation d’une seule cellule souche hématopoïétique multipotente.

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“Stable” à “Périodique”

“Périodique” à une nouvelle “Période”

“Périodique” à ”Chaotique”

Maladies hématologiques cycliques

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( ) ( ) 2 ( ) ( ).SS S

dNN t N t e N t N t

dt

2

3

,

2 .S

B N N N

B e N N N

Glass-Mackey (1978)

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Cells in theresting phase

n(t,a,m)

Cells in theproliferating phase

p(t,a,m)

0 0 age age

1E

2E

w(t,a)

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Erythropoiesis model: Action of growth factor (EPO)

Resting phase

Proliferating phase

Stimulation

Stimulation Stimulation

kidney

If there is a decrease in the oxygen, there will be an increase in the production of the EPO. This increased the production of primitive hematopoietic stem cells. These cells will mature and produce new red cells. As a result, the circulating red blood cells population will be increased and so the oxygen in the bloodstream.

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Positive regulation

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, , ( , ), 0 ,

, , ( ) ( ( ), ( )) ( , ),

, , ( , ),

( ) ( ) ( ) ,

p pt a t a p t a a

t aq qt a t a G Q t Q t E t q t a

t am mt a t a m t a

t adE

t kE t f M tdt

0

0

0

0 0 0

( ) ( , ) , ( ) ( ) ,

( ,0) 2 ( , ), lim ( , ) 0,

( ,0) ( ( ), ( )) ( , ) ,

( ,0) ( ( )) ( , ) , lim ( , ) 0,

(0, ) ( ), (0, ) ( ), (0, ) ( ).

a

a

Q t q t a da g Q G Q Q

q t p t q t a

p t Q t E t q t a da

m t G Q t q t a da m t a

p a p a q a q a m a m a

18

0( )e , if 0 ,

( , )( ), ( ) ( )e , if 0 .

t

a

p a t t ap t a

Q t a E t a Q t a a t

( ) ( ( ), ( )) ( , ) 2 ( , ),dQ

t G Q t Q t E t Q t a p tdt

0

( ) ( ( )) ( , ) ,dM

t M t G Q t q t a dadt

( ) ( ) ( ) ,dE

t kE t f M tdt

1 2

( ) (1 ) ( ),

... ...,

1.

k k k

k

k

M t b M t

t t t

b

+ éventuellement des impulsions :

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As the coefficients are independent on the age the system can be reduced. By integrating it over the age and using the boundary conditions and the characteristics’ method, we obtain the following system of delay differential equations.

20

Steady states

21

22

Bifurcation diagram with parameters given by Table 1

When τ is close to zero, the steady states are stable, and a Hopf bifurcation occurs for τ = 1.4 day. Then, the steady states become unstable. A stability switch and the steady states become stable for τ ≥ 2.82 days.

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When τ = 1.4 day, a Hopf bifurcation occurs and periodic solutions appear, with the same period for the three solutions Q, M and E. Periods are about 90 days which are very long in comparison with the cell cycle.

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25

Érythropoïèse de stress (anémie chez la souris)

Un modèle d’érythropoïèse de stress a été proposé par F.Crauste et L.Pujo-Menjouet et al. afin d’établir l’importance de l’auto-renouvellement des progéniteurs érythrocytaires dans la modélisation mathématique de l’érythropoïèse. Ce modèle a été confronté à des données expérimentales d’anémie chez la souris.

Données expérimentales Simulations

F.Crauste, L.Pujo-Menjouet, O.Gandrillon et al. J. of Theoretical Biology, (2008).

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27M. Adimy and F. Crauste. Mathematical and Computer Modelling, (2008).

Negative or positive regulation

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Belair, Mackey et al. 1995

This figure presents the stability diagram with respect to T1 and T2. T2 has almost no effect on the destabilization of the system, whereas T1 actively plays a role in its destabilization. This indicates that modifications in the feedback controlling the proliferation are more responsible for a destabilization of the entire system. That is often associated with pathological situations, such as leukemias or anemias.

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Leukopoiesis model: Regulation by mature cells

M. Adimy, F. Crauste and S. Ruan. Journal of Theoretical Biology (2007).

2

4

7 days

2 , (0,1),

15 17,

is a survival rate,

number of divisions,

3 -13 10

iA

i

i

A

S. Bernard, J. Bélair and

M.C. Mackey 2003

30

1 11 1

2 2 2

1

2

( ) ( ( )) ( ),

2 ( ( )) ( ),

( ) ( ) ( ).

the proliferating phase duration,

the time required to perform the necessary

divisions to obtain

dQK k W t Q t Q t

dt

e Q t Q t

dWW t Ak W t Q t

dt

white blood cells.

31

1 1* * * * *

* * *2

2 ,

.

0,0 is always a steady state. It describes the extinction of the

population.

For nonzero steady states, we must solve

K k W Q Q e Q Q

W Ak W Q

Steady states

1 1* *

* * *2

2 1 ,

.

K k W e Q

W Ak W Q

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Stability diagram

Analytically we obtain only a part of the stable region. However, we obtain a very rich dynamics of the steady state. As τ1 (respectively τ2) increases, a finite number of stability switches may occur.

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1 23 days, = 7 days

Periods about 25 days

34

1 24 days, = 7 days

Periods about 30 days

351 25 days, = 7 days

Periods about 50 days

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LMC : Evolution clinique

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