Modéliser la croissance de tumeurs du cerveau : vers la ... · I Un peu moins de 2 % des cancers (primaires) chez l’homme ... I Pourquoi? Pour obtenir un outil quantitatif a l’

Plan Cancer Donnees Contexte Modeles Limite hydro Conclusion

Modeliser la croissance de tumeurs du cerveau :vers la prise en compte des interactions entre

cellules

Christophe Deroulers, Marine Aubert, Mathilde Badoual, BasileGrammaticos (laboratoire IMNC)

LPTMS, 20 mars 2009


Plan

Les cancers du cerveau

Methodes d’imagerie et sources de donnees

Quelques travaux de modelisation anterieurs

Nos modeles et les experiences qu’ils reproduisent

La limite hydrodynamique

Conclusion


Plan






Conclusion


Tumeurs et cancer


Le cancer

Hanahan & Weinberg (2000)


Les tumeurs du cerveau : incidence, typologie

I Un peu moins de 2 % des cancers (primaires) chez l’homme

I Troisieme cause de mortalite chez l’homme de 15 a 34 ans(4eme chez la femme)

I 3,6 cas pour 100000 habitants chez l’homme, 2,5 chez la femme

I Les cellules presentes dans le cerveau sont essentiellement lesneurones, les astrocytes, les oligodendrocytes (plus celles de lamicroglie, des vaisseaux sanguins, des meninges).Glie = astrocytes + oligodendrocytes + microglie.

I Les gliomes representent plus de 70 % des tumeurs cerebrales.

I Parmi eux : 75 % de tumeurs astrocytaires, 9,5 % de tumeursoligodendrocytaires (+ autres, + tumeurs mixtes).


Les tumeurs du cerveau : incidence, typologie

I Un peu moins de 2 % des cancers (primaires) chez l’homme

I Troisieme cause de mortalite chez l’homme de 15 a 34 ans(4eme chez la femme)

I 3,6 cas pour 100000 habitants chez l’homme, 2,5 chez la femme

I Les cellules presentes dans le cerveau sont essentiellement lesneurones, les astrocytes, les oligodendrocytes (plus celles de lamicroglie, des vaisseaux sanguins, des meninges).Glie = astrocytes + oligodendrocytes + microglie.

I Les gliomes representent plus de 70 % des tumeurs cerebrales.

I Parmi eux : 75 % de tumeurs astrocytaires, 9,5 % de tumeursoligodendrocytaires (+ autres, + tumeurs mixtes).


Le glioblastome multiforme

I Tumeur faite d’astrocytes. 52% des cancers primaires ducerveau.

I Sans traitement, esperance de vie apres decouverte : 3 mois.Avec traitement, taux de survie a 5 ans : 10 %.


Les glioblastomes ne sont pas homogenes

barre = 200 µm S. Sanga et al. (2007)


Origine des tumeurs ?

Fomchenko & Holland (2007)


Preuve des transformations cellulaires

Image par rayons X(tomodensitometrie).

Dans unoligodendrogliome,calcification !


Les glioblastomes possedent un front d’invasion...



...mais le tissu sain alentour est infiltre

(Oligodendrogliome induit chez la Souris — bas grade)Fomchenko & Holland (2007)


(Oligodendrogliome de haut grade)

(Oligodendrogliome induit chez la Souris — haut grade)Fomchenko & Holland (2007)


Infiltration ⇒ recidive locale

Infiltration de tissu apparemment sain recidive apres chirurgie

A. Giese et al. (2003)

T


Migration le long des fibres nerveuses



Migration ⇒ recidive parfois lointaine !


T


Traitements ?

Methodes : exerese chirurgicale, chimiotherapie, radiotherapie.

Efficacite limitee, effets parfois paradoxaux.


Plan






Conclusion


Methodes de diagnostic (= sources de donnees !)I Imagerie in vivo : fidele, mesures non destructives ; maiscouteux, resolution spatiale limitee, observations souventperturbees par le traitement medical

I Biopsies, pieces d’exerese : tres interessant, mais tres long afaire (prelevement, fixation, decoupe, coloration...) ; mesuresdestructives

I Modeles animaux (Souris) : inexistant pour certaines tumeurs ;implantation de cellules cancereuses humaines → lesions ducerveau lors de la greffe ; cancers induits : clairement differents dece qui se passe chez l’Homme

I Experiences in vitro : encore plus different d’un vrai cancer, maispossibilites d’intervention (produits chimiques etc.) et de suivi entemps reel


Methodes d’imagerie : scanner

Noms : Tomodensitometrie,scanner, CT-scan, ...

Fonde sur l’absorption desrayons X par les tissus(permet surtout de mettre enevidence les tissus denses)

Reconstruction 3D parordinateur (tomographie)

Resolution : ≈ 1 mm

Inconvenient : irradiation


Methodes d’imagerie : IRM

Inoffensif, mais coute cher (dure de quelques minutes a 2 heures,cryogenie, aimants supraconducteurs, ...)

Principe : les spins des noyaux etant polarises par un fort champmagnetique (1,5 T en hopital), on envoie une excitationradiofrequence a la frequence de resonance des spins (frequence deLarmor), qui provoque une nutation des spins (donc une perte depolarisation), puis on arrete l’excitation : les spins relaxent versleur polarisation initiale, et on enregistre la reponse des spins apresune certaine duree TE . On recommence apres une certaineduree TR (ce qui laisse a la relaxation le temps de se finir, ou pas).

Differents tissus ont differentes durees de relaxation T1 (aumaximum 1 s) et differentes durees de perte de phaseT2 →reponse qui depend de la position.


Methodes d’imagerie : IRM

Lecture de la position : champ B non uniforme → frequence deresonance qui depend de la position → seuls certains spinsrepondent. Resolution : ≈ 1 mm en hopital, 0,1 mm en laboratoire(champ 7 T).

Le choix de TE et de TR permet de mettre en evidence differentscontrastes entre tissus. Il y a une infinite de choix possibles. +produits de contraste, IRM de diffusion, etc.


Exemple d’IRM

IRM «T1» IRM «T2»


Methodes d’imagerie

Tomodensitometrie X IRM «T2»


Pieces d’exerese, biopsies



Culture de spheroıdes

(cellules d’adenocarcinome ducolon peu differenciees)

Sutherland et al. (1986)

I A des caracteristiques realistesd’une vraie tumeur : 3D,inhibition de la proliferation parcontact possible, stabilitegenetique, transport d’O2 etnutriments non trivial...

I Peut etre implante dans une tranche de cerveau, sous la peaud’une souris (→ etude de l’angiogenese)

I Permet de faire des experiences, notamment de chimiotherapie


Culture de spheroıdes / de monocouches

(cellules de fibroblaste de souris) Halverson et al. (1999)


Plan






Conclusion


La modelisation des tumeurs du cerveauI Pourquoi ?Pour obtenir un outil quantitatif a l’echelle du cerveau →predictions sur l’efficacite d’un traitement, sur la position desrecurrences, ...

I Comment ?Essentiellement deux types de modeles (qui peuvent etremelanges) :

I modeles stochastiques, discrets, microscopiques (automatescellulaires, cell-based models ou individual-based models, ...)

Duchting et al. (1980)

I modeles deterministes, en espace continu, macroscopiques :Equations aux Derivees Partielles (EDP)

Tracqui et al. (1995)

I Nombreux travaux depuis 1994, quelques precurseurs depuis lesannees 1950.


Techniques de modelisation

Avantages d’une EDP pour les predictions cliniques :

I Logiciels de resolution prets a l’emploi.

I Pas besoin de moyenner sur le bruit stochastique (unesimulation suffit).

I Nombre de pas de discretisation de l’espace reduit (pas besoind’un pas de reseau par cellule).

I Plus commode pour obtenir des resultats analytiques / predirel’effet d’un parametre.

Difficulte : etablir une EDP.


Modeles macroscopiques de tumeursComment etablir une EDP ?

Reponse facile : ne pas l’etablir, supposer que l’equation de lachaleur est valable pour la densite ρ de cellules cancereuses.

K. Swanson et al., 2000-2008

∂ρ(x , y , z , t)

∂t= ∇ · [D(x , y , z)∇ρ] + λ ρ

Cela suffit tant qu’on n’a pas de donnees detaillees et quantitativessur la tumeur.

x

ρ

T2

T1 Gd


Modeles macroscopiques de tumeursComment etablir une EDP ?

Reponse facile : ne pas l’etablir, supposer que l’equation de lachaleur est valable pour la densite ρ de cellules cancereuses.

K. Swanson et al., 2000-2008

∂ρ(x , y , z , t)

∂t= ∇ · [D(x , y , z)∇ρ] + λ ρ

Cela suffit tant qu’on n’a pas de donnees detaillees et quantitativessur la tumeur.

x

ρ

T2

T1 Gd


Modeles macroscopiques de tumeurs

Swanson et al. (2000)

∂ρ

∂t= ∇ · [D(x , y , z)∇ρ] + λ ρ

D peut prendre deux valeurs :une dans la substance grise etune dans la substance blanche.Utilisation d’un atlas du cerveau.


Modeles macroscopiques : frontsAvec un terme de saturation :

∂ρ

∂t= ∇ · [D(x , y , z)∇ρ] + λ ρ(1− ρ)

quand D est uniforme, = equation de Fisher-KPP

→ solution fronts qui se propagent a une vitesse bien definie etstable, ≈

√2Dλ.

E. Mandonnet et al. (2003)


Modeles macroscopiques : frontsAvec un terme de saturation :

∂ρ

∂t= ∇ · [D(x , y , z)∇ρ] + λ ρ(1− ρ)

quand D est uniforme, = equation de Fisher-KPP

→ solution fronts qui se propagent a une vitesse bien definie etstable, ≈

√2Dλ.

E. Mandonnet et al. (2003)


Modeles de spheroıdes

barre=250 µmSchaller et al. (2006)

Souvent des modeles stochastiques discrets. Avantage : on peutprendre n’importe quel phenomene en compte. Inconvenient...


Table 1. Model parameters. (Model parameters that have reproduced the best fit to experimental growth curves—compare figure 5—are given in thefirst and second columns. For the first number in brackets, the uncertainties represent estimates for upper parameter bounds, within which thecalculated c2 should not differ by more than 5% from the minimum value given. The corresponding Hessian matrix at the minimum has been estimatedby varying the parameters over a range of 25%, compare appendix B. For the other values in parentheses in the second column, the exponent m hasbeen fixed to mZ0. If applicable, the third column contains the analogous model parameters of the agent-based approach (Schaller & Meyer-Hermann2005). Note that in this respect the cellular radius of 5 mm as assumed in the agent-based model directly corresponds to the value used for Cthresh ifmaximum cellular packing density of 74% is assumed. Within the last column, further literature containing information about the parameters isgathered and the type of the parameter is specified further; for more detailed explanations, see the text.)

parameter name parameter valuevalue in Schaller &Meyer-Hermann (2005) remark

oxygen diffusivity DH2Oox

2440.0 mm2 sK1 2440.0 mm2 sK1 fixed

oxygen diffusivity Dtissox 1750.0 mm2 sK1 1750.0 mm2 sK1 (Grote et al. 1977), fixed

glucose diffusivity DH2Ogl

691.0 mm2 sK1 691.0 mm2 sK1 fixed

glucose diffusivity Dtissgl

105.0 mm2 sK1 105.0 mm2 sK1 (Casciari et al. 1988), fixed

proliferation rate amax 1.28!10K5 sK1 1.28!10K5 sK1 (Landry et al. 1981; Freyer & Sutherland 1986; Casciariet al. 1992), fixed

threshold density Cthresh 1.41!10K3 mmK3 RcellZ5 mm fixednecrosis removal rate g 2.0!10K6 sK1 2.0!10K6 sK1 fixedexponent m (0.73G0.37) (0.0) — fit (fixed)

diffusion constant D0cell

(2.7G1.4)(0.9)!10K3 mm2 sK1 — (Galle et al. 2005; Schaller & Meyer-Hermann 2005), fit

necrosis transition bmax (11.3G7.7)(7.9)!10K5sK1 — (Sengelaub & Finlay 1982), fitcritical compression Kcrit (0.64G0.28) (0.69) — (Galle et al. 2005), fitoxygen uptake lox (21.9G5.1)(20.0) amol cellK1 sK1 20 amol cellK1 sK1 (Casciari et al. 1992; Breward et al. 2002), fitglucose uptake lgl (34.0G9.3)(40.0) amol cellK1 sK1 95 amol cellK1 sK1 (Casciari et al. 1992; Kunz-Schughart et al. 2000;

Breward et al. 2002), fitnutrient product Pcrit (0.040G0.003)(0.045) mM2 0.025 mM2 fit

1449

Contin

uum

versusdiscrete

model

Phil.

Trans.

R.Soc.

A(2006)




Modeles stochastiques, discrets de tumeurs

Turner et al. (2003), Alber et al. (2007)«Cellular Potts model»

Stein et al. (2007) : interpretation d’experiences de migration invitro avec suivi en temps reel des cellules

Parfois un modele discret est etabli par discretisation douteused’une EDP


Plan






Conclusion


In vitro, 2D, experiences de migrationPrincipe : un spheroıde d’astrocytes cancereux est place sur unsubstrat de collagene / une monocouche d’astrocytes sains / unetranche de cerveau (de souris). Les astrocytes cancereux en sortentet migrent.

C. Christov


Experience→ importance des interactions entre cellules (1)On voit les cellules cancereuses interagir pour sortir du spheroıde(les astrocytes sains se rearrangent pour faciliter la migration descancereux).

C. Christov

jonctions communiquantes → adhesionet / ou communication


Experience→ importance des interactions entre cellules (2)Inhibition des interactions (jonctions communicantes) avec unesubstance chimique → migration augmentee :

Normal (les cellulesinteragissent)

Avec drogue (interaction reduite)C. Christov


Experiences de diffusion in vitro a 2DDes spheroıdes de cellules GL15 (lignee humaine d’astrocytescancereux) sont places sur un plan de collagene. Les astrocytes ensortent et migrent. Proliferation et apoptose negligeables.

C. Christov


→ Donnees : courbes de densite ρ a differentes dates

M. Aubert et al. (2006)


Un automate cellulaire pour les cellules GL15

(=gaz sur reseau) M. Aubert et al. (2006)

Espace discretise en pavage hexagonal (moins anisotrope que lecarre), eventuellement deforme. Au plus une cellule (cancereuse)par site.

Regles stochastiques pour le mouvementdes cellules cancereuses :p est fixe, entre 0 et 1.Une cellule va vers un site voisin vide...

...avec le taux p si, ce faisant, elle reste encontact avec au moins un ancien voisin...avec le taux 1− p si, ce faisant, elle cassetous les contacts avec les anciens voisins

p = 1/2 ↔ migration indifferente


Un automate cellulaire pour les cellules GL15

(=gaz sur reseau) M. Aubert et al. (2006)

Espace discretise en pavage hexagonal (moins anisotrope que lecarre), eventuellement deforme. Au plus une cellule (cancereuse)par site.

Regles stochastiques pour le mouvementdes cellules cancereuses :p est fixe, entre 0 et 1.Une cellule va vers un site voisin vide......avec le taux p si, ce faisant, elle reste encontact avec au moins un ancien voisin...avec le taux 1− p si, ce faisant, elle cassetous les contacts avec les anciens voisins

p = 1/2 ↔ migration indifferente


Automate cellulaire

p = 1 p = 1/2 p = 0


Comparaison automate cellulaire – experiences

M. Aubert et al. (2006)


Obtention d’une EDP : la limite hydrodynamiqueBut : obtenir un modele macroscopique de la population de cellulesen interaction. Pourquoi ? Plus rapide a simuler, plus facile aetudier (cf. plus haut).

Idee : remplacer la description de la vraie configuration (site 1 vide,site 2 plein, etc.) par la densite locale de cellules.

n(x , y , t)→ ρ(x , y , t)

Nombre d’occupation du site x , y , n(x , y , t) : entier (0 ou 1) quifluctue (a une distribution de probabilite)

Densite locale ρ(x , y , t) : reel ; on espere que ρ est une fonctionreguliere (=admet une EDP)

Idee bien connue en physique (revues et livres depuis au moins lesannees 1980), utilisee depuis quelques annees en biologiemathematique


Obtention d’une EDP : la limite hydrodynamiqueBut : obtenir un modele macroscopique de la population de cellulesen interaction. Pourquoi ? Plus rapide a simuler, plus facile aetudier (cf. plus haut).

Idee : remplacer la description de la vraie configuration (site 1 vide,site 2 plein, etc.) par la densite locale de cellules.

n(x , y , t)→ ρ(x , y , t)

Nombre d’occupation du site x , y , n(x , y , t) : entier (0 ou 1) quifluctue (a une distribution de probabilite)

Densite locale ρ(x , y , t) : reel ; on espere que ρ est une fonctionreguliere (=admet une EDP)

Idee bien connue en physique (revues et livres depuis au moins lesannees 1980), utilisee depuis quelques annees en biologiemathematique


Obtention d’une EDP : la limite hydrodynamique

Problemes : 1. est-ce qu’une EDP existe ? 2. comment la trouver ?

2 → Plusieurs techniques pour etablir une EDP (formule deGreen-Kubo, Chapman-Enskog, limite d’espace continu del’equation maıtresse,...)

Turner et al. (2003) et ref. dedans, Alber et al. (2007)

Ici, methode approximative et simple → EDP approximative maisexplicite


Modele jouet : Simple Symmetric Exclusion Process a 1D

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10n0 n1 n2 n3 n4 n5 n6 n7 n8 n9 n10

Pour le nombre d’occupation moyen du site i , 〈ni 〉 :

d〈ni 〉dt

= −〈ni (t)[1− ni+1(t)]〉 − 〈ni (t)[1− ni−1(t)]〉

+〈[1− ni (t)]ni−1(t)〉+ 〈[1− ni (t)]ni+1(t)〉= 〈ni+1(t)〉+ 〈ni−1(t)〉 − 2〈ni (t)〉

Posons ni (t) = ρ(i a, t).

Dev. de Taylor pour a� 1 −→ ∂ρ

∂t= a2 ∂

2ρ

∂x2+O(a4)


Effet des interactions de cœur dur ?

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10n0 n1 n2 n3 n4 n5 n6 n7 n8 n9 n10 −→ ∂ρ∂t = a2 ∂2ρ

∂x2 +O(a4),equation de diffusion «libre». Donc pas d’effet des interactions decœur dur ?

Si ! 2 preuves :I Diffusivite d’un traceur 6= diffusivite de la densite ρI Diffusion non lineaire si cellules etendues :

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11n0 n1 n2 n3 n4 n5 n6 n7 n8 n9 n10 n11

−→ ∂ρ

∂t= a2 ∂

∂x

[(1 + 2ρ)

∂ρ

∂x

]+O(a4)




∂x2 +O(a4),equation de diffusion «libre». Donc pas d’effet des interactions decœur dur ?Si ! 2 preuves :I Diffusivite d’un traceur 6= diffusivite de la densite ρ

I Diffusion non lineaire si cellules etendues :

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11n0 n1 n2 n3 n4 n5 n6 n7 n8 n9 n10 n11

−→ ∂ρ

∂t= a2 ∂

∂x

[(1 + 2ρ)

∂ρ

∂x

]+O(a4)




∂x2 +O(a4),equation de diffusion «libre». Donc pas d’effet des interactions decœur dur ?Si ! 2 preuves :I Diffusivite d’un traceur 6= diffusivite de la densite ρI Diffusion non lineaire si cellules etendues :

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11n0 n1 n2 n3 n4 n5 n6 n7 n8 n9 n10 n11

−→ ∂ρ

∂t= a2 ∂

∂x

[(1 + 2ρ)

∂ρ

∂x

]+O(a4)


Effet des interactions de contact ?

Si p = 0 ou p = 1, l’automate cellulaire est un modele acontraintes cinetiques (introduits pour etudier la dynamiquevitreuse). Le comportement pour 0 < p < 1 s’en deduit parcontinuite.

Garrahan, Chandler, Hedges, Biroli, Toninelli, Pan, Fisher, Berthier,

Jung...

Pour p = 1, modele non-cooperatif : il existe des excitations detailles finies qui diffusent. Les cellules ne peuvent bouger quelorsqu’elles sont pres d’une excitation → mouvement par saccades(phase immobile / phase diffusive). Aux grands temps et auxgrandes longueurs, la loi de Fick est restauree avec une diffusiviteeffective.



Pour p = 0, on retrouve le 2-Triangular Lattice Gas.Jackle & Kronig (1994, 1995)

Modele cooperatif : bouger une cellule peut impliquer lemouvement d’un nombre arbitraire d’autres cellules. (Dans certainsmodeles, il peut y avoir arret cinetique pour une densite finie.) Loide Fick valable au dessus d’une echelle (de duree et de longueur)qui diverge quand ρ→ 1.

Pour 0 < p < 1, on peut montrer rigoureusement (par exemple al’aide du theoreme de Varadhan et Yau, 1992) qu’une limitehydrodynamique existe.



Pour p = 0, on retrouve le 2-Triangular Lattice Gas.Jackle & Kronig (1994, 1995)

Modele cooperatif : bouger une cellule peut impliquer lemouvement d’un nombre arbitraire d’autres cellules. (Dans certainsmodeles, il peut y avoir arret cinetique pour une densite finie.) Loide Fick valable au dessus d’une echelle (de duree et de longueur)qui diverge quand ρ→ 1.

Pour 0 < p < 1, on peut montrer rigoureusement (par exemple al’aide du theoreme de Varadhan et Yau, 1992) qu’une limitehydrodynamique existe.


Plan






Conclusion


Limite hydrodynamique pour les cellules GL15

Correlations negligees : 〈ninj〉 ≈ 〈ni 〉〈nj〉 →

∂ρ(~r , t)

∂t= ~∇ ·

[D(ρ) ~∇ρ(~r , t)

]avec :

D(ρ) = (1− p)/4 + (2p − 1)ρ(1− ρ/2)/2

(pavage hexagonal a 2D) ou

D(ρ) = (1− p)/6 + (2p − 1)ρ(4− 6ρ+ 4ρ2 − ρ3)/6

(reseau c.f.c. ou h.c. a 3D).


Limite hydrod. pour les cellules GL15 : tests numeriquesCorrelations negligees dans le calcul ⇒ probablement desaccordavec les simulations.

Effet des interactions a l’equilibre :

aucun !

p=1/2 p 6= 1/2

Nombre de particules conserve ; 〈ρ〉 = 0, 2


Limite hydrod. pour les cellules GL15 : tests numeriquesCorrelations negligees dans le calcul ⇒ probablement desaccordavec les simulations.

Effet des interactions a l’equilibre : aucun !

p=1/2 p 6= 1/2

Nombre de particules conserve ; 〈ρ〉 = 0, 2


Limite hydrod. pour les cellules GL15 : tests numeriques

Profil de densitestationnaire entre deuxreservoirs


Effet des correlations

Profil de densitestationnaire entre deuxreservoirs


Effet des correlations

Courant stationnaireentre deux reservoirs


Consequences

∂ρ(~r , t)

∂t= ~∇ ·

[D(ρ) ~∇ρ(~r , t)

]avec :

D(ρ) = (1−p)/4+(2p−1)ρ(1−ρ/2)/2 (pavage hexagonal a 2D) ou

D(ρ) = (1− p)/6 + (2p − 1)ρ(4− 6ρ+ 4ρ2 − ρ3)/6

(reseau c.f.c. ou h.c. a 3D).

I Pour les cellules GL15, bonne aproximation

I Si besoin est, on peut faire mieux (technique de developpementen 1/D) CD & R. Monasson (2003)

I L’hypothese de diffusion lineaire des cellules cancereuses n’estpas justifiee.


Migration sur une monocouche d’astrocytes

sur collagene

sur astrocytes

normal jonctions gap inhibees

Modele : parametre q (en plus de p) pour les interactions avec lesastrocytes sains


Prolongements

Profil d’invasion predit :

Il faudrait prendre en compte : la forme des cellules, la matriceextra-cellulaire... L’angiogenese, l’evolution genetique...


Plan






Conclusion


I Quand des donnees plus precises (en particulier in vivo) serontdisponibles, il sera important de prendre les interactions entrecellules en compte.

I Il est possible de deduire un modele macroscopique ducomportement cellulaire, pas necessaire de postuler.

I Possibilite d’influer sur le cancer en modifiant les interactions ?D’expliquer des variabilites de tumeur a tumeur, dans le temps ?

I Manquent dans ces modeles les influences de la matriceextracellulaire, de la forme des cellules, de la reaction du tissu sain,du chimiotactisme, des traitements (X, chimio), de l’angiogenese...

Merci de votre attention !


I Quand des donnees plus precises (en particulier in vivo) serontdisponibles, il sera important de prendre les interactions entrecellules en compte.

I Il est possible de deduire un modele macroscopique ducomportement cellulaire, pas necessaire de postuler.

I Possibilite d’influer sur le cancer en modifiant les interactions ?D’expliquer des variabilites de tumeur a tumeur, dans le temps ?

I Manquent dans ces modeles les influences de la matriceextracellulaire, de la forme des cellules, de la reaction du tissu sain,du chimiotactisme, des traitements (X, chimio), de l’angiogenese...

Merci de votre attention !


Annexes


Cellules allongees


Regles pour des cellules allongees


Modele de cellules a 2 sites : simulations entre 2 reservoirs

0.9

0.5

0.25

0.1

0.01

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