Module - MOPSYS · 2013-11-26 · 2.1. Introduction Nous passerons en revue dans ce chapitre les principales classes d'AB à savoir : les ß-lactames (bactéricides) pénicillines

Module :L'antibiothérapie

version 3.04

CHAPITRE 1 : INTRODUCTION AUX ANTIBIOTIQUES ..................................................5

1.1. INTRODUCTION .................................................................................................................................5

1.2. OBJECTIFS .........................................................................................................................................5

1.3. TRAITEMENT PROPHYLACTIQUE ET EMPIRIQUE ........................................................................6

1.4. LES CRITÈRES DE CHOIX D'UN ANTIBIOTIQUE ............................................................................6

1.5. RÉSUMÉ .............................................................................................................................................8

CHAPITRE 2 : LES DIFFÉRENTES CLASSES D'ANTIBIOTIQUES ................................9

2.1. INTRODUCTION .................................................................................................................................9

2.2. OBJECTIFS .........................................................................................................................................9

2.3. LES ß-LACTAMES : PÉNICILLINES & DÉRIVÉS ...........................................................................10

2.4. LES ß-LACTAMES : CÉPHALOSPORINES ....................................................................................12

2.5. LES TÉTRACYCLINES .....................................................................................................................13

2.6. LES MACROLIDES ...........................................................................................................................14

2.7. LES QUINOLONES (FLUORO- OU FQ) ..........................................................................................15

2.8. LES LINCOSAMINES .......................................................................................................................16

2.9. LES SULFONAMIDES ......................................................................................................................16

2.10. RÉSUMÉ .........................................................................................................................................18

CHAPITRE 3 : PHARMACOCINÉTIQUE ET PHARMACODYNAMIQUE .......................19

3.1. INTRODUCTION ...............................................................................................................................19

3.2. OBJECTIFS .......................................................................................................................................19

3.3. LA PHARMACOCINÉTIQUE ............................................................................................................20

3.4. LA PHARMACODYNAMIQUE ..........................................................................................................21

3.5. RÉSUMÉ ...........................................................................................................................................23

CHAPITRE 4 : LA RÉSISTANCE BACTÉRIENNE ..........................................................25

4.1. INTRODUCTION ...............................................................................................................................25

4.2. OBJECTIFS .......................................................................................................................................25

4.3. RÉSISTANCE NATURELLE ET ACQUISE .......................................................................................26

4.4. MÉCANISMES D'ACQUISITION DE LA RÉSISTANCE BACTÉRIENNE ........................................27

TABLE DES MATIÈRES

1

4.5. RÉSUMÉ ...........................................................................................................................................28

GLOSSAIRE .....................................................................................................................29

TABLE DES MATIÈRES

2

Figure 1 : Site d'action des principaux AB .....................................................................................17

Figure 2 : Temps de demi-vie du céfuroxim ...................................................................................21

Figure 3 : Evaluation in vivo de l'activité des AB ............................................................................22

Figure 4 : Evolution de la résistance du Streptocoque pneumoniae en Belgique ..........................26

TABLE DES FIGURES

3

Chapitre 1 :

Introduction aux antibiotiques

1.1. Introduction

Le pemier antibiotique (AB) a été découvert en 1929 par Flemming qui avait remarqué l'inhibition de

croissance d'une colonie de Pénicillium, un champignon. Il faudra attendre 1941 (seconde guerre

mondiale) pour que la pénicilline soit utilisée à grande échelle.

L'antibiotique est une drogue issue de micro-organismes ou synthétique qui possède des propriétés

inhibitrices sur la croissance et la multiplication des bactéries (bactériostatiques) ou qui est capable

de les détruire (bactéricide).

Les AB agissent simultanément avec les mécanismes de défense de l'organisme (voir le module

"L'infection") pour éliminer l'agent pathogène. En détruisant celui-ci, ou en inhibant sa croissance,

les AB le rendent plus vulnérable aux mécanismes de défense de l'organisme.

1.2. Objectifs

A la fin de ce chapitre, vous devriez être capable :

1. de connaître la définition d'un antibiotique (AB) bactériostatique et bactéricide ;

2. de comparer l'ABthérapie prophylactique et empirique, ainsi que les AB à spectre étroit

et à large spectre ;

3. d'expliciter les différents critères intervenant dans le choix d'un antibiotique.

5

1.3. Traitement prophylactique et empirique

Il n'est pas inutile de définir les différents types d'antibiothérapie.

L'antibiothérapie prophylactique protège un individu préventivement contre un agent pathogène

déterminé, durant une certaine période. Citons par exemple la prophylaxie AB des interventions de

la bouche ou abdominale.

L'antibiothérapie empirique consiste à administrer un AB sur base de l'évaluation clinique et en

l'absence de résultat d'examen de laboratoire (culture). Elle utilise souvent des AB à large spectre

jusqu'à une éventuelle identification du germe qui autorisera de réduire le champ d'action de

l'ABthérapie.

Le traitement définitif est administré dès que l'agent pathogène a été identifié et l'AB est choisi en

fonction de la non résistance (ou sensibilité) du germe à son égard. Le médecin peut alors changer

l'AB empirique à large spectre contre un AB à spectre plus étroit qui sera plus efficace contre le

germe en question et qui créera moins de germes résistants.

Le spectre d'activité d'un AB fait référence à l'éventail des agents pathogènes auxquels il peut nuire.

Les AB à spectre étroit sont actifs contre un nombre restreint d'agents pathogènes. Certains AB à

spectre étroit sont efficaces uniquement contre les bacilles et les coques Gram (+). La pénicilline G,

les pénicillines résistantes aux pénicillinases et l'érythromycine sont des exemples d'AB à spectre

étroit.

Les AB à large spectre agissent contre plusieurs des principaux groupes d'agents pathogènes

différents. Ils couvrent aussi bien des coques Gram (+) que des bacilles Gram (-). Les céphalosporines,

l'amoxycilline et les tétracyclines sont des AB à large spectre.

1.4. Les critères de choix d'un antibiotique

On choisit correctement un antibiotique si on considère tous les aspects suivants :

• Au niveau bactériologique : le spectre d'activité de l'antibiotique (AB) en question (en fonction

d'un antibiogramme) ou la fiabilité (il s'agit d'un pari bactériologique raisonné : PBR), l'évolution

des résistances nationales et locales de cet AB (certaines souches hospitalières sont très

résistantes à de nombreux AB), le respect des flores commensales du patient traité ;

• Au niveau pharmacocinétique : sa diffusion tissulaire, son temps de demi-vie, etc. ;

• Au niveau clinique : le degré de fragilité du patient et les facteurs de gravité de l'infection ;

INTRODUCTION AUX ANTIBIOTIQUES

6

• Au niveau anatomique : en fonction du site de l'infection car tous les AB n'atteignent pas tous

les tissus et liquides avec la même efficacité (le système nerveux central, le tissu osseux et

la prostate posent des problèmes) ;

• Au niveau sécurité : bonne tolérance (les effets secondaires de l'AB doivent être comparés

à son efficacité), interactions médicamenteuses (l'AB ne doit pas présenter d'interactions

dangereuses avec d'autres médicaments pris simultanément par le patient) ;

• Au niveau économique : si l'infection peut être jugulée par plusieurs AB, il est légitime de

choisir celui qui a un moindre coût.

La "checklist" antibiotique des 10 questions à se poser avant d'entreprendre une ABthérapie n'est

pas inutile dans ce choix :

1. Est-ce qu'un traitement empirique de première intention est nécessaire ?

2. A-t-on obtenu un diagnostic bactériologique à partir d'un échantillon ?

3. Un AB est-il vraiment indiqué ?

4. De quel micro-organisme s'agit-il ?

5. Quel AB sera le pus adapté ?

6. Une association d'AB est-elle nécessaire ?

7. Quelle voie d'administration est la plus judicieuse ?

8. Quelle est la posologie la plus judicieuse ?

9. L'ABthérapie initiale de première intention doit-elle être modifiée ?

10. Quelle est la durée optimale de l'ABthérapie ?


7

1.5. Résumé

En résumé, ce qu'il faut retenir :

L'antibiotique est une drogue qui possède des propriétés inhibitrices sur la croissance et la

multiplication des bactéries (bactériostatiques) ou qui est capable de les détruire (bactéricide).

L'antibiothérapie prophylactique protège un individu préventivement contre un agent pathogène

déterminé, tandis que l'antibiothérapie empirique consiste à administrer un AB sur la base de

l'évaluation clinique et ceci en l'absence de résultat d'examen de laboratoire. Le traitement

définitif est administré dès que l'agent pathogène a été identifié et l'AB est choisi en fonction

de la non résistance du germe à son égard.

Les AB à spectre étroit sont actifs contre un nombre restreint d'agents pathogènes. Les AB à

large spectre agissent contre plusieurs des principaux groupes d'agents pathogènes différents.

Pour choisir correctement un antibiotique, on doit prendre en considération tous les aspects

suivants : bactériologique, pharmacocinétique, clinique, anatomique, sécuritaire et économique.


8

Chapitre 2 :

Les différentes classes d'antibiotiques

2.1. Introduction

Nous passerons en revue dans ce chapitre les principales classes d'AB à savoir : les ß-lactames

(bactéricides) pénicillines et céphalosporines, les tétracyclines (bactériostatiques), les macrolides

(bactériostatiques), les quinolones (bactéricides), les lincosamines (bactériostatiques) et les

sulfonamides (bactéricides).

2.2. Objectifs


1. de connaître le spectre d'activité et les principales indications des classes d'antibiotiques

(prinicpalement les pénicillines et céphalosporines) ;

2. de pouvoir expliquer leur mode d'action ;

3. de citer leurs effets secondaires importants et contre-indications.

9

2.3. Les ß-lactames : pénicillines & dérivés

Leurs principales indications sont :

• pour la pénicilline V et la clométocilline : le traitement de l’angine Streptococcique ;

• pour les pénicillines résistantes aux pénicillinases : le Streptocoque et le Staphylocoque

(MSSA) ;

• pour l'amoxicilline (aminopénicillines) : les Pneumocoques de sensibilté diminuée à la

pénicilline.

Depuis de nombreuses années, on constate, parmi les Gram (-), une fréquence croissante de germes

résistants aux aminopénicillines par la production des ß-lactamases. L'adjonction d’un inhibiteur de

β-lactamase, comme le clavulanate, a permis d'étendre le spectre des pénicillines.

Leur mode d'action : les pénicillines sont bactéricides en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire

bactérienne via leur liaison avec les PBP's (voir le module sur la bactériologie). C'est le cycle ß-lactame

qui est responsable de cette action bactéricide.

Le principal effet secondaire est l'allergie aux pénicillines. Sa fréquence est de l'ordre de 1 à 10%*.

Dans la toute grande majorité des cas, il s'agit de réactions peu graves telles un rash (typiquement

le 5ème jour) et rarement de la fièvre, temporaire et réversible. Si c'est une allergie aux pénicillines

IgE médiée objectivée, il y a 0,01% de chance de réaction anaphylactique (avec choc parfois mortel).

Il faut noter qu'il y a également une grande différence avec une intolérance gastro-intestinale qui

n'est pas un phénomène allergique.

Le diagnostic d'une allergie aux pénicillines est réalisé grâce à l'anamnèse, aux rast-tests spécifiques

qui détectent dans un échantillon de sang, les IgE spécifiques et les tests cutanés (patch-tests) qui

sont les plus sensibles. Si une allergie aux pénicillines est IgE médiée, il ne faut jamais ré-administrer

une autre ß-lactame, y compris une céphalosporine. En conclusion, les ß-lactames peuvent être

utilisées de façon sûre dans les cas d'intolérance et en cas d'allergie non-IgE médiée.

* Remarque : les pénicillines et ß-lactames sont les causes les plus fréquentes de réactions cutanées

d'origine médicamenteuse. Une étude réalisée sur 37.566 patients hospitalisés a révélé la répartition

suivante :

• 5,1% des allergies à l'amoxycilline,

• 4,5% à l'ampicilline,

• 1,6% à la Pénicilline G,

• 1,5% aux céphalosporines.

LES DIFFÉRENTES CLASSES D'ANTIBIOTIQUES

10

Les molécules commercialisées en Belgique sont reprises dans le tableau suivant.

Principales pénicillines commercialisées en Belgique

Nom déposéMoléculeType de pénicilline

Penadur®, Penicilline®, Rixapen®,

Péni-oral®.

Pénicilline G et VPénicillines naturelles

Penstapho®.

Penstaphon®.

Floxapen®, Staphycid®.

Oxacilline

Cloxacilline

Flucloxacilline

Pénicillines résistantes aux

pénicillinases

Pentrexyl®

Clamoxyl®, Novabritine®,

Amoxypen®, Flemoxin®, Hiconcil®.

Ampicilline

Amoxicilline

Pénicillines à large spectre

Augmentin®, Augmentin Retard®,

Clavucid®.

Timentin®.

Tazocin®.

Amoxicilline / Acide clavulanique

Ticarcilline / Acide clavulanique

Pipéracilline / Tazobactam

Associations

L'association amoxycilline/acide clavulanique (inhibiteur des ß-lactamases) permet de couvrir

également des germes producteurs de ß-lactamases comme : Klebsiella pneumoniae, Moraxella

catarrhalis, certains Staphylocoques, certaines souches d'Haemophillus influenzae et de Neisseria

gonorrhoeae et des anaérobies comme le Bacteroïdes fragilis.

Les effets secondaires principaux de cette association, outre l'allergie, sont les troubles

gastro-intestinaux et des hépatites très rares (probablement dues à l'acide clavulanique).


11

2.4. Les ß-lactames : céphalosporines

Les céphalosporines sont divisées en trois générations en fonction de leur spectre d'activité. En règle

générale, plus la génération est récente, plus le spectre d'activité s'étend vers les germes Gram (-).


• 1ère génération : essentiellement les coques Gram (+) comme les Streptocoques,

Staphylocoques (MSSA). Elles possèdent également une activité limitée envers quelques

bacilles gram (-) : Escherichia coli, proteus mirabilis, Klebsiella et certaines souches

d'Haemophillus influenzae ;

• 2ème génération : un peu moins actives contre les coques G+ mais plus actives contre les

bactéries G-. On peut résumer cela comme ceci : le céfaclor reprend la spectre de la 1ère G

et en plus, l'Haemophillus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Proteus et

Klebsiella, le céfuroxime axétil reprend le spectre du céfaclor, couvre en plus les pneumocoques

et est en plus plus actif contre l'Haemophillus influenzae et les entérobactéries.

• 3ème génération : les germes Gram (-) dont Escherichia Coli, Proteus, Serratia, Haemophillus

influenzae, Klebsiella, Neisseria gonorrhoeae et Pseudomonas aeruginosa. Elles sont

également efficaces contre les coques G+ ;

• 4ème génération : elles couvrent un plus grand nombre de germes producteurs de ß-lactamases

que les céphalosporines de 3ème génération, les Streptocoques pneumoniae résistants aux

pénicillines, les Entérobactéries (comme Serratia) et le PA.

Les céphalosporines peuvent être employées chez les patients qui ont présenté une allergie aux

pénicillines, sauf s’il s’agit d’une allergie médiée par IgE car une allergie croisée entre ces deux

classes d'AB est possible. On parle de réaction croisée lorsqu'un même anticorps (par exemple des

anticorps dirigés contre la pénicilline) est capable de réagir à des antigènes différents (par exemple,

les céphalosporines) car les déterminants antigéniques sont très proches. Environ 10% des patients

qui sont allergiques aux pénicillines le sont également aux céphalosporines.

Leur mode d'action : comme les pénicillines, les céphalosporines inhibent la synthèse de la paroi

bactérienne et comme elles, elles possèdent un noyau ß-lactame responsable de leur activité

bactéricide.

Leurs effets secondaires les plus fréquents sont les allergies et les troubles gastro-intestinaux.


12

Les molécules commercialisées en Belgique sont reprises dans le tableau suivant.

Principales céphalosporines commercialisées en Belgique

Nom déposéMoléculeType de céphalosporines

Duracef®

Ceporex®

Cefaperos®

Cefacidal®

Velosef®

céfadroxyl

céfalexine

céfatrizine

céfazoline

céfradine

1ère génération

Ceclor®

Mandol®

Precef®

Zinnat®, Zinacef®, Axétine®

céfaclor

céfamandole

céforanide

céfuroxime

2ème génération

Claforan®

Apacef®

Glazidim®

Rocéphine®

céfotaxime

céfotétan

ceftazidime

ceftriaxone

3ème génération

Maxipime®céfépime4ème génération

2.5. Les tétracyclines

Leurs principales indications sont les Mycoplasmes et le Chlamydia contre lesquelles elles sont

particulièrement actives. Par contre, il existe une importante résistance des Pneumocoques.

Leur mécanisme d'action est l'inhibition de la synthèse protéique. Les tétracyclines sont considérées

comme des bactériostatiques.


13

Leurs principaux effets secondaires sont l'irritation gastro-intestinale, une augmentation de la

sensibilité cutannée aux rayons UV. En outre, l'utilisation des tétracyclines doit être évitée chez la

femme enceinte (car elles traversent le placenta et ont un effet délétère sur la formation de l'émail

dentaire du foetus) et l’enfant de moins de 8 ans (car elles provoquent une décoloration permanente

de la denture) et également avec beaucoup de précaution chez les patients insuffisants rénaux et

hépatiques.

Les tétracyclines comprennent la doxycycline et la minocycline.

Les molécules commercialisées en Belgique sont :

• pour la doxycycline : Doxilets®, Vibramycine®, ...

• pour la minocycline : Mino 50®, Minocin®.

2.6. Les macrolides


• pour les premiers macrolides (érythromycine) : ils sont souvent utilisés comme substitut aux

pénicillines chez les patients allergiques dans les infections à Streptocoque pneumoniae (dont

malheureusement un certain nombre de souches sont devenues résistantes) et ils possèdent

le même spectre d'activité que les néomacrolides ;

• pour les néomacrolides (azithromycine, roxithromycine et clarithromycine) : les Neisseria,

Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma, les Chlamydia, Legionella

pneumophila, Moraxella catarrhalis, Campylobacter jejuni, Helicobacter pilori, la majorité des

streptocoques du groupe A, les MSSA. Il faut considérer que l'Haemophilus influenzae n'est

pas couvert par les macrolides. Leur avantage est qu'ils présentent une meilleure

pharmacocinétique (administration moins fréquente, meilleure tolérance, moins d'interaction)

que l’érythromycine ;

• pour les macrolides les plus récents (télithromycine) : ils sont apparentés aux néomacrolides

mais garde “in vitro” une totale activité sur les streptocoques et pneumocoques

macrolides-résistants. Cependant, leur activité intrinsèque sur ces souches est moindre que

sur celles sensibles aux néomacrolides et il y a aussi une activité diminuée sur l'Haemophillus

influenzae.

Leur mécanisme d'action : les macrolides inhibent la synthèse protéique bactérienne. Il existe une

résistance croisée importante entre les différents macrolides.

Leurs effets secondaires principaux sont : l'irritation gastro-intestinale, une altération provisoire

des tests fonctionnels hépatiques (augmentation des GPT, GOT).


14


• érythromycine : Erythrocine®, Erythroforte®,

• azithromycine : Zitromax®,

• roxythromycine : Claramid®, Rulid®,

• clarithromycine : Biclar®, Heliclar®,

• spiramycine : Rovamycine®,

• miocamycine : Merced®,

• télithromycine : Ketek®.

2.7. Les quinolones (fluoro- ou FQ)

Les FQ sont actives contre la majorité des germes Gram (-), également les coques Gram (-), certains

Staphylocoques, et certains germes atypiques tels que Mycoplasma pneumoniae et Chlamydia

pneumoniae.


• pour la norfloxacine : actuellement, elle est réservée aux infections uro-génitales, entérites et

colites ;

• pour la ciprofloxacine et l'ofloxacine : elles sont, en plus, indiquées dans des infections

extra-urinaires, principalement à bacilles Gram(-), elles ne couvrent pas les anaérobies ;

• pour la nouvelle génération de FQ comme la lévofloxacine et la moxifloxacine : elles ont une

meilleure activité envers les streptocoques et pneumocoques. Elles sont également actives

envers Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma, Chlamydia, Legionella,

les entérobactéries. D'après les guidelines les nouvelles FQ sont indiquées dans la pneumonie

chez les patients présentant une allergie aux ß-lactames IgE médiée.

Il est important de limiter l’emploi de toutes les générations de FQ afin de réduire le risque d’apparation

rapide de souches résistantes.

Leur mécanisme d'action : elles inhibent la synthèse de l'ADN (la duplication) bactérien ce qui

entraîne la mort de la bactérie.

Leurs effets secondaires principaux sont : les troubles gastro-intestinaux, des réactions allergiques,

certains troubles du système nerveux central (étourdissements, confusion) et des arythmies

cardiaques.


15

Elles sont contre-indiquées chez la femme enceinte, les patients épileptiques et les enfants car

elles pourraient avoir des effets néfastes sur la croissance osseuse.


• norfloxacine : Zoroxin®,

• ofloxacine : Tarivid®,

• ciprofloxacine : Ciproxine®,

• lévofloxacine : Tavanic®,

• moxifloxacine : Avelox®, Proflox®.

2.8. Les lincosamines

Elles ont grosso modo le même spectre d'activité que les macrolides vis-à-vis des coques Gram (+).

La lincomycine et la clindamycine possèdent une bonne activité sur les Staphylocoques et les

Streptocoques et sur une majorité d’anaérobies.

Leur mécanisme d'action est l'inhibition de la synthèse protéique bactérienne pour les bactéries

sensibles.

Leur effet secondaire principal est la diarrhée. Elles sont redoutées pour l’apparition d’une colite

pseudomembraneuse causée par une proliferation de Clostridium difficile.


• lincomycine : Lincocin®,

• clindamycine : Dalacin C®.

2.9. Les sulfonamides

Ils sont essentiellement utilisés dans l'association triméthoprime/ sulfaméthoxazole.

Ils sont essentiellement indiqués dans les infections à : Staphylocoque pyogène, Streptocoque

pneumoniae, Pneumocystis carinii pneumonia (souvent responsable de pneumonies chez les patients

HIV (+)), Haemophilus influenza, E. Coli, Klebsiella et Proteus. Le PA, la plupart des germes

anaérobies et les entérocoques sont résistants. Malheureusement, on constate également une

augmentation croissante des résistances vis-à-vis de cette association pourtant considérée à large

spectre.


16

En pratique, leur utilisation est limitée aux germes résistants aux antibiotiques usuels, aux allergies

IgE-médiées aux ß-lactamines ou les pneumocystoces.

Leur mécanisme d'action : les sulfamides sont des agents bactériostatiques qui inhibent la synthèse

de l'acide folique bactérien, élément essentiel à la croissance de la cellule. En association avec le

triméthoprime, inhiteur également de la synthèse de l'acide folique bactérien, ils ont une activité

bactériostatique synergique.

Leurs effets secondaires principaux sont : éruptions cutanées, troubles gastro-intestinaux.

Les molécules commercialisées en Belgique sont : Eusaprim®, Bactrim®.

Le site d'action des principaux AB est résumé dans la figure suivante.

Figure 1 : Site d'action des principaux AB


17

2.10. Résumé


Les pénicillines sont utilisés pour le traitement de l’angine Streptococcique, le Staphylocoque

(MSSA) et les Pneumocoques. L'adjonction d’un inhibiteur de β-lactamase comme le clavulanate

a permis d'étendre le spectre des pénicillines entre autre vers les entérobactéries.

Les céphalosporines ( de 1ère, 2ème, 3ème et 4ème générations) sont utilisés pour le traitement

des coques Gram (+) avec, en règle générale, un déplacement du spectre d'activité vers les

Gram (-) à chaque nouvelle génération.

Les tétracyclines sont indiquées dans les infections Mycoplasmes et Chlamydia contre lesquelles

elles sont particulièrement actives.

Les macrolides sont utilisés comme substitut aux pénicillines chez les patients allergiques dans

les infections à Streptocoque pneumoniae et reconnus actifs entre autre contre les Mycoplasma

pneumoniae, les Chlamydia, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Helicobacter pilori,

la majorité des streptocoques du groupe A, les MSSA.

Les quinolones sont actives contre la majorité des germes Gram (-), également les coques

Gram (-), certains Staphylocoques, et certains germes atypiques tels que Mycoplasma

pneumoniae et Chlamydia pneumoniae.


18

Chapitre 3 :

Pharmacocinétique et pharmacodynamique

3.1. Introduction

La pharmacocinétique étudie les différentes étapes du métabolisme d'un médicament dans l'organisme

en fonction du temps et de la dose administrée.

La pharmacodynamique a pour but d'optimaliser les effets recherchés d'une thérapie médicamenteuse

en étudiant les effets d'un médicament sur les êtres vivants.

3.2. Objectifs


1. de définir pharmacocinétique et pharmacodynamique ;

2. d'expliquer les notions suivantes : la demi-vie, la CMI, l'AUC et le pic de concentration.

19

3.3. La pharmacocinétique

La pharmacocinétique décrit l’évolution des concentrations sériques d'une substance médicamenteuse

en fonction du temps ecoulé. Pour qu'un médicament puisse exercer son action, il y a différentes

étapes : l'absorption, la répartition dans différents tissus, la métabolisation et enfin l'élimination.

Pour certaines molécules, différents modes d’administration existent. Le mode d'administration

influence l'absorption du produit :

• orale : tablettes, capsules ou liquide (sirop), à effet plus lent car la substance doit parcourir

tout l’intestin. Les concentrations obtenues dans le sang sont plus basses. De plus, le

médicament doit subir obligatoirement une première métabolisation hépatique (ou "first pass

effect") au cours de laquelle il va également perdre une partie de son activité avant d'atteindre

la circulation générale ;

• parentérale : intraveineuse (IV), directement dans la veine, à effet précis et immédiat,

intramusculaire (IM), injection dans un muscle ou sous-cutané (SC).

La demi-vie (T ½) d'une substance mesure la rapidité de son élimination par le corps humain. La

demi-vie correspond à la durée nécessaire pour que l'activité de cette molécule soit diminuée de

moitié.

La demi-vie plasmatique d'un médicament est la période au bout de laquelle sa concentration initiale

dans le sang a diminué de moitié. Ce paramètre pharmacocinétique conditionne l'action du produit

et détermine sa posologie et son mode d'administration. Elle est déterminée par la mesure de la

concentration du médicament dans le sang directement après administration et à intervalles réguliers.

Le graphe suivant illustre en exemple la demi-vie du cefuroxim.

PHARMACOCINÉTIQUE ET PHARMACODYNAMIQUE

20

Figure 2 : Temps de demi-vie du céfuroxim

3.4. La pharmacodynamique

Dans le cadre des thérapies anti-infectieuses, la pharmacodynamique étudie l’effet d'un AB sur un

micro-organisme in vivo (c'est-à-dire sur le site de l'infection).

Pour les AB dont l'efficacité est liée à la durée (p.ex. ß-lactames), l’efficacité ne sera réelle que si la

concentration de l'AB dans le sérum est plus élevée que la CMI (concentration minimale inhibitrice)

durant un intervalle suffisamment long pour couvrir la durée entre deux prises (T > CMI). Le seuil

critique, pour les infections respiratoires en pratique ambulatoire, est un T > CMI de 40 à 60% de

l’intervalle d’administration.

L’optimalisation se fait donc par une répartition de la dose quotidienne en plusieurs prises en cas de

T ½ relativement court ou par l’administration d’un AB avec un T ½ plus long.

Pour les AB dont l'efficacité est liée à la concentration (p.ex. les FQ), l’efficacité mais également la

prévention contre le développement de résistance correspondent à :

• un rapport surface sous la courbe T-concentration (AUC : Area under the curve ou surface

sous la courbe) sur CMI (AUC/CMI) la plus grande possible ;

• un rapport pic de concentration sur CMI (sommet/CMI) ≥ à 8-10 et / ou un rapport AUC/CMI

≥ à 35-125.


21

L’optimalisation de la thérapie se fait donc par l’administration de la dose quotidienne en une fois

afin d'obtenir un pic de concentration très élevé ou par le choix d'un AB à CMI basse, à AUC ou pics

de concentration hauts.

Le graphe suivant illustre toutes ces notions de pharmacodynamique qui évaluent in vivo l'activité

des AB.

Figure 3 : Evaluation in vivo de l'activité des AB

Le tableau suivant résume les buts recherchés pour les AB dont l'efficacité est liée à la durée.

AB dont l'efficacité est liée à la durée

ButParamètre pharmacodynamiqueAntibiotique

Optimiser la fréquence des

prises de l'AB

La durée au-dessus du CMIß-lactames, Clindamycine,

Macrolides

Le tableau suivant résume les buts recherchés pour les AB dont l'efficacité est liée à la concentration.

AB dont l'efficacité est liée à la concentration

ButParamètre pharmacodynamiqueAntibiotique

Optimiser la concentration de

l'AB et la valeur du pic.

Le pic de concentration et le rapport

AUC /CMI sur 24 heures

Aminoglycosides,

Fluoroquinolones


22

3.5. Résumé


La pharmacocinétique étudie les différentes étapes du métabolisme d'un médicament dans

l'organisme en fonction du temps et de la dose administrée. Elle décrit l’évolution des

concentrations sériques d'une substance médicamenteuse en fonction du temps.

La demi-vie (T ½) d'une substance mesure la rapidité de son élimination par le corps humain.

La demi-vie correspond à la durée nécessaire pour que la concentration plasmatique de cette

molécule soit diminuée de moitié.

La pharmacodynamique a pour but d'optimaliser les effets recherchés d'une thérapie

médicamenteuse en étudiant les effets d'un médicament sur les êtres vivants.

Pour les AB dont l'efficacité est liée à la durée (p.ex. ß-lactames), l’efficacité ne sera réelle que

si la concentration de l'AB dans le sérum est plus élevée que la CMI (concentration minimale

inhibitrice) durant un intervalle suffisamment long pour couvrir la durée entre deux prises (T >

CMI).

Pour les AB dont l'efficacité est liée à la concentration (p.ex. les FQ), l’efficacité mais également

la prévention contre le développement de résistance correspondent à une proportion de la

surface sous la courbe la plus grande possible ou à un rapport pic de concentration sur CMI ≥

à 8-10.


23

Chapitre 4 :

La résistance bactérienne

4.1. Introduction

Les infections dues à des pathogènes résistants ont les caractéristiques suivantes :

• elles s'expliquent par l'utilisation de plus en plus fréquente d'AB et la création de plus en plus

de germes (poly-)résistants ;

• elles sont dotées d'une importante augmentation de la morbi-mortalité ;

• elles induisent également une forte hausse des coûts en soins de santé.

La résistance bactérienne apparaît dès 1950, en fait dès le début de l'utilisation courante des AB.

Cette résistance témoigne de la formidable faculté d'adaptation des bactéries à leur environnement.

Il s'agit là d'un réel problème de santé publique.

4.2. Objectifs


1. d'expliquer la différence entre résistance naturelle et acquise ;

2. d'expliquer les différents mécanismes d'acquisition de la résistance bactérienne.

25

4.3. Résistance naturelle et acquise

Le Streptocoque pneumoniae, par exemple, devient de plus en plus résistant aux macrolides et aux

tétracyclines. Haemophilus influenzae est devenu producteur de ß-lactamase.

Sur le tableau suivant, on peut constater une augmentation constante des S. pneumoniae resistants

en Belgique.

Figure 4 : Evolution de la résistance du Streptocoque pneumoniae en Belgique

La résistance bactérienne naturelle est une caractéristique propre à chaque espèce bactérienne.

Elle est partagée par toutes les souches de cette espèce. Elle est connue lors de la mise sur le

marché de l'AB. Citons à titre d'exemple la résistance naturelle d'E. coli à la pénicilline G ou des

Enterocoques vis-à-vis des céphalosporines.

La résistance bactérienne acquise, quant à elle, ne caractérise que certaines souches au sein d'une

espèce de bactéries. Elle ne peut donc être reconnue que secondairement, suite à des échecs

thérapeutiques.

Elle résulte nécessairement d'une modification génétique : mutation chromosomique ou acquisition

de matériel génétique étranger :

• mutations chromosomiques : elles sont spontanées, elles ne sont pas induites par l'AB,

elles sont liées au hasard et elles sont rares (moins de 10% des résistances bactériennes).

Les mutations chromosomiques sont malheureusement stables et le caractère "muté" devient

héréditaire, mais elles sont spécifiques et ne concernent qu'une famille de bactérie ;

LA RÉSISTANCE BACTÉRIENNE

26

• acquisition de matériel génétique étranger : elle est fréquente (90% des résistances

bactériennes). Elle est également héréditaire aux bactéries-filles. Elle est contagieuse, c'est-à

-dire qu'il peut y avoir transmission d'une bactérie à une autre et également transmission

interespèces. Elle est donc non spécifique puisqu'elle peut toucher plusieurs familles de

bactéries. On l'appelle également résistance plasmidique, le plasmide étant constitué de gènes

(éventuellement qui codent pour des résistances à plusieurs AB) qui peuvent se répliquer de

façon autonome dans une bactérie.

4.4. Mécanismes d'acquisition de la résistance bactérienne

L'ADN est donc le support des résistances bactériennes.

Dans les bactéries, le matériel génétique ou ADN est situé :

• dans le chromosome bactérien,

• dans les plasmides qui correspondent à de l'ADN circulaire extra-chromosomique,

• dans les transposons qui correspondent à une unité génétique qui peut être déplacée d’une

bactérie vers un plasmide ou vers l'ADN chromosomique d’une autre bactérie.

Les mécanismes d'acquisition de la résistance bactérienne aux AB sont les suivants :

• la membrane de certaines bactéries Gram (-) peut devenir imperméable ou moins perméable

à certains AB par modification des points de passage ( porines) de ces AB,

• par une modification de la cible : il n'y a donc plus de reconnaissance de la cible par l'AB,

• par la production d'enzymes : les AB sont alors détruits par hydrolyse (pénicillinases,

céphalosporinases, bèta-lactamases, ...),

• par un efflux actif, c'est-à-dire une expulsion de l'AB hors de la bactérie. Ce qui entraîne une

concentration intrinsèque de l'AB insuffisante.

Classiquement, les germes producteurs de ß-lactamases sont :

• Haemophilus influenzae : dont 15 à 20% sont donc résistant à tout AB porteur du groupe

ß-lactame (en Belgique : 17% ),

• Moraxella catarrhalis : plus de 75%,

• Staphylococcus aureus : 90% (pénicillinases),

• les Entérobactéries : leur taux de résistance varie de 10 à 100% suivant les espèces.

Le mécanisme de résistance aux ß-lactames est la production par le germe, d'enzymes (les

ß-lactamases) qui lysent ce groupe ß-lactame et qui rendent l'AB inefficace ou, dans le cas du

pneumocoques, par exemple, via la modification de la cible (PBP) des AB.


27

4.5. Résumé


La résistance bactérienne naturelle est une caractéristique propre à chaque espèce bactérienne.

Elle est partagée par toutes les souches de cette espèce. Elle est connue lors de la mise sur

le marché de l'AB.

La résistance bactérienne acquise ne caractérise que certaines souches au sein d'une espèce

de bactéries. Elle ne peut donc être reconnue que secondairement, suite à des échecs

thérapeutiques. Elle résulte nécessairement d'une modification génétique : mutation

chromosomique ou acquisition de matériel génétique étranger.

L'ADN est donc le support des résistances bactériennes.

Les mécanismes d'acquisition de la résistance bactérienne aux AB sont la modification de

perméabilité de la paroi bactérienne, la modification de la cible ou, dans le cas du

pneumocoques, par exemple, via la modification de la cible (PBP) des AB, par la production

d'enzymes, par une expulsion de l'AB hors de la bactérie.


28

Glossaire

A

Acide folique

n.m. Vitamine hydrosoluble.

Alanine-amino-transférases

n.f. Enzymes (transaminases) intracellulaires qui ne sont pratiquement présentes que

dans le foie. En cas de d'atteinte hépatique (nécrose cellulaire, ...), les taux sériques des

SGPT s'élèvent.

Synonymes : GPT, SGPT

Acronyme : ALAT

ALAT

Voir Alanine-amino-transférases

Anaphylactique

adj. Relatif à l'anaphylaxie.

Anaphylaxie

1. n.f. Réaction d'hypersensibilité immédiate due à une production d'anticorps spécifiques

(Ig E) qui lors du deuxième contact avec l'antigène induit la production de substances

hypotensives par certains globules blancs (basophiles).

Angine

n.f. Infection des amygdales.

Antibiogramme

n.m. Test qui étudie l'effet de certains antibiotiques à l'égard des germes présents dans

un échantillon et qui permet de déterminer l'antibiotique qui sera administré

Antibiotique

n.m. Médicament qui possède une activité anti-bactérienne.

Anticorps

n.m. Immunoglobuline (protéine de l'immunité) qui a la propriété d'interagir uniquement

avec l'antigène qui a provoqué sa synthèse par les cellules lymphoïdes ou avec un antigène

dont la structure est très proche.

29

Antigène

n.m. Substance capable de déclencher une réponse immunitaire, que cette dernière soit

à médiation humorale (anticorps) ou à médiation cellulaire (lymphocytes T).

Arythmie

n.f. Situation caractérisée par un rythme cardiaque irrégulier.

Aspartate aminotransférase (ASAT)

Voir Sérum glutamo-oxaloacétique transaminase

B

Bactéricide

adj. Se dit d'une substance, en général d'un antibiotique, qui a une activité lytique vis-à-vis

des bactéries.

Bactériostatique

adj. Se dit d'une substance, en général d'un antibiotique, qui inhibe la multiplication des

bactéries sans les détruire.

Bèta-lactamase

n.f. Enzyme produite par certains germes qui inactivent certains antibiotiques (pénicillines

et céphalosporines) en détruisant leur noyau bèta-lactame.

C

CAP

Voir Community-Acquired Pneumonia

Céphalosporinase

n.f. Enzyme produite par certains germes qui inactivent les céphalosporines en détruisant

leur noyau bèta-lactame.

Choc

n.m. Etat d'insuffisance circulatoire aiguë (hypotension artérielle sévère) qui entraîne une

insuffisance d'oxygénation de tout l'organisme.

Colite

n.f. Inflammation ou infection du colon.

GLOSSAIRE

30

Colite pseudomembraneuse

n.f. Colite caractérisée par l'existence de fausses membranes adhérentes qui recouvrent

une muqueuse ulcérée et oedématiée. Elle est provoquée par la toxine du Clostridium difficile

et peut éventuellement survenir pendant ou après la prise de certains antibiotiques.

Community-Acquired Pneumonia

Pneumonie extra-hospitalière, communautaire, due aux agents pathogènes suivants : des

virus, Pneumocoque, Haemophilus Influenzae, Staphylocoque Aureus. Elle est définie

radiologiquement par un nouvel infiltrat pulmonaire, en dehors de toute hospitalisation et

moins de 72 h après celle-ci.

Abréviation : CAP

E

Efflux

n.m. Rejet d'une substance à l'extérieur d'un organisme.

Entérite

n.f. Inflammation ou infection des intestins.

Enzyme

1. n.f. Protéine permettant d'accélerer jusqu'à des millions de fois les réactions chimiques

du métabolisme se déroulant dans le milieu cellulaire ou extra-cellulaire. Les enzymes

agissent à faible concentration et elles se retrouvent intactes en fin de réaction : ce sont des

catalyseurs biologiques (ou biocatalyseurs).

G

GOT


GPT


H

Hydrolyse

1. n.f. Destruction (lyse) d'une molécule par une molécule d'eau.

GLOSSAIRE

31

I

IgE

n.f.pl. Immunoglobulines spécifiques aux phénomènes allergiques.

M

Métabolisation

n.f. Action de métaboliser c'est-à-dire transformer des molécules

Morbi-mortalité

n.f. Conjonction de morbidité et mortalité (voir ces termes)

P

Pénicillinase

n.f. Enzyme produite par certains germes qui inactivent les pénicillines en détruisant leur

noyau bèta-lactame.

Plasmide

n.m. Molécule d'ADN extra-chromosomique généralement circulaire et à double brin.

R

Rash

n.m. Eruption cutanée fugace apparaissant au début de certaines infections virales ou

lors de la prise de certains médicaments.

Rast-tests

Dosage d'Ig E spécifiques contre certains anticorps dans le sérum

S

Sérum glutamo-oxaloacétique transaminase

n.m. Enzymes (transaminases) intracellulaires ; elles existent non seulement dans le foie,

mais aussi dans le coeur, le rein, le cerveau, le muscle et le squelette. En cas de nécrose

cellulaire ou d'altération de la perméabilité de la membrane cellulaire, les taux sériques des

SGOT s’élèvent.

Synonymes : GOT, Aspartate aminotransférase (ASAT)

Abréviation : SGOT

GLOSSAIRE

32

SGOT


SGPT


T

Temps de demi-vie

1. n.m. Durée nécessaire pour que l'activité d'une molécule soit diminuée de moitié ou sa

concentration initiale dans le sang diminuée de moitié. Le temps de demi-vie mesure la

rapidité de l'élimination d'une substance par le corps humain.

Transposon

n.m. Morceau d'ADN capable de se déplacer sur un autre segment d'ADN.

GLOSSAIRE

33

Documents

Module - MOPSYS · 2013-11-26 · 2.1. Introduction Nous passerons en revue dans ce chapitre les principales classes d'AB à savoir : les ß-lactames (bactéricides) pénicillines