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Revue generale
Mouvements anormaux et maladies neurometaboliques
Movement disorders and neurometabolic diseases
D. Grabli a,b, K. Aure a,b,c, E. Roze a,b,d,e,*a Pole des maladies du systeme nerveux, federation de neurologie, groupe hospitalier Pitie-Salpetriere, AP–HP, 75013 Paris, Franceb Inserm-UPMC UMRS 975-CRICM, CNRS UMR 7225, groupe hospitalier Pitie-Salpetriere, 75013 Paris, FrancecService d’explorations fonctionnelles, hopital Ambroise-Pare, AP–HP, 92100 Boulogne-Billancourt, Franced Inserm, centre d’investigation clinique 9503, AP–HP, 75013 Paris, FranceeUMRS 952, Inserm, UMR 7224, CNRS, universite Pierre-et-Marie-Curie-Paris-6, 75005 Paris, France
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i n f o a r t i c l e
Historique de l’article :
Recu le 1 fevrier 2010
Recu sous la forme revisee le
13 mai 2010
Accepte le 7 juillet 2010
Disponible sur Internet le
17 novembre 2010
Mots cles :
Erreurs innees du metabolisme
Metabolisme energetique
Neurotransmetteurs
Metabolisme des metaux
Maladies lysosomales
Stimulation cerebrale profonde
Keywords:
Inborn errors of metabolism
Energetic metabolism
Neurotransmitters
Metal metabolism
Lysosomal diseases
Deep brain stimulation
r e s u m e
Les mouvements anormaux, en particulier la dystonie, sont des manifestations frequentes
au cours des maladies neurometaboliques. Dans ce contexte, leur caracterisation et leur
classification precises sont fondamentales mais peuvent etre problematiques. L’enquete
etiologique doit etre initialement concentree sur la recherche de maladies traitables.
L’association de plusieurs types de mouvements anormaux, l’existence d’une atteinte
orofaciale severe, de signes neurologiques ou extraneurologiques associes, doivent faire
considerer la possibilite d’une origine neurometabolique. La demarche diagnostique est
guidee par le mode d’installation des mouvements anormaux, l’analyse semiologique
precise des signes neurologiques et systemiques, l’existence ou non d’anomalies a l’IRM
cerebrale. En plus du traitement specifique de la maladie metabolique, lorsqu’il existe, un
traitement symptomatique des mouvements anormaux peut etre propose. Ce traitement
doit prendre en compte la vulnerabilite particuliere de ces patients a l’iatrogenie.
# 2010 Publie par Elsevier Masson SAS.
a b s t r a c t
Movement disorders, especially dystonia, are a frequent manifestation of neurometabolic
diseases. Proper characterization and classification of movement disorders is crucial but may
be challenging in this setting. The diagnostic work-up should be focused first on treatable
disease. Mixed movement disorders, marked orofacial involvement and associated neurolo-
gical and extra-neurological features should prompt the clinician to consider the possibility of
an underlying neurometabolic disorder. The diagnostic approach is based on the abrupt,
paroxysmal or insidious nature of onset of the movement disorders, the clinical picture
including neurological and systemic signs and symptoms, and the presence or absence of
bra
om
ents are particularly vulnerability to iatrogenesis.
# 2010 Published by Elsevier Masson SAS.
abnormalities on the
when available, sympt
bering that these pati
* Auteur correspondant. Service de neurologie, centre d’investigationl’Hopital, 75651 Paris cedex 13, France.
Adresse e-mail : [email protected] (E. Roze).
0035-3787/$ – see front matter # 2010 Publie par Elsevier Masson SAdoi:10.1016/j.neurol.2010.07.022
in MRI. In addition to specific treatment for the metabolic disease,
atic treatment of the movement disorders can be proposed, remem-
clinique, groupe hospitalier Pitie-Salpetriere, 47-83, boulevard de
S.
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1. Introduction
Les reseaux neuronaux impliques dans la genese des
mouvements anormaux sont souvent leses dans les maladies
neurometaboliques. Par consequent, les mouvements anor-
maux sont un mode de revelation frequent et sont tres
souvent presents au cours de l’evolution de ces maladies
(Sedel et al., 2008 ; Gouider-Khouja et al., 2010). L’identification
et la classification correcte des mouvements anormaux sont
des etapes cruciales dans la demarche diagnostique visant a
identifier une maladie metabolique, mais elles sont parfois
problematiques pour differentes raisons :
� les mouvements anormaux peuvent etre, a la phase initiale,
une manifestation isolee de la maladie ;
� les maladies neurometaboliques touchent habituellement
plusieurs reseaux neuronaux, ce qui aboutit a des mouve-
ments anormaux atypiques et/ou complexes ;
� une maladie metabolique donnee peut etre a l’origine d’une
grande variete de mouvements anormaux ; reciproquement,
un mouvement anormal donne peut etre observe dans
plusieurs maladies neurometaboliques.
Quelques principes de base peuvent cependant guider le
clinicien dans sa demarche diagnostique devant un patient
ayant des mouvements anormaux faisant suspecter une
eventuelle maladie metabolique :
� la demarche diagnostique doit initialement se concentrer
sur la recherche des maladies traitables (Tableau 1) (Sedel
et al., 2007b ; Sedel et al., 2007a) ;
� la dystonie est le mouvement anormal le plus frequemment
rencontre en association avec les maladies neurometabo-
liques (Gouider-Khouja et al., 2010) ;
� les mouvements anormaux en rapport avec une pathologie
neurometabolique ont une phenomenologie differente des
mouvements anormaux primaires. Les dystonies secondai-
res aux maladies metaboliques sont habituellement carac-
terisees par une atteinte orofaciale precoce et severe et sont
souvent associees a un syndrome parkinsonien akineto-
Tableau 1 – Principales maladies neurometaboliques curablestraitements. Ce tableau illustre les principales maladies neuroanormaux et precise leurs traitements (en gras). BH4 : tetrahyTreatable metabolic disorders causing movement disorders and cutreatable IMD causing MD with their current treatments. Main trea5-hydroxytryptophan.
Pathologie
Maladie de Wilson
Troubles du metabolisme des monoamines
Maladie des ganglions de la base sensible a la biotine
Deficit en pyruvate dehydrogenase
Deficit du transport intracerebral du glucose (Glut1)
Acidurie glutarique de type 1
Acidurie propionique
Maladie de Gaucher
rigide. Le pattern des mouvements anormaux secondaires
aux maladies neurometaboliques tend a varier selon l’age de
debut et au fil de l’evolution de la maladie, comme cela a pu
etre decrit dans la maladie de Lesch-Nyhan (Jinnah et al.,
2006), la gangliosidose GM1 de type 3 (Roze et al., 2005) et
l’acidurie glutarique de type 1 (Gitiaux et al., 2008): les
patients jeunes ont souvent un tableau domine par une
hypotonie axiale et des mouvements anormaux hyperkine-
tiques alors que les patients plus ages ont plus volontiers,
une dystonie avec postures anormales fixees associee a un
syndrome parkinsonien akineto-rigide.
� les mouvements anormaux font habituellement partie
d’une maladie multi-systemique, ce qui implique la recher-
che minutieuse d’autres manifestations neurologiques et/
ou extra-neurologiques, a la recherche d’indices aidant au
diagnostic etiologique de la maladie metabolique ;
� certains elements sont d’une importance cardinale pour
l’orientation etiologique, comme les modalites d’installation
des troubles (Fig. 1), l’existence de signes cliniques associes
(neurologique ou extra neurologique), la presence d’ano-
malies a l’IRM cerebrale parfois pathognomoniques du
defaut metabolique.
Cet article propose une approche diagnostique clinique
simple chez les patients ayant des mouvements anormaux
dans le contexte d’une maladie neurometabolique. Les
maladies neurometaboliques frequemment responsables de
mouvements anormaux sont decrites en detail tandis que
celles qui representent des causes plus rares sont repertoriees
dans le Tableau 2.
2. Anomalies du metabolisme desmonoamines
Les anomalies du metabolisme des monoamines sont a
l’origine de manifestations cliniques tres variees parmi
lesquelles les mouvements anormaux sont souvent au
premier plan. L’existence de fluctuations nycthemerales et/
ou d’une reponse marquee a la levodopa est un element cle du
a l’origine de mouvements anormaux avec leursmetaboliques traitables a l’origine de mouvementsdrobiopterine, 5-HTP : 5-hydroxytryptophane.rrent treatments. This table provided an overview of thetments are presented in bold. BH4: tetrahydrobiopterin, 5-HTP:
Traitement
Zinc per os, D-penicillamine et trientine
Levodopa, anticholinergiques, agonistes dopaminergiques
5-HTP, BH4 ou regime pauvre en phenylalanine selon le deficit
enzymatique
Biotine 5–10 mg/kg par jour
Vitamine B1, regime cetogene
Regime cetogene
Regime pauvre en lysine et en tryptophane, carnitine
Regime pauvre en acides amines branches
Therapie enzymatique (imiglucerase) : benefice sur les symptomes
systemiques mais pas sur les signes neurologiques
[()TD$FIG]
Installation aigue des mouvements anormaux
•Maladie de Wilson•Maladie des ganglions de la base répondant à la biotine•Déficit en pyruvate déhydrogénase•Acidurie glutarique de type 1
Mouvements anormaux paroxystiques
•Troubles du métabolisme des monoamines•Déficit en GLUT1•Déficit en pyruvate déhydrogénase
Mode d’installation des symptômes
Fig. 1 – Orientation diagnostique selon le mode
d’installation des mouvements anormaux. Cette figure
illustre l’orientation etiologique devant des mouvements
anormaux faisant suspecter une maladie
neurometabolique selon le mode d’installation
(aigue ou paroxystique) des symptomes.
Diagnostic approach according to disease presentation at
onset. This figure illustrates the diagnostic approach of
movement disorders (MD) in inherited metabolic disorders
(IMD) according to the acute or paroxysmal presentation of
disease at onset.
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diagnostic. Les manifestations cliniques peuvent etre classees
en fonction du neurotransmetteur deficitaire (Benoist et al.,
2007). Le deficit en dopamine peut entraıner une dystonie
focale segmentaire ou generalisee, un syndrome parkinsonien
et des crises oculogyres. Le deficit en serotonine peut entraıner
une hypersomnie, une hyperphagie, des troubles de l’humeur
et une instabilite de la temperature corporelle. Le deficit en
noradrenaline peut entraıner un ptosis, un myosis, une
sudation excessive, une instabilite de la tension arterielle,
du rythme cardiaque et une ejaculation retrograde. En plus de
ces manifestations specifiques d’un deficit en un neurotrans-
metteur donne, on peut observer des signes non specifiques
tels qu’un retard mental, des troubles du comportement et
une epilepsie. Les deux phenotypes principaux dans ce
contexte sont l’encephalopathie chronique progressive (CPE)
et la dystonie dopa-sensible (DRD).
L’encephalopathie chronique progressive peut etre due a
un deficit de differentes enzymes (Pearl et al., 2005 ; Manegold
et al., 2009) : un deficit d’une enzyme impliquee dans la
synthese de la tetrahydrobiopterine (GTP cyclohydrolase
1[GTPCH1] [forme recessive]pyruvoyl tetrahydropterine syn-
thase [PTPS] et di-hydropteridine reductase [DHPR]), un deficit
en tyrosine hydroxylase (TH) ou un deficit en amino acide
decarboxylase (AADC). La maladie debute habituellement
dans les premiers mois de la vie et se caracterise alors par une
hypotonie marquee, un retard de developpement psychomo-
teur et des signes specifiques de deficit en monoamines (voir
ci-dessus). En l’absence de traitement, la CPE evolue vers
l’aggravation et souvent le deces. La detection et le traitement
precoce de ces deficits enzymatiques peuvent permettre une
survie jusqu’a l’age adulte avec, dans certains cas, un excellent
controle des symptomes et une vie quasi normale (en fonction
du deficit enzymatique) (Roze et al., 2006b ; Sedel et al., 2006b).
La DRD est plus souvent en rapport avec un deficit en GTP
cyclohydrolase I dans sa forme dominante mais peut parfois
etre due a d’autres deficits enzymatiques : deficit en PTPS, en
TH ou en sepiapterine reductase (SR) (Clot et al., 2009). Dans sa
forme typique, elle est caracterisee par une dystonie d’un
membre (souvent un membre inferieur) qui debute habituel-
lement dans l’enfance, puis se generalise et s’aggrave
progressivement tout en restant le plus souvent asymetrique
(Trender-Gerhard et al., 2009). L’existence d’un tremblement
postural est frequemment constatee au cours de la maladie.
D’autres manifestations neurologiques, bien que moins
frequemment observees, peuvent egalement etre associees :
syndrome parkinsonien, hypotonie axiale, crises oculogyres,
syndrome cerebelleux, syndrome des jambes sans repos. Des
fluctuations nycthemerales de l’etat moteur sont fortement
evocatrices de ce diagnostic. Ces patients ont une reponse
marquee et prolongee a de faibles doses de levodopa tout au
long de leur vie. Certains patients peuvent avoir, sous l’effet du
traitement dopaminergique des dyskinesies induites qui
disparaissent lorsque l’on reduit les doses administrees. Ces
dyskinesies semblent etre plus frequentes lorsque la DRD est
liee a un deficit enzymatique autre qu’un deficit en GTP
cyclohydrolase I (forme dominante). Les formes atypiques de
DRD sont diverses et trompeuses : dystonies generalisees
debutant a l’age adulte, dystonies qui demeurent focales
pendant plusieurs decennies, dystonies induites par l’exer-
cice, dystonies de fonction, dystonies myocloniques, symp-
tomes parkinsoniens isoles et formes de type pseudo-
paraparesie spastique. Le point commun de ces formes
atypiques reste la reponse spectaculaire a la levodopa.
Le diagnostic repose sur la mise en evidence d’une
hyperphenylalaninemie pour la forme recessive de deficit
en GTPCH I et les deficits en DHPR et en PTPS. Pour les autres
deficits enzymatiques, le dosage des neurotransmetteurs et
des pterines dans le liquide cephalorachidien est l’examen cle
(Benoist et al., 2007). Pour l’ensemble des deficits, le diagnostic
peut etre confirme par la mesure de l’activite enzymatique et/
ou l’analyse moleculaire du gene codant pour l’enzyme
deficitaire.
3. Maladies lysosomales
3.1. Maladie de Niemann-Pick de type C
La maladie de Niemann-Pick de type C (NPC) est due a une
dysfonction de proteines impliquees dans le transport
intracellulaire et le stockage du cholesterol et des glycolipides
au sein du systeme endosome/lysosome (Vanier & Millat,
2003). La maladie debute habituellement entre dix et 30 ans
mais un debut plus tardif est possible. Des mouvements
anormaux sont presents chez 50 a 60 % des patients NPC et il
s’agit typiquement d’une dystonie generalisee progressive
(Sevin et al., 2007). Un syndrome parkinsonien modere, une
choree ou des myoclonies peuvent egalement etre observes,
isolement ou en association avec la dystonie. Cependant, les
mouvements anormaux sont rarement la manifestation
revelatrice ou predominante de la maladie et sont classique-
ment associes a une atteinte cognitive, psychiatrique et/ou
cerebelleuse. Une paralysie supra nucleaire verticale et/ou une
hepato-splenomegalie sont souvent presentes et constituent
des indices diagnostiques determinants. Les patients ont
frequemment une atteinte orofaciale marquee avec une
Tableau 2 – Autres maladies neurometaboliques a l’origine de mouvements anormaux. Ce tableau illustre diverses maladies metaboliques pouvant parfois induire desmouvements anormaux. Leurs caracteristiques cliniques principales, les tests diagnostiques et les principaux traitements sont egalement decrits.Miscellaneous inherited metabolic disorders causing movement disorders. This table provides an overview of miscellaneous inherited metabolic diseases that may cause movementdisorders, although infrequently. Main clinical features, imaging findings, laboratory testing and treatments are described.
Maladie Mouvements anormaux Autres manifestations Aspect IRM Tests diagnostiques Traitements
Xanthomatose cerebrotendineuse
(Alcalay et al., 2009 ;
Wakamatsu et al., 1999)
Dystonie oromandibulaire,
syndrome parkinsonien
Syndrome cerebelleux, paraparesie
spastique, demence
Hypersignaux T2 des noyaux
denteles
Augmentation du cholestanol
plasmatique
Acide
chenodesoxycholique
Troubles psychiatriques, cataracte
juvenile, xathomes tendineux
Methemoglobinemie de type II
(Ewenczyk et al., 2008)
Dystonie generalisee,
choreo-athetose
Retard mental, strabisme,
cyanose, microcephalie
Atrophie cortico-sous-corticale Elevation de la
methemoglobinemie dans
le sang arteriel
Symptomatique
Diminution de l’activite de
la cytochrome B5 reductase
dans les globules rouges, les
leucocytes et les fibroblastes
Deficit en b-manosidase
(Sedel et al., 2006)
Syndrome de Gilles
de la Tourette
Retard mental, troubles du
comportement, surdite, infections
respiratoires repetees,
angiokeratomes, dysmorphie
faciale, deformation squelettiques,
hepatosplenomegalie
Atrophie cortico-sous corticale Diminution de l’activite de
la beta-mannosidase sur
leucocytes ou fibroblastes
Symptomatique
Deficit en sulfite oxydase
(Tan et al., 2005)
Dystonie generalisee Epilepsie, hypotonie, retard mental Encephalomalacie
cortico-sous-corticale kystique,
lesions kystiques et calcifications
des ganglions de la base
Sulfites urinaires Symptomatique
Cirrhose, dystonie, polyglobulie
et hypermanganesemie
(Tuschl et al., 2008)
Dystonie generalisee Cirrhose hepatique Hypersignal T1 des ganglions de
la base (depot de manganese)
Elevation du manganese
plasmatique
Traitement chelateur
avec le disodium
calcium edate et
supplementation en fer
Deficit en acide gras-2 hydroxylase
(Edvardson et al., 2008)
Dystonie generalisee
avec atteinte faciale
Troubles de la marche, spasticite
des membres inferieurs et ataxie
cerebelleuse
Hypersignaux T2 signal des
regions periventriculaires
Recherche de mutations
dans le gene FA2H
Symptomatique
Deficit de synthese en creatine
(deficit en guanidinoacetate
methyltransferase [GAMT])
(Gordon, 2010)
Dystonie et autres
mouvements anormaux
hyperkinetiques
Retard mental severe avec deficit du
langage, epilepsie, syndrome
autistique
Hypersignal T2 dans le globus
pallidus, diminution du pic
de creatine en IRM
spectroscopique
Elevation du guanidinoacetate
urinaire, diminution de la
creatine plasmatique,
abaissement de l’activite
enzymatique de la GAMT et
screening des mutations
de la GAMT
Creatine orale, regime
pauvre en protides et
en arginine et riche en
ornithine
Deficit du transporteur de la
dopamine (Kurian et al., 2009)
Dystonie generalisee et
syndrome parkinsonien a
debut precoce non ameliore
par la L-Dopa
Syndrome pyramidal et
retard developpemental
Normale Elevation de la concentration
d’HVA dans le LCR, identification
de mutations
du gene du DAT
Symptomatique
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en
eu
ro
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giq
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dysarthrie (ataxique et/ou hyperkinetique) et des troubles de
deglutition. D’autres manifestations sont plus rarement
presentes : epilepsie, cataplexie, surdite. L’IRM cerebrale peut
retrouver une atrophie du cervelet, du cortex et/ou du tronc
cerebral. Le diagnostic est base sur la mise en evidence
biochimique d’anomalies du transport du LDL cholesterol ou
de la formation d’ester de cholesterol. Il est confirme par
l’analyse moleculaire des genes NPC1 et/ou NPC2.
3.2. Gangliosidose GM1
La gangliosidose GM1 est due a un deficit en beta-galactosidase.
La forme tardive (type 3), est caracterisee par une evolution
clinique torpide avec une dystonie generalisee progressive de
debut precoce souvent associee a un syndrome parkinsonien
akineto-rigide (Roze et al., 2005). La maladie debute a un age
median de six ans, et, dans la grande majorite des cas, avant
l’age de 20 ans. La dystonie demeure predominante tout au long
de l’evolution de la maladie. Elle se caracterise par une atteinte
cervicofaciale precoce et severe. Celle-ci est responsable des
troubles de deglutition et des troubles de parole tres severes
associant une dysarthrie hyperkinetique et une apraxie de la
parole (Flamand-Rouviere et al., 2010). Des mouvements
choreo-athetosiques peuvent egalement etre observes, princi-
palement au stade precoce de la maladie, ainsi qu’un syndrome
pyramidal et un retard mental qui sont habituellement discrets.
L’existence d’une dysplasie squelettique moderee (notamment
au niveau de la hanche et du rachis) et d’une petite taille sont de
bons indices diagnostiques. L’IRM cerebrale retrouve des
anomalies bilaterales et symetriques au niveau du putamen
posterieur dans plus de la moitie des cas. Le diagnostic est base
sur la mesure de l’activite beta-galactosidase et/ou de l’analyse
moleculaire du gene GLB1.
3.3. Gangliosidose GM2
La gangliosidose GM2 est due a un deficit en hexosaminidase
A, A et B ou un deficit en leur co-facteur, l’activateur GM2. Des
mouvements anormaux sont presents chez 30 a 50 % des
patients dans les formes juveniles et adultes de la maladie,
mais sont rarement au premier plan (Oates et al., 1986 ;
Nardocci et al., 1992). Il peut s’agir de tremblements, d’une
dystonie focale ou generalisee, d’une choree ou d’un syn-
drome parkinsonien. Ces mouvements s’inscrivent habituel-
lement dans le contexte d’une atteinte neurologique plus
diffuse et sont le plus souvent associes a une atteinte
cerebelleuse et/ou motoneuronale caracteristiques de cette
maladie. De nombreuses autres manifestations neurologiques
peuvent etre observees : un retard mental, une epilepsie, un
syndrome pyramidal, une polyneuropathie sensitive doulou-
reuse, une dysautonomie, une paralysie supranucleaire
verticale et des troubles visuels. Les troubles de deglutition
et les troubles de parole (dysarthrie de type ataxique et/ou
hyperkinetique et/ou spastique) sont quasi constants. L’IRM
cerebrale peut montrer une atrophie cerebelleuse isolee ou
associee a une discrete atrophie cerebrale globale. Les
explorations neurophysiologiques peuvent mettre en evi-
dence des anomalies confirmant l’existence d’une atteinte de
la corne anterieure ou l’existence d’une polyneuropathie
axonale sensitive. Le diagnostic repose sur la mesure des
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activites hexosaminidase ou de l’analyse moleculaire des
genes HEXA, HEXB ou GM2A.
3.4. Ceroıdes lipofuscinoses
Les ceroıdes lipofuscinoses constituent un groupe heterogene
(notamment sur le plan genetique) de maladies neurometa-
boliques caracterisees par l’accumulation lysosomale de
lipopigments auto-fluorescent PAS et noir soudan positifs
(Mole et al., 2005). La maladie debute typiquement dans les
premieres annees de vie et se caracterise par l’association
d’une atteinte cognitive, d’une epilepsie et d’une retinopathie.
Des mouvements anormaux peuvent s’associer a ces mani-
festations principales : myoclonies, tics, syndrome parkinso-
nien et dystonie. Des formes plus tardives avec un debut a
l’age adulte peuvent toutefois etre observees (Sedel et al.,
2007c). Dans ces formes, l’atteinte visuelle est inconstante. Le
diagnostic se fait habituellement par la mise en evidence des
pigments caracteristiques dans les tissus provenant de
biopsies de peau, de rectum, voire de biopsie cerebrale. Une
confirmation genetique est parfois possible.
3.5. Sialidose de type 1
La sialidose de type 1 est due a un deficit en sialidase
lysosomale. La maladie debute en general dans la deuxieme ou
la troisieme decade de la vie. Le phenotype typique est
caracterise par l’existence de myoclonies corticales diffuses
qui predominent a l’action et sont habituellement associees a
une ataxie et a une atteinte visuelle. L’existence de tache rouge
cerise maculaire au fond d’œil est un element clef du
diagnostique (Federico et al., 1991). Le diagnostic repose sur
la mise en evidence d’une excretion anormale d’oligosac-
charides urinaires sialyles et sur le dosage de l’activite
enzymatique de la sialidase. Il peut etre confirme par l’analyse
moleculaire du gene NEU1 (Seyrantepe et al., 2003).
3.6. Maladie de Gaucher
La maladie de Gaucher est due a un deficit en glucocere-
brosidase en rapport avec des mutations dans le gene GBA. La
forme de type 3 est typiquement caracterisee par une epilepsie
myoclonique progressive, une ataxie, des troubles psychia-
triques, une atteinte cognitive et une spasticite (Guimaraes
et al., 2003). La paralysie supranucleaire horizontale est une
manifestation precoce de la maladie, tres evocatrice du
diagnostic. Il est important de noter egalement que la presence
d’une mutation heterozygote du gene GBA est un facteur de
risque de developper une maladie de Parkinson (Neumann
et al., 2009). Le diagnostic est confirme par la mesure de
l’activite enzymatique glucocerebrosidase et/ou l’analyse
moleculaire du gene GBA.
4. Anomalie du metabolisme energetique
4.1. Deficit en pyruvate deshydrogenase
La pyruvate deshydrogenase (PDH) est une enzyme mito-
chondriale ubiquitaire qui fait le lien entre le metabolisme
anaerobie et aerobie en convertissant le pyruvate en acetyl-
coA. Le deficit en PDH entraıne dans sa forme typique une
encephalopathie de debut precoce avec un retard de deve-
loppement psychomoteur et une hypotonie des la premiere
annee de vie, associee a une acidose lactique (Barnerias et al.,
2010). Il existe egalement des formes d’apparition plus tardive,
caracterisees par l’existence de manifestations paroxystiques
favorisees par de la fievre ou l’exercice physique. Ces episodes
sont frequemment associes a un retard de developpement
psychomoteur et a une atteinte pyramidale. Les manifesta-
tions paroxystiques peuvent prendre la forme d’une ataxie
episodique ou d’une dystonie paroxystique (Head et al., 2004 ;
Barnerias et al., 2010). Dans ces formes tardives, une
hyperlactatorachie et des lesions bilaterales des putamen
et/ou des globus pallidus sont frequemment retrouvees et
peuvent permettre d’evoquer le diagnostic. Ce diagnostic est
confirme par la mesure de l’activite enzymatique et/ou
l’analyse moleculaire des genes codant pour les differentes
proteines du complexe PDH et pour la PDH phosphatase
responsable de l’activation de ce complexe.
4.2. Deficit en transporteur du glucose GLUT 1
Le transport actif du glucose au travers de la barriere hemato-
encephalique est principalement pris en charge par le
transporteur du glucose GLUT1. La presence de mutation
heterozygote dans le gene codant pour ce transporteur
restreint la quantite de glucose disponible et entraıne un
deficit energetique cerebral. Cette maladie neurometabolique
a un spectre clinique large mais il est important a connaıtre
car il s’agit d’une maladie potentiellement traitable. Les
mouvements anormaux sont frequents : une dystonie
d’action et chorees sont presentees chez plus de 75 % des
patients (Leen et al., 2010 ; Pons et al., 2010). La marche est le
plus souvent ataxique ou ataxo-spasmodique (Pons et al.,
2010). On distingue trois phenotypes principaux (Brockmann,
2009) : la forme classique est caracterisee par un retard de
developpement psychomoteur precoce, une epilepsie infan-
tile, une microcephalie acquise, des mouvements anormaux
varies et une ataxie. Ces patients peuvent avoir des
fluctuations de leur etat neurologique correlees aux varia-
tions de la glycemie, c’est-a-dire une aggravation par le jeune
et une amelioration associee a la consommation de carbohy-
drates (ces formes classiques sont alors dites « carbohydrate
responsive »). Le deuxieme groupe phenotypique est consti-
tue par des patients ayant une ataxie au premier plan, et
associe a une dystonie, un retard mental et une microcepha-
lie. Le dernier groupe de patients presente des acces de
dyskinesies paroxystiques favorisees par le jeune et/ou
l’exercice associees ou non a une epilepsie ou un retard
(Schneider et al., 2009 ; Suls et al., 2008). Dans ces phenotypes
moderes, la maladie debute le plus souvent dans l’enfance et
n’a jamais ete rapportee apres 30 ans. Le diagnostic est
suspecte sur l’association d’un tableau clinique evocateur et
d’un abaissement de la glycorachie mesuree apres 12 h de
jeune et du ratio glycorachie/glycemie. Le diagnostic est
confirme par l’analyse moleculaire du gene GLUT1. Cette
maladie peut etre observee dans une forme familiale
dominante mais les cas sporadiques en rapport avec des
mutations de novo sont frequents.
r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 7 ( 2 0 1 1 ) 1 2 3 – 1 3 4 129
4.3. Maladie des ganglions de la base sensible a la Biotine
La maladie des ganglions de la base sensible a la Biotine
(BBGD) est une maladie tres rare mais importante a connaıtre
compte-tenu des possibilites therapeutiques. La maladie
debute le plus souvent dans l’enfance ou l’adolescence, par
une encephalopathie subaigue souvent provoquee par une
fievre ou une gastroenterite (Ozand et al., 1998). Un debut a
l’age adulte est egalement possible. En l’absence de traite-
ment, l’encephalopathie persiste avec une regression psy-
chomotrice, des troubles de parole et de deglutition severes,
une tetraparesie ou hemiparesie, des postures dystoniques et
une epilepsie. Le tableau a la phase d’etat est alors tres severe
avec un mutisme akinetique et une atteinte pyramidale et
extrapyramidale severes. L’aspect en IRM cerebrale est
pathognomonique avec une destruction de la tete du noyau
caude et des putamens. Le diagnostic, suspecte devant ce
tableau clinico-radiologique tres particulier, est confirme par
la reponse clinique spectaculaire a l’administration de biotine
et par l’analyse moleculaire du gene SLC19A3 (Zeng et al.,
2005).
4.4. Maladies mitochondriales
Les maladies mitochondriales sont les plus frequentes des
maladies metaboliques mais il est souvent difficile d’en faire le
diagnostic moleculaire precis, en particulier en raison du
nombre eleve de genes candidats lie a la double origine
genetique des proteines de la chaıne respiratoire (sous-unites
codees par l’ADN mitochondrial et ADN nucleaire). Les
neurones striataux ont une vulnerabilite accrue au deficit
energetique cause par une anomalie metabolique du fonc-
tionnement de la chaine respiratoire mitochondriale, ce qui
explique l’incidence elevee des mouvements anormaux dans
les mitochondriopathies. Dans le syndrome de Leigh, carac-
terise par des lesions necrotiques des ganglions de la base, une
grande variete de mouvements anormaux peut etre observee,
le tableau le plus frequent etant celui d’une dystonie
multifocale ou generalisee lentement progressive (Macaya
et al., 1993). Dans le syndrome de MERRF en rapport avec des
mutations ponctuelles de l’ADN mitochondrial, des myoclo-
nies corticales diffuses sont habituellement au premier plan et
sont souvent associees a une epilepsie myoclonique pro-
gressive et/ou une ataxie. Ce tableau clinique peut egalement
etre rencontre dans des maladies mitochondriales secondai-
res a d’autres anomalies genetiques. Certains patients
peuvent presenter un syndrome parkinsonien en rapport
avec des mutations de l’ADN mitochondrial ou de genes
nucleaires (en particulier la polymerase gamma) (Luoma et al.,
2007). Enfin, une maladie mitochondriale doit etre suspectee
chez les jeunes patients ayant un tableau de choree/ballisme
dans un contexte hyperglycemique. Le diagnostic de maladie
mitochondriale peut etre suspecte devant une atteinte multi-
systemique « illegitime », c’est-a-dire devant des atteintes
d’organes non embryologiquement liees. La mise en evidence
d’une hyperlactacidemie ou d’une hyperlactatorachie, de
meme que l’existence d’un pic de lactate observe en spec-
troRMN cerebrale sont de bons indices diagnostiques. En
pratique, la biospie musculaire est souvent un examen cle de
la demarche diagnostique car elle peut apporter des elements
decisifs soit en montrant des anomalies morphologiques
evocatrices soit en permettant de detecter des anomalies du
fonctionnement de la chaine respiratoire mitochondriale
(Rodenburg, 2010). Le diagnostic peut parfois etre confirme
par la mise en evidence d’une anomalie genetique dans un des
genes codant pour une proteine impliquee dans le fonction-
nement ou la structure de la chaıne respiratoire mitochon-
driale.
5. Acidurie glutarique de type 1 et autresaciduries organiques
L’acidurie glutarique de type 1 est due a un deficit en glutaryl-
coA deshydrogenase. Le tableau typique se caracterise par une
macrocephalie progressive precoce et/ou une hypotonie qui
precede la survenue d’une crise « encephalopathique » sur-
venant avant l’age de deux ans, qui est a l’origine de
mouvements anormaux de survenue brutale. Il existe egale-
ment des formes purement progressives. A la phase d’etat, le
tableau clinique est habituellement celui d’une dystonie
generalisee, survenant sur un fond hypotonique, qui demeure
au premier plan tout au long de l’evolution de la maladie
(Gitiaux et al., 2008). Avec l’age, la dystonie mobile evolue vers
une dystonie plus fixee associee a un syndrome parkinsonien
akinetorigide. Des mouvements choreiques, athetosiques, ou
une dystonie myoclonique peuvent egalement etre observes.
L’existence d’une atteinte severe et precoce de la sphere oro-
faciale est un signe quasi constant et se traduit par des
troubles de deglutition et de parole complexes associant une
dysarthrie hyperkinetique et une apraxie de la parole
(Flamand-Rouviere et al., 2010). L’IRM cerebrale peut montrer
des anomalies de signal dans le putamen, les noyaux caudes,
ou le pallidum qui expliquent l’existence des mouvements
anormaux. Il peut s’y associer des anomalies extra striatales :
elargissement des scissures temporales anterieures et syl-
viennes, pseudokystes, anomalies de signal dans la substance
noire, le noyau dentele, le thalamus, le tractus tegmentalis
centralis et la substance blanche supratentorielle. Le diag-
nostic est base sur la mise en evidence d’un pic d’acide
glutarique a la chromatographie des acides organiques
urinaires, par la mesure de l’activite enzymatique et peut
etre confirme par l’analyse moleculaire du gene GCDH.
Les patients atteints d’autres formes d’aciduries organiques
tels que l’acidurie propionique, l’acidurie methylmalonique,
l’acidurie l-hydroxyglutarique et l’acidurie hydroxybutirique
peuvent developper de la meme facon des tableaux de
mouvements anormaux d’installation aigue qui peuvent etre
transitoires (correspondant alors aux periodes de decompensa-
tion aigue). Dans ces autres aciduries organiques, les mouve-
ments anormaux ne sont habituellement pas la manifestation
clinique principale a la phase d’etat.
6. Anomalie du metabolisme des metaux
6.1. Maladie de Wilson
La maladie de Wilson est due a une anomalie du metabolisme
du cuivre. La surcharge en cuivre dans les ganglions de la base
r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 7 ( 2 0 1 1 ) 1 2 3 – 1 3 4130
et le foie est a l’origine de manifestations neurologiques et
hepatiques. Les manifestations neurologiques sont inaugura-
les de la maladie pour la moitie des patients environ (Ala et al.,
2007). Trois principaux phenotypes neurologiques ont ete
decrits (Trocello et al., 2009) : (a) une forme « pseudo
sclerotique » debutant apres l’age de 20 ans dans laquelle
un tremblement lent domine le tableau clinique ; ce trem-
blement de repos et/ou postural demarre alors souvent au
niveau d’un membre et peut s’etendre progressivement au
corps entier. Il s’agit typiquement d’un tremblement proximal
de grande amplitude ; (b) une forme juvenile qui debute avant
l’age de 20 ans dans laquelle des postures dystoniques severes
dominent le tableau clinique ; cette dystonie est caracterisee
par une atteinte oro-faciale predominante realisant le clas-
sique « risus sardonicus » ; (c) une forme parkinsonienne
caracterisee par la predominance d’un syndrome parkinso-
nien akineto-rigide.
D’une facon generale, des mouvements anormaux tres
varies peuvent se combiner (tremblements, dystonie, syn-
drome parkinsonien et mouvements choreiques). De plus, on
peut observer une atteinte cerebelleuse, des troubles psychia-
triques et des troubles cognitifs moderes. La quasi totalite des
patients presente une dysarthrie severe et des troubles de
deglutition. De facon plus rare, une epilepsie, des signes
pyramidaux, des myoclonies ou des troubles oculomoteurs
peuvent etre observes (Machado et al., 2006). Le diagnostic
repose sur la mise en evidence d’un taux serique bas de
ceruloplasmine et de cuivre, un taux eleve de cuivre urinaire et
sur la mise en evidence d’un anneau peri-corneen de Kayser-
Fleischer lors de l’examen a la lampe a fente. L’IRM cerebrale
montre habituellement une atrophie cerebrale symetrique et
des lesions symetriques, le plus souvent en hypersignal T2,
dans le striatum, le thalamus, le tronc cerebral, le cervelet et
eventuellement la substance blanche (Sinha et al., 2006). La
confirmation diagnostique se fait sur l’analyse moleculaire du
gene ATP7B.
6.2. Neurodegenerescence avec accumulation cerebrale defer
La neurodegenerescence avec accumulation cerebrale de fer
(NBIA) correspond a un groupe de maladies metaboliques qui
ont en commun l’accumulation cerebrale de fer et la
neurodegenerescence (Gregory et al., 2009). Les mouvements
anormaux tels que la dystonie, la choree ou le syndrome
parkinsonien sont un signe revelateur frequent de NBIA et
sont retrouves de facon quasi-constante au cours de l’evolu-
tion de la maladie. Les recents progres de la genetique ont
permis de preciser la classification et le spectre phenotypique
des NBIA. Ce groupe de maladie comprend (a) la neurodege-
nerescence associee a la pantothenate kinase (PKAN) due a
des mutations du gene PANK2 et qui represente a peu pres
deux tiers des cas de NBIA ; (b) L’aceruleoplasminemie
secondaire a des mutations dans le gene ceruleoplasmine
(CP) ; (c) la neuroferritinopathie causee par des mutations
dans le gene de la chaine legere de la ferritine (FTL1) ; (d) la
dystrophie neuro-axonale infantile causee par des mutations
dans le gene PLA2G6 pour laquelle l’accumulation de fer n’est
retrouvee que chez 50 a 75 % des patients ; (e) la NBIA de cause
non identifiee.
6.3. Neurodegenerescence associee a la pantothenatekinase
PKAN est lie a des mutations dans le gene PANK2.
Cliniquement, les syndromes PKAN peuvent etre divises
en deux formes (Hayflick, 2003). La forme classique est la
plus frequente et correspond a un phenotype relativement
homogene. La maladie debute habituellement avant l’age de
six ans, progresse rapidement pour aboutir a une perte de la
marche avant l’age de 15 ans. Les troubles de la marche et
l’instabilite posturale sont le mode de revelation le plus
frequent. La maladie peut egalement commencer par une
dystonie touchant un membre superieur ou par un retard
global de developpement psychomoteur (Pellecchia et al.,
2005 ; Hayflick, 2003). Dans ces formes, la presence d’une
dystonie est quasi-constante au cours de l’evolution de la
maladie, avec une atteinte orofaciale marquee, une atteinte
des membres puis ulterieurement une atteinte axiale
parfois tres severe dans les formes evoluees (Hayflick,
2003 ; Hartig et al., 2006). Chez certains patients, la dystonie
peut s’aggraver considerablement conduisant a un tableau
d’etat de mal dystonique (status dystonicus) avec mise en
jeu du pronostic vital. Les autres manifestations frequentes
au cours de cette maladie sont : la dysarthrie, le syndrome
parkinsonien et les signes en rapport avec une atteinte des
faisceaux cortico-spinaux. Environ deux tiers des patients
ayant une forme classique de PKAN ont egalement une
retinopathie pigmentaire en plus de l’atteinte motrice
(Hayflick, 2003). L’aspect atteint est inconstant et hetero-
gene, allant d’une cognition normale a un retard mental
severe (Freeman et al., 2007). En depit du caractere
lentement evolutif de cette maladie, certains patients
peuvent presenter des episodes d’aggravation subaigue
alternant avec de longues periodes de stabilite clinique
(Hayflick, 2003).
Les formes atypiques sont plus heterogenes et ont un age
de debut plus tardif (en moyenne 14 ans). L’evolution est plus
torpide, si bien que la plupart des patients sont encore
capables de marcher a l’age adulte. Les troubles de parole sont
un mode de revelation frequent de ces formes (Hayflick, 2003).
Meme si le pronostic est moins severe et l’evolution plus
lentement progressive, les trois quart des patients PKAN
atypiques ont une dystonie et un syndrome parkinsonien
akineto-rigide. En revanche, la retinopathie pigmentaire est
peu frequente. Les autres modes de revelations possibles de
ces formes atypiques sont : une akinesie pure, un freezing a la
marche, un syndrome de Gilles de la Tourette, des signes
d’atteinte motoneuronale ou des manifestations psychia-
triques tels qu’un trouble obsessionnel compulsif. PKAN est
tres probable lorsque l’on observe un signe de « l’œil de tigre »
(une hyper intensite bilaterale au sein d’une region hypo-
intense au niveau des globus pallidus internes) sur les
sequences T2 ou T2* a l’IRM cerebrale (Fig. 2). Ce signe est
retrouve chez la quasi-totalite des patients ayant une
mutation dans le gene PANK2 (Hayflick, 2003 ; Hartig et al.,
2006), mais il n’est cependant pas specifique de cette
anomalie genetique puisqu’il a egalement ete rapporte chez
des patients atteints de neuroferritinopathie. La confirmation
diagnostique est basee sur l’analyse moleculaire du gene
PANK2.
r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 7 ( 2 0 1 1 ) 1 2 3 – 1 3 4 131
6.4. La dystrophie neuroaxonale infantile (INAD)
La dystrophie neuroaxonale infantile est due a des mutations
dans le gene PLA2G6. INAD est caracterisee dans sa forme
typique par une perte rapide des fonctions motrices et
cognitives debutant dans l’enfance, avec une hypotonie axiale,
une spasticite des membres, une dysfonction bulbaire, une
ataxie cerebelleuse, une atrophie optique et un strabisme
(Kurian et al., 2008 ; McNeill et al., 2008a). Les mouvements
anormaux sont frequents mais surviennent habituellement
plus tard dans l’evolution de la maladie. Au sein d’une cohorte
de 14 enfants, une dystonie severe a ete retrouvee chez 80 % des
enfants de moins de trois ans et chez tous les enfants ages de
plus de neuf ans. La plupart des patients ayant une INAD de
debut precoce decedent avant l’age de 20 ans. L’IRM cerebrale
(en sequence T2, et T2*) retrouve une accumulation de fer,
visible sous la forme d’un intense hyposignal dans le pallidum
et lasubstancenoirechez plus de50% des patients. L’aspect IRM
differe de celui observe chez les patients PKAN. En effet, la zone
d’hyposignal n’est pas restreinte a la partie mediane du globus
pallidus et le signe de « l’œil de tigre » n’est pas classiquement
observe (Gregory et al., 2008 ; Kurian et al., 2008 ; McNeill et al.,
2008a). L’IRM cerebrale peut egalement montrer une atrophie et
un hypersignal T2 au niveau du cervelet. Le diagnostic repose
sur l’analyse moleculaire du gene PLA2G6. Il est interessant de
noter que le spectre phenotypique de la maladie a ete
recemment etendu a des formes recessives debutants a l’age
adulte et associant une dystonie et un syndrome parkinsonien
(dystonia-parkinsonism) avec une reponse partielle a la
levodopa, un declin cognitif et des troubles psychiatriques
(Paisan-Ruiz et al., 2009).
6.5. Neuroferritinopathie
La neuroferritinopathie est due a des mutations dans le gene
FTL1. Dans la plus grande serie publiee, l’age de debut retrouve
[()TD$FIG]
Fig. 2 – Exemple d’une IRM T2 typique avec le signe de
« l’œil du tigre » chez un patient atteint de PKAN.
Example of typical ‘‘eye-of-the-tiger’’ sign in a patient with
PKAN on T2 weighed brain MRI in a patient with PKAN.
etait de 40 ans en moyenne (de 13 a 63 ans) (Chinnery et al.,
2007). La maladie est habituellement revelee par des mouve-
ments anormaux qui demeurent au premier plan au cours de
l’evolution de la maladie. Une choree a debut focal est
retrouvee chez 50 % des patients souvent associee initiale-
ment a une dystonie d’un membre (40 % des patients). De
facon moins frequente, la maladie peut debuter par un
blepharospasme, une dystonie de l’ecriture, un syndrome
parkinsonien, des mouvements balliques de debut brutal ou
un tremblement du voile du palais. Le mouvement anormal
qui predomine initialement reste predominant au cours de
l’evolution et le tableau moteur est en general asymetrique.
Par opposition aux dystonies primaires, les dyskinesies
oromandibulaires et l’atteinte pharyngolaryngee sont fre-
quentes de sorte que les patients developpent frequemment
des troubles de parole et de deglutition en rapport avec la
maladie. L’IRM cerebrale retrouve des depots de fer syme-
triques dans les ganglions de la base, le noyau rouge, le noyau
dentele et le cortex, qui s’associent a une degenerescence
kystique au stade avance de la maladie. La recherche d’une
ferritine serique basse peut constituer un test de depistage
interessant mais le diagnostic ne peut etre pose que grace a
l’analyse moleculaire du gene FTL1.
6.6. Aceruleoplasminemie
L’aceruleoplasminemie hereditaire est une maladie tres rare
due a des mutations dans le gene de la ceruleoplasmine (CP).
La maladie debute habituellement entre la quatrieme et la
sixieme decade par des mouvements anormaux touchant
preferentiellement la sphere orofaciale : syndrome parkinso-
nien, dystonie, choree ou tremblement (tremblement de
repos, parkinsonien ou dystonique) (McNeill et al., 2008b).
Les autres signes qui peuvent etre rencontres sont une ataxie
cerebelleuse, une degenerescence retinienne, une atteinte
cognitive et des troubles psychiatriques. Des anomalies
biologiques sont constamment presentes au cours de la
maladie et sont a rechercher : diabete et anemie microcytaire
avec ferritine serique elevee. Ces anomalies precedent
volontiers l’apparition des symptomes neurologiques. L’IRM
cerebrale (sequence T2 et T2*) retrouve typiquement une
hypo-intensite diffuse dans les ganglions de la base, le
thalamus, le noyau dentele, le cortex mais il n’y a pas de
cavitation (McNeill et al., 2008a). L’abaissement net de
l’activite serique de la ceruloplasmine est fortement en faveur
de ce diagnostic qui est confirme par l’analyse moleculaire du
gene CP.
7. Maladie de Lesch-Nyhan
La maladie de Lesch-Nyhan est causee par un deficit en
hypoxanthine-guanine phosporibosyltransferase (HGPRT). Le
mecanisme qui sous-tend l’atteinte neurologique est proba-
blement une dysfonction des voies dopaminergiques, possi-
blement en rapport avec une anomalie dans les evenements
moleculaires qui controlent le developpement precoce des
neurones dopaminergiques (Ceballos-Picot et al., 2009). Le
tableau clinique initial est celui d’un retard psychomoteur
precoce avec une hypotonie majeure dans la premiere annee
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de vie. Les mouvements anormaux apparaissent sous la forme
d’une dystonie generalisee severe sur un fond d’hypotonie
axiale marquee apres le sixieme mois de vie (Jinnah et al.,
2006). Il existe une atteinte orofaciale majeure responsable de
trouble de deglutition et de parole associant une dysarthrie
hyperkinetique et une apraxie de la parole (Flamand-Rouviere
et al., 2010). Les autres manifestations motrices que l’on peut
observer sont la choree, l’athetose, le ballisme et un syndrome
pyramidal. Les automutilations, qui apparaissent en general
un peu plus tard, interessent plus specialement les levres, la
langue et les doigts. Elles sont retrouvees chez la quasi-totalite
des patients et sont un element clef du diagnostic. Ces patients
peuvent avoir egalement une atteinte cognitive legere a
moderee en particulier des troubles attentionnels ainsi qu’une
anxiete, et des troubles depressifs et des troubles du
comportement (Schretlen et al., 2005). La goutte et les lithiases
renales sont des manifestations systemiques frequentes de la
maladie en rapport avec l’hyperuricemie. Certains patients,
avec une activite enzymatique residuelle significative, peu-
vent avoir un phenotype plus modere avec une dystonie moins
severe et une preservation de la marche. Ils n’ont en general
pas d’automutilation. Ces patients constituent le groupe
« Lesch-Nyhan variants » (Jinnah et al., 2010). Le tableau
clinique particulier et l’hyperuricemie sont les principaux
elements d’orientation diagnostique. Le diagnostic est
confirme par la mesure d’activite enzymatique HPRT et
l’analyse moleculaire du gene HPRT.
8. Traitement
Le traitement des mouvements anormaux chez les patients
atteints d’une maladie neurometabolique est similaire a celui
propose dans d’autres contextes etiologiques. En complement
de la kinesitherapie et de la reeducation orthophonique, un
traitement pharmacologique peut etre propose en utilisant les
anticholinergiques, les benzodiazepines, le baclofene, les
agents dopaminergiques, la tetrabenazine, les traitements
antiepileptiques, les neuroleptiques atypiques tels que la
clozapine. Cependant, l’utilisation de ces traitements se fait
sur une base uniquement empirique avec un benefice en
general mediocre. Dans l’approche therapeutique, il faut garder
en tete la possibilite d’une dystonie dopa-sensible chez tous les
patients dystoniques et/ou parkinsoniens n’ayant pas de
diagnostic etiologique clair, et il est donc legitime, le cas
echeant, de commencer par un traitement d’epreuve a la
levodopa. Ce traitement doit etre instaure progressivement en
debutant a une dose de 1 mg/kg par jour pour atteindre environ
5 mg/kg par jour, dose a maintenir pendant deux mois
minimum avant de conclure a l’absence d’efficacite. Par
ailleurs, il est important de prendre en compte le fait que les
patients atteints de maladie neurometabolique ont souvent des
mouvements anormaux qui s’integrent dans des tableaux
neurologiques et ou systemiques complexes qui peuvent
notamment inclure une atteinte cognitive et des troubles du
comportement. De ce fait, ces patients presentent un risque
plus eleve de complications iatrogenes qui doit etre pris en
compte dans le choix therapeutique et le soin apporte a leur
suivi. En plus du traitement pharmacologique, les injections de
toxines botuliques peuvent etre utilisees, dans ce contexte,
comme traitement d’un mouvement anormal (en general
dystonie) focal ou d’une cible focale dans le cadre de
mouvements anormaux diffus. L’efficacite de la stimulation
bilaterale a haute frequence du globus pallidus interne (GP-HFS)
a ete demontree chez les patients ayant des formes severes de
dystonies primaires (Vidailhet et al., 2005 ; Kupsch et al., 2006 ;
Vidailhet et al., 2007) et a un moindre degre, chez les patients
ayant une dystonie-choreo-athetose dans le cadre d’une
paralysie cerebrale (Vidailhet et al., 2009). Malgre le fait qu’il
existe, dans les maladies metaboliques, des lesions progressi-
ves des ganglions de la base, la GP-HFS a ete proposee a certains
patients ayant des mouvements anormaux severes et phar-
maco-resistants dans ce contexte. Les resultats sont encoura-
geants mais la realisation d’etudes controlees est necessaire
afin de determiner l’efficacite reelle de cette approche dans ce
groupe de patients et de preciser les patients qui peuvent en
attendre le plus grand benefice. Un benefice prolonge a ete
rapporte chez six patients PKAN (Mikati et al., 2009), une
patiente avec une gangliosidose GM1 type 3 (Roze et al., 2006a) et
un patient avec une necrose striatale bi-laterale secondaire a
une mitochondriopathie (Aniello et al., 2008). Dans la maladie
de Lesch-Nyhan, la GP-HFS avec deux cibles dans le globus
pallidus interne (sensorimoteur et limbique) a montre une
efficacite a la fois sur la dystonieet les automutilations (Cif et al.,
2007). Comme cela a pu etre observe chez les patients ayant une
dystonie primaire, il semble que les patients neurometaboli-
ques ayant une forme hyperkinetique de dystonie aient une
amelioration plus importante que les patients ayant des
postures fixees avec la GP-HFS. Ces resultats encourageants
sont a considerer avec precaution car il existe tres proba-
blement un biais de publication positive. La place reelle de la
chirurgie fonctionnelle au sein de l’arsenal therapeutique reste
donc a determiner chez les patients ayant des mouvements
anormaux secondaires a une maladie metabolique.
Conflit d’interet
Aucun.
Remerciements
Nous remercions Veronique Picard, Blandine Lamberdiere et
Constance Flamand-Rouviere pour leur aide a la preparation
du manuscrit.
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