Neuropathies des pe.tes ﬁbres Etat des lieux · Biopsie cutanée 1/2 Punch de 3 mm 2 ou3 sites : par8es distaleet proximaledu membreinférieur+/-poignet Immunohistochimie en fond

Neuropathies des pe.tes fibresEtat des lieux

Pr David AdamsDr Labeyrie

Neurologie Adulte Centre de référence des Neuropathies AmyloidesFamiliales et autres neuropathies périphériques rares - NNERf

CHU Bicêtre APHP. Université Paris [email protected] PETITES FIBRES AP-

HP@Universite Paris Saclay Quantmetry Adams Labeyrie

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Historique

• 1868 : description anatomopathologique des petites fibres nerveuses intra-épidermiques par Langerhans

• 1944 : prix Nobel pour la description de la physiologie des différents types de fibres par Erlanger & Gasser

• 1992 : 1ère définition de la neuropathie des petites fibres = paresthésies + anomalies cliniques, par Stewart (Muscle & nerve)

• 2006 : 1ere mutation canalopathie sodique Nav1.7, décrite Sulayaman (Pain)

• 2008 : critères de NPF par Devigili (Brain)NEUROPATHIES PETITES FIBRES AP-HP@Universite Paris Saclay Quantmetry

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Biopsie cutanée 1/2

Punch de 3 mm2 ou 3 sites : par8es distale et proximale du membre inférieur +/-poignet

Immunohistochimie en fond clair

1989 Mise au point

2008 Critère diagnos8que de neuropathie des pe8tes fibres depuis

2010 Recommanda8ons européennes par l’European Federa8on of Neurological

Socie8es/Peripheral Nerve Society

Terkelsen and al. Lancet neurol 2017

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Epidémiologie

Une étude hollandaise (2006-2011) Neurology 2013


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35 000 cas en France ?

7200 nouveaux cas/an en France ?

Anatomie des petites fibres nerveuses

Coupe semi-fine de nerf musculo-cutanéFlèches jaunes: grosses fibres AβFlèches rouges : pe?tes fibres amyéliniques C

Récepteurs cutanésFlèches bleues : terminaisons des fibres C


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Physiopathologie• A.einte élec3ve des plus pe3tes

fibres des nerfs périphériques (fibres amyéliniques Adelta et C)

• Deux rôles :1. Sensibilité cutanée chaud, au froid, et à la douleur


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Physiopathologie2. Système autonome :

- accommoda7on, larmes et salive

- diges7on,- suda7on, - régula7on tension artérielle,- contrôle vésico-sphinctérien et

érec7le


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Définition • Atteinte des petites fibres– Symptômes en faveur– Clinique en faveur– Examen(s )paraclinique(s) en faveur

• Isolée– Pas d’anomalie clinique des grosses fibres– ENMG normal


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SymptomesDouleurs

neuropathiques

BrûlurePicotements

Allodynie

Dysautonomie

Diarrhée, gastroparésieHypotension OS

Sd secTb de la sudation

FlushImpuissance, TVS

Signes locaux

érythromelalgie

Diminution de la sensibilité

Chaud/froidDouleur NEUROPATHIES PETITES FIBRES AP-


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Symptomatologie des neuropathies des petites fibres

• 2 présenta7ons– Longueur dépendante (la plus

fréquente)– Mul7focale (rare)

• Symptomes sensi7fs :– Douleurs neuropathiques

(brulûres, hyperalgésie, allodynie)

– Hypoesthésie thermo-algique• Symptômes

dysautonomiquesTerkelsen AJ et al. Lancet Neurol. 2017


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Symptomes• Douleurs

neuropathiques :

60% spontanée

20% allodynie


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Symptomes• Douleurs neuropathiques :– Brûlures, décharges électriques, douleurs en étau – Allodynie et hyperalgésie à la pression et au

frottement – Prurit neurogène – Symptomatologie majorée par le repos, par la

chaleur ou par le froid, par la marche prolongée, par le port de chaussures serrées

– Syndrome des jambes sans repos – Phénomène de Wind-up (augmentation de

perception à la douleur à un même stimulus répété) NEUROPATHIES PETITES FIBRES AP-HP@Universite Paris Saclay Quantmetry

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Symptomes• Erythromelalgie:– Touche les pieds > mains– Bilatéral et symétrique– Rougeur, chaleur, douleur– Déclenché/exacerbé par la chaleur, le stress, la

gravité– Soulagé par le froid, le repos, l’élévation– A distinguer des formes secondaires

(thrombocytose, vasculopathie)NEUROPATHIES PETITES FIBRES AP-


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Evaluation : scores

• SFN SIQ

> 2 anomalies


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Diagnostic• Critères Devigili (Brain 2008)

1. Signes de NPF (hypoesthésie t°-algique, allodynie, hyperalgésie) de pattern LD ou NLD

2. Diminution DFNIE en biopsie de peau et/ou seuil sensibilité QST anormal

3. Absence de : déficit moteur, atteinte grosses fibres, EMG anormal


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Diagnostic• Critère Tesfaye (Diabetes Care 2010)

Ø NPF possible – Signes cliniques et/ou symptomatologie en faveur d’une NPF

Ø NPF probable – Signes cliniques et/ou symptomatologie en faveur d’une NPF – et ENMG normal pour VCN du n. sural

Ø NPF définie– Signes cliniques et/ou symptomatologie en faveur d’une NPF – et ENMG normal pour VCN du n. sural – et DFNIE diminuée et/ou seuil thermique au QST anormal NEUROPATHIES PETITES FIBRES AP-


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Méthodes d’explorations

Sensitif QST : Seuils chaud froid

Sensibilité et douleur

Potentiels Evoqués Lasers :

Onde corticale stimulus douloureux

Tests neurovégétatifs :Variabilité RR

Reflexe cutané sympathique NEUROPATHIES PETITES FIBRES AP-HP@Universite Paris Saclay Quantmetry

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Méthodes d’explorations

Sudoscan :Conductance cutanée pieds et mains

3 minutes suda1on

QSART:Mesure quan1ta1ve suda1on

45 minutes Mayo Clinic USA

Neuromicrographie : Electrodes implantées ds le nerf


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Méthodes d’explorationsBiopsie de peau, Densité de Fibres Nerveuses Intra-Epidermique

• Punch 3 mm• 3 étages : – cheville, cuisse, poignet

• Immuno antiPGP9.5– Bright field IH « classique »

• Threshold cuisse et poignet: Devigili Brain 2008

• 12,8 cuisse et 7,63 chevilleNEUROPATHIES PETITES FIBRES AP-


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IF antiPGP


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Biopsie de peau


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Biopsie de peau


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Biopsie cutanée 1/2

Punch de 3 mm2 ou 3 sites : parties distale et proximale du membre inférieur +/-poignet

Immunohistochimie en fond clair

1989 Mise au point

2008 Critère diagnostique de neuropathie des petites fibres depuis

2010 Recommandations européennes par l’European Federation of Neurological

Societies/Peripheral Nerve Society

Terkelsen and al. Lancet neurol 2017


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Détection et comptage automatisé de fibres nerveuses d’intérêt obtenues par biopsie cutanée - Cadre de travail (1/3)

Biopsie cutanée (3 mm)

Scanner utilisé en routine quotidienne

Scanner utilisé pour la recherche

Echelle micrométrique

Acquisition des images

Depuis 2016 Depuis 2019

Fibres nerveuses marquées par un Ac anti-PGP 9.5 (Cy3)Membrane basale marquée par un Ac anti-collagène 4 (FITC)Taille des fibres entre 1 et 3 μmEpaisseur de coupe : 50μmAcquisition avec un objectif 20xZ-stack : 20 avec un pas de 1,2μm


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Process analyse biopsie cutanée

1. Prélèvement biopsie peau (punch 3 mm)2. Technique : 2 journées

1. Fixation2. Coloration : double marquage

3. Lecture : quantification visuelle 1h301. technicien

4. Validation 0h305. Délai de résultat : > 3 mois


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Profil clinique

• Classique : longueur dépendant– Début pieds : burning feet– Extension ascendante, touchant les

genoux avant d’atteindre les mains


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Profil clinique

• Topographie non longueur dépendante

– Début tronc, face, racines, langue

– Formes « holocorporelles »

Gorsonn

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Profil clinique & Evolution• Topographie :– Longueur Dépendante – Non Longueur Dépendante

• 1/3 des SFN• , jeunes, dysimmunitaire (Khan, Muscle&Nerve 2012)

• Evolution :– 13% atteinte des grosses fibres à 2 ans– 11% résolution– 30% aggravation (Devigili, Brain 2008)


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Causes de neuropathie des petites fibres

q Causes métaboliques• Diabète• Hypothyroidisme

q Carence vitaminique• Vitamine B12

q Causes toxiques• Alcool• Antirétroviraux• Chimiothérapie• Solvants organiques• Vitamine B6

q Infections• Hepatite C• HIV• Influenza

q Causes dysimmunitaires• Ganglionopathie autoimmune• Maladie coeliaque• Syndrome paranéoplasique• Sclérodermie• Syndrome de Gougerot-Sjögren

q Causes généGques• Neuropathie amyloïde familiale• Neuropathies héréditaires sensiGves et dysautonomiques• Maladie de Fabry• MutaGons du gène COL6A5 et des gènescodant pour les canaux sodiques voltage dépendants

q Neuropathie des pe>tes fibres idiopathique


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Métabolique :Diabète, intolérance au Glc,

hypothyr, B12

Infectieuse :HIV, VHC, influenza

Toxique :Médicaments, alcool

Dysimmunitaire : Coeliaque, sarcoidose, sjogren, PR, MICI, paranéo, MGUS

Sans cause retrouvée

Géné0que : TTR, SCN9A-10A-11A, HSAN, Fabry,

hémochromatose

Causes


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SFN et Sjogren

• Dysautonomiefréquente : vasomoteur et hypersudation +++

• Révélateur SGS ds80%

• Moins d’activation B que SGS sans SFN

Limite de l’étude : définition SFN sur QST/LEP seul

Medecine 2013


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Canalopathies sodiques

• Canaux sodium voltage dépendant– présents dans FNIE et ganglion rachidien – 9 isoformes : Nav1.1 à 1.9 codées par gènes SCN1A-SCN5A et SCN8A-

SCN11A

• Mutation Nav1.7, 1.8 et 1.9– Gain de fonction : diminution seuil d’activation, induit stimulus

douloureux– Accumulation de Ca2+,toxique pour l’axone

• Méthode diagnostique– NGS panel de gène (biologie moléculaire)– Délai 3 à 6 mois


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Canalopathies sodiques Nav 1.7Erythromélalgie primaire : EP Yang et al.,2004 •Brûlures, érythème des extrémités par crise •Aggravés par la chaleur, l’effort ou l’orthostatisme

Syndrome de douleur extrême paroxystique : PEPD Fertleman et al., 2006 •Douleurs paroxystiques (rectales, oculaires, mandibulaires) •Flush des paupières, de la région périorbitaire, du périnée et des MI

Neuropathie des petites fibres : NPF Faber et al., 2012 •Douleurs neuropathiques, dysautonomie, hypoesthésie thermoalgique•Densité de fibres nerveuses intraépidermiques diminuée (DFNIE) et/ou •Seuils thermiques anormaux sur QST

Acromésomélie : Hoeijmakers et al. 2012 •Douleurs neuropathiques, dysautonomie, petites mains et petits pieds


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Canalopathies sodiques

• Attention– DFNIE anormale uniquement dans 10% des

erythromélalgies (Mathy, JAMA dermatol2016)

– Perte de fonction possible, responsable insensibilité congénitale à la douleur (Nav1.7)

• Y penser si NPF et :– ATCD familiaux +++– Erythromelalgie– Dysautonomie sévère– Début précoce NEUROPATHIES PETITES FIBRES AP-


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Bilan diagnostic et étiologique• EMG• Biopsie cutanée 3 étages >> 2 mois • BGSA• TDM TAP• PL ?

• Biologie extensive….FAN, TSH-T4, B9 B12 B1 B6,VIH, EPP IEP, Ac antineuronaux,Ac maladie coeliaque, alphaGal, TTR, Nav 1.7, 1.8, 1.9


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Traitements

• Des douleurs neuropathiques– 1ère ligne : antidépresseurs, antiépilepetiques, BZP,

lidocaine– 2ème ligne : opiacés, tramadol– Centres antidouleurs : • Patch capsaicine, • toxine botulique


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Traitements

• Des SFN associé au Sjogren : IgIV ?

• Des SFN idiopathiques : IgIV?


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Traitements

• Des SFN associé aux canalopathies sodiques ?


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Essai clinique en cours

• Efficacy and Safety Study of BIIB074 in Participants With Small Fibre Neuropathy

• ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03339336

• L’ objectif global de recrutement est de 930

patients screenés et 186 randomisés.

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ConclusionsvLes neuropathies petites fibres existent; elles sont

de découverte récentevLa confirmation diagnostique est chronophagevLes causes sont très nombreuses : acquises ou

génétiquesvL’intelligence artificielle pourrait faciliter/

accélérer le diagnosticvLa prise en charge repose aujourd’hui sur les

traitement symptomatiques (CETD)


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Remerciements

• Dr Céline Labeyrie neurologue, CRMR NNERf• Olivier Morassi, Technicien pathologiste• Julien Loisel-Wattel, technicien Univ Paris Sud• Dr Clovis ADAM, neuropathologue• Pr Catherine Guettier, anatomopathologie• Plate-forme d’imagerie numérique AP-HP@Universite Paris Saclay

• Quantmetry (Nicolas Bousquet)


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Merci de votre attention…


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Documents

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