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NNééoplasies Boplasies B

CD138

LAL B

MCL(cyclinD1)

FL (bcl-2)

DLBCL(bcl-6)

Burkitt (myc)

Hodgkin

LLCMZL (API2/MLT)

MM(t(14q+), del13…)

CD20

IDC T4

Plasmocyte

Pro-B

Pré-B

B immature

B naïf CB CC

B mémoire

Plasmocyte

Lymphoplasmoytes

MWCD38+

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(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, Bloo d 1997)

NNonon--HodgkinHodgkin’’s lymphomass lymphomas

follicular22%

mantle cell6%

DLBCL35%

MZL, MALT8%

MZLSLVL

3%

Others ( lymphomes lymphoplasmocytaires

6%

anaplastic T/null2%

PTCL7%

lymphoblastic 2%

Burkitt1%

small lymphocytes 8%

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Prise en charge des lymphomes de Prise en charge des lymphomes de bas grade non folliculairesbas grade non folliculaires

LNH de la zone marginaleLNH de la zone marginaleMacroglobulinMacroglobulin éémie de Waldenstrmie de Waldenstr öömm

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BB--cell neoplasms cell neoplasms

Lymphoma/ LeukemiaLymphoma/ Leukemia Precursor BPrecursor B--lymphoblastic lymphoblastic leukemialeukemia/lymphoma/lymphomaChronic lymphocytic leukemia (CLL)Chronic lymphocytic leukemia (CLL) / Small lymphocytic lymphoma (SLL)/ Small lymphocytic lymphoma (SLL)

Lymphoplasmacytic lymphoma (SLLp) (WaldenstrLymphoplasmacytic lymphoma (SLLp) (Waldenströöm m macroglobulinemia)macroglobulinemia)

Indolent nodal or Indolent nodal or extranodal lymphomasextranodal lymphomas

Marginal zone BMarginal zone B--cell lymphoma (MZL)cell lymphoma (MZL)MALTMALT --type lymphomastype lymphomasSplenic and nodal marginal zone lymphomaSplenic and nodal marginal zone lymphomassFollicular lymphomas (FL)Follicular lymphomas (FL)Mantle cell lymphoma (MCL)Mantle cell lymphoma (MCL)

Aggressive lymphomas Aggressive lymphomas Diffuse large BDiffuse large B--cell lymphomacell lymphomaBurkitt lymphoma/Burkitt lymphoma/leukemialeukemia

TT--cell neoplasms cell neoplasms

Lymphoma/ LeukemiaLymphoma/ Leukemia Precursor TPrecursor T--lymphoblastic lymphoma/lymphoblastic lymphoma/leukemia leukemia (LL)(LL)TT--cell large granular lymphocyte leukemiacell large granular lymphocyte leukemia

Nodal or extranodal Nodal or extranodal lymphomaslymphomas

Adult TAdult T--cell leukemia/lymphoma (ATL)cell leukemia/lymphoma (ATL)Mycosis fungoides and SMycosis fungoides and Séézary syndromezary syndromeExtranodal NK/TExtranodal NK/T--cell lymphoma, nasal typecell lymphoma, nasal typeEnteropathyEnteropathy--type Ttype T--cell lymphomacell lymphomaHepatosplenic Hepatosplenic γγ//δδ TT--cell lymphomacell lymphomaSubcutaneous panniculitisSubcutaneous panniculitis--like Tlike T--cell lymphomacell lymphomaAngioimmunoblastic TAngioimmunoblastic T--cell lymphomacell lymphomaPeripheral TPeripheral T--cell lymphomas (PTCL), unspecifiedcell lymphomas (PTCL), unspecifiedAnaplastic large cell lymphoma (ALCL)Anaplastic large cell lymphoma (ALCL)Cutaneous CD30+ TCutaneous CD30+ T--cell lymphoproliferative disorderscell lymphoproliferative disorders

HodgkinHodgkin’’ s lymphoma s lymphoma

Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphomaNodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphomaClassic Hodgkin lymphomaClassic Hodgkin lymphoma

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ProlifProlif éération lymphoplasmocytaire CD5ration lymphoplasmocytaire CD5 --, CD23, CD23--, CD20+, , CD20+, CD79b+CD79b+

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entité BM+ GG/rate extranodal

IgM Morphologie

MW 100% 20% Rare 100%

Diffuse

MALT 20% Variable Commun +/- X

LZM GG 45% 100% Rare 30% X

LZM rate 80% GG:rare Rare 40% X

Comparaison de la MW et des autres entités avec inf iltration lymphoplasmocytairesX: variable: périfolliculaire, interfolliculaire, perisinusoidale, nodulaire

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MacroglobulinMacroglobulin éémie de Waldenstrom et mie de Waldenstrom et Lymphomes de la zone marginale non MALTLymphomes de la zone marginale non MALT

deux entitdeux entit éés?s?WM est une maladie avec une atteinte mWM est une maladie avec une atteinte m éédullaire dullaire

constanteconstante�� ImmunophImmunoph éénotype peut diffnotype peut diff éérencier les deux entitrencier les deux entit éés s

( CD22 faible, BCL2+ MW) ( CD22 faible, BCL2+ MW) �� Anomalies cytogAnomalies cytog éénnéétiques: del (6q) MW tiques: del (6q) MW �� Mais dans certains cas distinction impossibleMais dans certains cas distinction impossible�� Donc les patients doivent être traitDonc les patients doivent être trait éés dans les s dans les

mêmes essais thmêmes essais th éérapeutiquesrapeutiques

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Lymphomes de la zone marginaleLymphomes de la zone marginale

�� MALT (mucosa associated lymphoid tissue: MALT (mucosa associated lymphoid tissue: extra nodal marginal zone lymphoma: EMZL): extra nodal marginal zone lymphoma: EMZL): 8%8%

�� Nodal marginal zone BNodal marginal zone B--cell lymphoma, cell lymphoma, monocytoid lylmphoma ( NMZL)monocytoid lylmphoma ( NMZL)

�� Splenic marginal zone lymphoma with or without Splenic marginal zone lymphoma with or without villous lymphocytes (SMZL)villous lymphocytes (SMZL)

3%

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Lymphomes de la zone marginaleLymphomes de la zone marginaleMALT MALT ( pour revue: Zucca E, Blood 2000, 2003, JCO 2005)( pour revue: Zucca E, Blood 2000, 2003, JCO 2005)

Stimulation antigStimulation antigéénique chroniquenique chronique

�� MALT gastrique: Helicobacter PyloriMALT gastrique: Helicobacter Pylori�� MALT cutanMALT cutanéé: borrelia burgdorferi : borrelia burgdorferi �� MALT orbitaire: chlamydia psittaci MALT orbitaire: chlamydia psittaci �� MALT intestinal: campylobacter jejuniMALT intestinal: campylobacter jejuni�� MALT thyroMALT thyroïïde : thyroglobuline de : thyroglobuline

etcetc……..

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Lymphomes de la zone marginaleLymphomes de la zone marginaleMALT: TraitementMALT: Traitement

Si LocalisSi Localis ééSuppression de la stimulation antigSuppression de la stimulation antig éénique nique

chroniquechronique��ééradication HP: antibiothradication HP: antibioth éérapie rapie ��Contrôle 2 mois aprContrôle 2 mois apr èès et ensuite s et ensuite

endoscopies/ 6 mois pendant 2 ans puis endoscopies/ 6 mois pendant 2 ans puis tous les ans avec multiples biopsiestous les ans avec multiples biopsies

��60 60 àà 100% de RC, r100% de RC, r ééponse lente de la ponse lente de la lymphoproliflymphoprolif éération ration

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Lymphomes de la zone marginaleLymphomes de la zone marginaleMALT: TraitementMALT: Traitement

Si LocalisSi Localis ééSuppression de la stimulation antigSuppression de la stimulation antig éénique nique

chroniquechronique��ééradication des autres agents infectieux: pas radication des autres agents infectieux: pas

de sde s ééries prospectivesries prospectives��RRééponse ponse àà ll ’’antibiothantibioth éérapie drapie d éépend de la pend de la

prpr éésence dsence d ’’anomalies cytoganomalies cytog éénnéétiques: tiques: t(11;18)(q21;q21) (AP12/MALT1), t(14;18) t(11;18)(q21;q21) (AP12/MALT1), t(14;18) (q23q21)(MALT1(q23q21)(MALT1 --IgH) et t(3;14)(p14IgH) et t(3;14)(p14 --1;q32)(FOXP1;IgH)1;q32)(FOXP1;IgH)

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Lymphomes de la zone marginaleLymphomes de la zone marginaleMALT: TraitementMALT: TraitementSi LocalisSi Localis éé (IE,IIE)(IE,IIE)

Sans pouvoir Sans pouvoir ééradiquer la stimulation antigradiquer la stimulation antigéénique nique chronique ou absence de stimulation antigchronique ou absence de stimulation antigéénique nique

chronique connuechronique connue

RadiothRadiothéérapie (Tsang RW, JCO 2003): 30rapie (Tsang RW, JCO 2003): 30--35gys, 103pts: 35gys, 103pts: 84/85 RC pour RT seule: 14 rechutes 84/85 RC pour RT seule: 14 rechutes 0 rechute estomac et thyro0 rechute estomac et thyroïïde de Survie Survie àà 5 ans : 98%5 ans : 98%DFS DFS àà 5 ans : 77%5 ans : 77%

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Lymphomes de la zone marginaleLymphomes de la zone marginaleMALT: TraitementMALT: Traitement

Si dissSi diss ééminmin éé¼¼ des patients au diagnostic pour les MALT non des patients au diagnostic pour les MALT non

gastriquesgastriques

ChloraminophChloraminophèènene

Analogues des purines Analogues des purines

AntiAnti--CD20: 70% de rCD20: 70% de rééponse ponse (Conconi A,Blood 2003, Martinelli G (Conconi A,Blood 2003, Martinelli G

JCO 2005)JCO 2005)

Inhibiteur de la voie NFInhibiteur de la voie NF--kappa: bortezomibkappa: bortezomib

50-80% réponses

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Lymphomes de la zone marginaleLymphomes de la zone marginalespsp éénique/SLVL nique/SLVL (( pour revue: Thieblemont C, Lancet Oncol 2003)pour revue: Thieblemont C, Lancet Oncol 2003)

SplSpléénomnoméégalie isolgalie isoléée avec infiltration me avec infiltration méédullaire dullaire frfrééquentequente

�� IgM dans 10 IgM dans 10 àà 25% des cas: diagnostic 25% des cas: diagnostic diffdifféérentiel avec MWrentiel avec MW

�� Surveillance simple pour les formes sans forte Surveillance simple pour les formes sans forte masse tumorale, signes B et cytopmasse tumorale, signes B et cytopééniesnies

��SplSpléénectomie est le traitement de choix : nectomie est le traitement de choix : mméédiane de progression aprdiane de progression aprèès spls spléénectomie: 5 nectomie: 5 ansans

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Lymphomes de la zone marginaleLymphomes de la zone marginalespsp éénique/SLVL nique/SLVL (( pour revue: Thieblemont C, Lancet Oncol 2003)pour revue: Thieblemont C, Lancet Oncol 2003)

��SplSpléénectomie+ chimio augmente le taux de RC nectomie+ chimio augmente le taux de RC mais survie identiquemais survie identique

��ChimiothChimiothéérapie si splrapie si spléénectomie impossible ou nectomie impossible ou rechute: chloraminophrechute: chloraminophèène, analogues des ne, analogues des purines, antipurines, anti--CD20+/CD20+/-- chimiothchimiothéérapie rapie

��Si HCV+: traitement par interfSi HCV+: traitement par interfééron/Ribavirine ron/Ribavirine ( Hermine O N Engl J Med 2002)( Hermine O N Engl J Med 2002)

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Lymphomes de la zone marginaleLymphomes de la zone marginaleganglionnairesganglionnaires

Pas de grandes sPas de grandes séériesriesTraitement des patients Traitement des patients

symptomatiquessymptomatiques

��ChimiothChimiothéérapies: alkylant, analogues rapies: alkylant, analogues des purines, des purines,

��Anticorps monoclonaux antiAnticorps monoclonaux anti--CD20CD20�� Traitement de lTraitement de l’’infection HCVinfection HCV

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Maladie de WaldenstrMaladie de Waldenströömm

•• DDéécrite en 1944 par le sucrite en 1944 par le su éédois Jan Waldenstrdois Jan Waldenstr öömm•• Rare : 3 Rare : 3 àà 5 nouveaux cas/an/million d'habitants:5 nouveaux cas/an/million d'habitants:

1,7/ femmes, 3,6/ hommes1,7/ femmes, 3,6/ hommes . . Cette incidence augmente Cette incidence augmente àà 36,4 chez l36,4 chez l ’’homme et homme et àà 16,4 chez la femme apr16,4 chez la femme apr èès 75 s 75 ans.ans.

•• Age moyen: 63 ans Age moyen: 63 ans •• ReprRepr éésente 2% des hsente 2% des h éémopathies malignesmopathies malignes•• Aux EtatsAux Etats --Unis: entre 4000 et 8000 patients Unis: entre 4000 et 8000 patients •• Pas de registre Pas de registre éépidpid éémiologiquemiologique•• ProlifProlif éération clonale lymphoration clonale lympho ïïde B avec IgMde B avec IgM

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Familial WaldenstrFamilial Waldenströömm’’ss

18,7

5,13,5 3,1 2,7

1,9 1,2 1,20

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Any B-cellmalignancy

WM NHL MM CLL MGUS Hodgkin's ALL

N=257

Treon et al, Ann Oncol 2005

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IMMUNOFIXATION POUR L’ISOTYPE

NE PAS FAIRE DE DOSAGE PONDERAL DE l’IGM

SUIVRE SUR L’ELECTROPHORESE L’EVOLUTION du PIC MONOCLONAL

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What is the final pathological diagnosis in What is the final pathological diagnosis in patients with IgM paraproteins (n=106)patients with IgM paraproteins (n=106)

Diagnosis % of total IgM concn (range)

WM 55.7% 13 (2-54)

MGUS 20.8% 6 (3-30)

CLL 9.4% 3 (3-6)

DLBCL 4.7% 4 (3-21)

MZL 3.8% 3 (3-11)

FL 2.8% 7 (6-61)

MCL 2.8% 8 (6-10)

IgM paraproteins are demonstrable in all subtypes o f peripheral B-cell disorder .

Owen et al (2000) Clinical Lymphoma, 1:39-43.

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Clinicopathological Manifestations of Clinicopathological Manifestations of

WaldenstrWaldenströömm’’s macroglobulinemias macroglobulinemia

Adenopathy, SM <18%

↓HCT, ↓PLT, ↓WBCHyperviscosity Syndrome

>1.8 CP (72%)>4.0 CP (6%)

IgM Neuropathy (20%)Autoimmune D/O (15%)Cryoglobulinemia (<5%)Cold Agglutinemia (<5%)Amyloidosis (1%)

Fatigue, Constitutional SxsCytokinemia?

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I GMActivitéanticorps

PropriétésPhysico-

chimiques

Neuropathies périphériques: 14%

Activité anti-MAG (50%):

Glycoprotéine associée à la myéline et présente dans les complexes glycosphingolipides de cellules de Schwann et des membranes neuronales

Activité anti gangliosides ( 15%)

Cryoglobuline de type IIIgM anti IgG ( facteur rhumatoïde)Agglutinines froides Activité I/i

Hyperviscosité: 16%

Cryoglobuline de type 1: 7 à20%

Interaction protéine-protéine

Protéine circulantes ou membranaires (fibrinogènes, facteur V, VII, VIII)

Dépôts tissulaires

Dépots amorphes peau, intestin rein; Amylose AL rare

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Anti MAG neuropathy: Anti MAG neuropathy: ultrastructural studyultrastructural study

Irregular widening of peripheral myelin lamellae

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Purpura with necrosis ( Type II Cryoglobulinemia )

DIU2009

Finger Necrosis ( Type II Cryoglobulinemia )

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Hyperviscosity and funduscopy Hyperviscosity and funduscopy

examination examination

Dilated retinal veins, intraretinal hemorrhages and thrombosis

of the temporal vein with ischemia of the retin

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CritCrit èères cliniques et biologiques pour res cliniques et biologiques pour initier le traitementinitier le traitement

Le traitement doit être initié si

� Symptômes liés aux propriétés physiques de l ’IgM

� hyperviscosité� amylose� cryoglobulinémie type I � néphropathie

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CritCrit èères cliniques et biologiques pour res cliniques et biologiques pour initier le traitementinitier le traitement

Une IgM élevée peut être asymptomatiqueIgM doit être monitorée par l’electrophorèse

� taux d ’IgM : pas de seuil pour traiter si asymptomatique

Une viscosité élevée n’est pas un critère de traitement si asymptomatique

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CritCrit èères cliniques et biologiques pour res cliniques et biologiques pour initier le traitementinitier le traitement

• Hemoglobine: Traiter si « Hb ≤≤≤≤ 100 g/L »• Plaquettes: Traiter si « ≤≤≤≤ 100 10 9/L »• Leucocytes : pas de consensus• Beta-2 microglobuline : doit être monitorée

mais pas de seuil pour traiter

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• Alkylator- based therapy • Purine analogs• Monoclonal antibodies• Biological agents

TREATMENT OPTIONS

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Overall Overall

response response

raterateCR CR Median PFSMedian PFS

RandomizedRandomized

trialstrials

CLBCLB(Facon 1993, Kyle 2000(Facon 1993, Kyle 2000

Dimopoulos 1994 GarciaDimopoulos 1994 Garcia-- Sanz Sanz

2001)2001)

4040--80%80% <5%<5% 26m/46m26m/46mClb daily vsClb daily vs

intermittent intermittent

PurinePurine

Analogs Analogs (Foran 1999, Dhodapkar 2001)(Foran 1999, Dhodapkar 2001)

3838--79%79% <5%<5% 2424-- 40 m 40 m F vs ClbF vs Clb

Purine analogs+Purine analogs+

CyclophosphamideCyclophosphamide(Tamburini 2006 Weber 2003)(Tamburini 2006 Weber 2003)

7070--90%90% <5%<5%2727--36m36m

CHOPCHOP( Buske 2008, Dimopoulos 2002 ( Buske 2008, Dimopoulos 2002 4040--60%60% 55--10%10%

22 22 --24 m24 m RR--CHOP/ CHOP/

CHOPCHOP

Alkylating agents Alkylating agents

combinationcombination(Case 1991, Annibali 2005)(Case 1991, Annibali 2005)

80%80% 15 %?15 %? 40 40 --45 m 45 m

FirstFirst-- line treatments : chemotherapyline treatments : chemotherapy

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Overall Overall

response response

raterateCRCR Median PFSMedian PFS

Alemtuzumab Alemtuzumab (Hunter 2006, Owen (Hunter 2006, Owen

2005)2005)

5555--75 %75 % 0 %0 %66--12 m12 m

RituximabRituximab(Dimopoulos 2002 (Dimopoulos 2002

Gertz 2004,TreonGertz 2004,Treon

2005) 2005)

3030-- 75 %75 % 0 %0 % 66--27 m27 m

ImmunotherapyImmunotherapy

DIU2009

Overall Overall

response response

raterateCRCR Median PFSMedian PFS

Rituximab + purine Rituximab + purine

analogsanalogs( Treon 2004)( Treon 2004) 8282 7%7%

80% at 17m80% at 17m

Rituxumab + purine Rituxumab + purine

analogs+ cycloanalogs+ cyclo

( Thomas 2007, Vargaftig ( Thomas 2007, Vargaftig

2008, Tedeschi 2007)2008, Tedeschi 2007)8080--9090

17% in 17% in

untreated untreated

patientspatients27 27 --58m58m

RR-- BendamustineBendamustine

( Rummel 2008) ( Rummel 2008) 96%96% ?? >40 m>40 m

RituximabRituximab

+Cyclo+ dexa +Cyclo+ dexa

( Dimopoulos 2007)( Dimopoulos 2007) 8383 7%7% 67% PFS at 2years67% PFS at 2years

RR--CHOP CHOP

(Buske 2008)(Buske 2008) 91%91% 9%9% 63m63m

ImmunochemotherapyImmunochemotherapy

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Primary treatment of WMPrimary treatment of WMDrugDrug responseresponse Time to Time to

response response (mths)(mths)

Duration Duration of of treatmenttreatment

costcost myelotoxicitymyelotoxicity OIOI Stem cell Stem cell toxicitytoxicity

miscellaneaousmiscellaneaous

ChlorambucilChlorambucil 50%50% > 6 m> 6 m 1212--24 m24 m lowlow moderatemoderate nono yesyes SecondarySecondary

leukemialeukemia

Purine Purine analogsanalogs

4040--80%80% 1.51.5--5 m5 m 22--6 m6 m averaverageage

significantsignificant yesyes yesyes

RituximabRituximab 40%40% 33--5 m5 m 1m1m highhigh nonenone nono nono IgM flareIgM flare

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CONCLUSIONSCONCLUSIONS

• Patients asymptomatiques: pas de traitement • Patients âgés: respect de la qualité de vie• Jeunes patients: meilleure connaissance des

facteurs pronostiques pour adapter les traitements