Nutrition et fonctions immunitaires Immunologie, 4ème année - option officine, 21 mars 2007

Nutrition et fonctions immunitaires

Immunologie, 4ème année - option officine, 21 mars 2007

I. l’allaitement: apports immunologiques du I. l’allaitement: apports immunologiques du lait maternel lait maternel

II. Nutrition et système immunitaire en II. Nutrition et système immunitaire en conditions pathologiquesconditions pathologiques

1. La malnutrition et ses effets sur la 1. La malnutrition et ses effets sur la réponse immuneréponse immune

2. L’immunonutrition chez des patients 2. L’immunonutrition chez des patients chirurgicauxchirurgicaux

Mortalité infantile : 10 millions de décès par an

1ère mesure préventive : l’allaitement (13%)

Importance de l’allaitement – bases moléculaires et immunologiques ?

Labbok, MH. et al., Nat Rev Immunol. (2003)

Principaux effets de l’allaitement

Compenser directement le retard de développement du SI de l’enfant.(IgA sécrétoire, lactoferrine…)

Favoriser l’établissement de la flore intestinale.(Facteurs de croissance pour les bactéries commensales)

Améliorer certaines fonctions immunitaires non encore optimales (synthèse d’anticorps).(Cytokines…)

Adapter le tractus gastro-intestinal à la vie extra-utérine.(Facteurs de croissance…)

Prévenir l’inflammation.(antioxidants, cytokines…)

Apports immunologiques du lait maternel

Immunoglobulines

IgA (0,5-1,5 g/L) >> IgG, IgM

Fonction : Assurer les défenses muqueuses du nouveau né.

Muqueuses = portes d’entrée d’environ 90% des micro-Muqueuses = portes d’entrée d’environ 90% des micro-organismes pathogènes.organismes pathogènes.Chez un individu adulte surface ~ 400mChez un individu adulte surface ~ 400m22 (voies digestives, (voies digestives, respiratoires, uro-génitales...)respiratoires, uro-génitales...)

SI muqueux organisé en MALT (SI muqueux organisé en MALT (Mucosal Associated Lymphoid Mucosal Associated Lymphoid TissueTissue))(amygdales, plaques de Peyer).(amygdales, plaques de Peyer).

Ig = effecteurs essentiels de la protection des Ig = effecteurs essentiels de la protection des muqueuses (IgA, IgM).muqueuses (IgA, IgM).


Le SI muqueux – la cellule MLe SI muqueux – la cellule M

Cellule MCellule M porte d’entrée des antigènes et micro-

organismes au niveau des muqueuses

Cours de Janis Kuby, Dunod Ed, 2000

Essential Immunologie, Roitt, Blackwell science


La réponse immunitaire muqueuseLa réponse immunitaire muqueuse

Système immature chez le nouveau né…!!!



Origine des Ig du lait maternelOrigine des Ig du lait maternel

Induction d’une réponse immune muqueuse.

Migration au site effecteur.

Migration au niveau des glandes mammaires.

Les Ig du lait maternel proviennent des stimulations antigéniques du système immunitaire muqueux associé à l’intestin et aux voies

respiratoires de la mère.

Protection du nouveau né contre son nouvel environnement (infectieux, antigénique…).

Bra

ndtz

aeg P

, (2

00

3),

Vacc

ine

Circulation des lymphocytes dans les MALTCirculation des lymphocytes dans les MALT

Essential Immunologie, Roitt, Blackwell science


Passage trans-épithéliale des Ig (IgA et IgM)Passage trans-épithéliale des Ig (IgA et IgM)

Epithélium glande mammaire

(Lait maternel)

IgM IgM pentamériquepentamérique

IgA sécrétoire

• Dimérique

• Liaison covalente du composant sécrétoire

IgM sécrétoire

• Liaison non covalente du composant sécrétoire

• Pentamérique

Rôle essentiel du composant sécrétoire

dans la protection contre la protéolyse.



Fonctions des IgFonctions des Ig

Inhibition de l’adhérence des micro-organismes pathogènes aux cellules épithéliales.Agglutination bactérienne – inhibition de la mobilité bactérienne (flagelles)

Protection démontrée contre Salmonella, Shigella, Vibrio cholerae, Campylobacter, Giardia liamblia, E. coli enterotoxinogène (ETEC).

Neutralisation de virus

Neutralisation / Inhibition de toxines bactériennes


Rôles de leucocytesRôles de leucocytes

Neutrophiles: 40-65%Neutrophiles: 40-65%Macrophages: 35-55%Macrophages: 35-55%Lymphocytes: 5-10%Lymphocytes: 5-10%

4. 104. 1066 cellules/ml dans le colostrum cellules/ml dans le colostrum~10~1055 cellules/ml dans le lait maternel cellules/ml dans le lait maternel

Activés

Leurs rôles exacts restent à déterminer, mais on sait que: Leurs rôles exacts restent à déterminer, mais on sait que:

NeutrophilesNeutrophiles: mobilité réduite

Probable phagocytose de bactéries entéropathogènes (Shigella, Salmonella, Yersinia)

MacrophagesMacrophages: forte mobilité

Phagocytose et présentation d’Ag

Lymphocytes TLymphocytes T: Mobiles et activés (CD45RO+)

Probable colonisation des Probable colonisation des structures lymphoïdes structures lymphoïdes

muqueuses du nouveau-némuqueuses du nouveau-né


Autres substances - Autres propriétésAutres substances - Autres propriétés

Substances immunomodulatrices

Anticorps anti-idiotypes Anticorps anti-idiotypes : miment certains motifs antigéniques étrangers afin de stimuler le SI


Anticorps anti-idiotypesAnticorps anti-idiotypes

AcAc11

AcAc22AcAc33

AcAcnn

AcAc22

AcAc33 (site de liaison (site de liaison

identique à Acidentique à Ac11))

AcAc22 est donc une est donc une image de l’antigèneimage de l’antigène

Réactions croiséesRéactions croisées



Substances immunomodulatrices

Anticorps anti-idiotypes Anticorps anti-idiotypes : miment certains motifs antigéniques étrangers afin de stimuler le SI

CytokinesCytokines

Pro-inflammatoiresPro-inflammatoires

TNF: stimuler les macrophages

IL-6: stimule la synthèse des IgA

Anti-inflammatoiresAnti-inflammatoires

TGF

IL-10

Anti-oxydants: Anti-oxydants: -tocophérol (Vit E), ascorbate (Vit C)

Lactoferrine

Protéine la plus importante (en quantité) du colostrum (1-4 g/L)

Activité microbicide par chélation du fer

Activité immunomodulatrice et anti-inflammatoire



Lysozyme

Digestion du peptydoglycane de la paroi bactérienne

Compense la faible production endogène chez le nouveau né

Facteurs de croissanceGlycoproteines (mucines)

Acides gras (activité anti-virale)etc…


ConclusionsConclusions

Allaitement bénéfique à plusieurs niveaux:Allaitement bénéfique à plusieurs niveaux:

2. L’ensemble des facteurs immunitaires présents ont un effet protecteur immédiat mais participent également à « l’éducation » du

système immunitaire de l’enfant.

La glande mammaire = 1La glande mammaire = 1erer organe lymphoïde du nouveau né organe lymphoïde du nouveau né

Diminution de la fréquence et la gravité de certaines maladies Diminution de la fréquence et la gravité de certaines maladies infectieuses:infectieuses:

• Les diarrhées (risque diminué de 2 à 3 fois) • Les otites (risque diminué de 2 à 4 fois) • Les septicémies• Les méningites • Les infections urinaires • Les infections des voies respiratoires

1. De nombreux facteurs permettent la maturation biophysique et biochimique de la barrière muqueuse intestinale et respiratoire du

nouveau né.





Malnutrition et réponse immunitaire

MalnutritionMalnutrition InfectionInfection

Déficience immunitaireDéficience immunitaire

Malnutrition:Malnutrition:

incapacité à absorber ou assimiler certains éléments nutritifs

régime alimentaire déséquilibré ou inadapté

DénutritionDénutrition ObésitéObésité

ou

Dénutrition et réponse immunitaire

Les déficiences nutritionnelles sont généralement complexes Les déficiences nutritionnelles sont généralement complexes et impliquentet impliquent

Une déficience en macronutriments - masse pondéraleUne déficience variable en micronutriments

On distingue deux types de dénutrition:On distingue deux types de dénutrition:

PrimairePrimaire: résultant d’une famine, d’un conflit…

SecondaireSecondaire: résultant d’un statut pathologique (infectieux, inflammatoire) et qui conduit à une anorexie et/ou à une augmentation de la demande de nutriments

Vit A, Vit B6 et B12, Vit C, Vit EVit A, Vit B6 et B12, Vit C, Vit E

Zinc, Fer, Cuivre, SéléniumZinc, Fer, Cuivre, Sélénium

Effets très Effets très larges sur le larges sur le

SISI

Altération immunité cellulaire > immunité humoraleAltération immunité cellulaire > immunité humorale

« Macro »« Macro »

Atrophie tissus

lymphoïdes

CD4 circulants

« Micro »« Micro »

Cunningham-Rundles S., et al. (2005) J. Allergy Clin. Immunol.


Malnutrition primaire: effet de la re-nutritionMalnutrition primaire: effet de la re-nutrition

• Amélioration de la fonction des cellules T

• complément• Amélioration de l’activité des neutrophiles, monocytes (production de cytokines)• sécrétion IgA

Modulation nutritionnelle du SIModulation nutritionnelle du SI

Reprise de la croissance et normalisation du statut immunitaireReprise de la croissance et normalisation du statut immunitaire

Infection HIV et apports vitaminésInfection HIV et apports vitaminés

• Apports en Vitamines B(s), C et E: progression de la maladie - LT CD4 et CD8 (Fawzi WW. et al. (1998) The Lancet ; Fawzi WW. et al. (2004) NEJM)

• Apports multi vitaminés+minéraux (sur 1 an – Thaïlande): mortalité de 50% (Jiamton S. et al. (2003) AIDS)

• Apports multi vitaminés+minéraux (indiv sous trithérapies) : amélioration du statut CD4 (Kaiser JD. et al. (2006) J. Acquir. Im. Defic. Syndr.)

Quel(s) micronutriment(s) ???Quel(s) micronutriment(s) ???


Apport en zincApport en zinc

• Efficace dans la prévention des maladies diarrhéiques (diminution de l’incidence jusqu’à 50%) dans les pays en voie de développement (Black RE (2003), J. Nutr).• Chez les enfants de moins de cinq ans, l’apport préventif de zinc pourrait réduire l’incidence des infections palustres de l’ordre de 30% (Caufield LE. et al. (2004) Am. J. Trop. Med. Hyg.)

Mécanisme d’actionMécanisme d’action

Structure/fonction des métalloprotéines : superoxyde dismutase (protection cellulaire contre le choc oxydant)

Expansion clonale des lymphocytes en réponse à l’antigène

Nécessaire à la synthèse des précurseurs de désoxyribonucléotides

Nécessaire au fonctionnement de nombreux facteurs de transcription (domaines de liaison à l’ADN – structure en doigts de zinc)

Régulation de la voie NF-kB (synthèse de cytokines)

Le cas de la vitamine ALe cas de la vitamine A


• Reconnue pour ses propriétés anti-infectieuses depuis 1932

• Importance de la Vit A pour la réduction des issues défavorables de certaines infections (rougeole et les maladies diarrhéiques) dans les pays en voie de développement.

Mais Chez l’Homme, rôle immuno-modulateur pas clair…

Plutôt un rôle de renforcement de l’intégrité de la barrière épithéliale

La malnutrition (dénutrition) a un impact fort sur les La malnutrition (dénutrition) a un impact fort sur les éléments du SI inné et adaptatiféléments du SI inné et adaptatif

Importance des micro-nutriments (vs. macro-)Importance des micro-nutriments (vs. macro-)

Rôles et fonctions exacts de chaque élément Rôles et fonctions exacts de chaque élément largement inconnuslargement inconnus

ConclusionConclusion

Dénutrition = (cause ou conséquence?)Dénutrition = (cause ou conséquence?)

Obésité et réponse immunitaire

Excès nutritionnelExcès nutritionnelObésitéObésité

Dérèglement du Dérèglement du système système

immunitaireimmunitaire

Susceptibilité accrue aux Susceptibilité accrue aux infectionsinfections

(profil anti-inflammatoire)(profil anti-inflammatoire)

Diabète de type 2Diabète de type 2Maladie cardio-vasculaireMaladie cardio-vasculaire

(profil pro-inflammatoire)(profil pro-inflammatoire)

Lien entre métabolisme et système immunitaireLien entre métabolisme et système immunitaireUne nouvelle classe de cytokines: Une nouvelle classe de cytokines: les adipocytokinesles adipocytokines

Obésité et réponse immunitaire Tissus adipeux pas inerte

Etroitement associé avec le statut inflammatoire

observé chez les individus obèses.

Gain de poids

Tissus adipeux « maigre »

Tissus adipeux « obèse »

Adipocyte

macrophage

Facteurs du macrophage• IL-1• Resistine

Adipocytokines• Adiponectine• leptine• Resistine

Cytokines et chemokines pro-inflammatoires• TNF• IL-6• CCL2

D’après Tilg H & Moschen AR, (2006) Nat. Rev. Immunol.

2 acteurs principaux2 acteurs principaux

Les macrophages

Les adipocytes

AdipocytokinesAdipocytokines• Adiponectine

• Leptine• Resistine


Concentration sérique importante (5-10 mg/ml)

Obésité , [adiponectine]

Hormone de la satiété (régule l’appétit)

Similarité structure avec IL-6

D’après Tilg H & Moschen AR, (2006) Nat. Rev. Immunol.


Nouvel éclairage pour la compréhension des liens entre obésité, inflammation et système

immunitaire

Tissus adipeux - adipocytesTissus adipeux - adipocytes

Pro-inflammatoire Anti-inflammatoire

LeptineLeptineResistineResistine AdiponectineAdiponectine





L’immunonutrition

Qu’est ce que c’est ?Qu’est ce que c’est ?

L’ajout dans les produits destinés à la nutrition L’ajout dans les produits destinés à la nutrition parentérale ou entérale, en quantité supérieure à parentérale ou entérale, en quantité supérieure à la normale, de nutriments spécifiques destinés à la normale, de nutriments spécifiques destinés à

améliorer les fonctions immunitaires afin améliorer les fonctions immunitaires afin d’améliorer le pronostic.d’améliorer le pronostic.

Qui ?Qui ?

Patients dont les défenses immunitaires sont Patients dont les défenses immunitaires sont fortement mises à contribution ou affaibliesfortement mises à contribution ou affaiblies

- chirurgie- chirurgie- réanimation- réanimation

L’immunonutrition

Les différents nutrimentsLes différents nutriments

La glutamineLa glutamine

L’arginineL’arginine

Les acides gras poly-insaturés oméga-3Les acides gras poly-insaturés oméga-3

Les nucléotidesLes nucléotides

La taurineLa taurine

L’immunonutrition

La glutamineLa glutamine

Acide aminé libre le plus abondant dans le cytosolAcide aminé libre le plus abondant dans le cytosol

Relargage important du muscle squelettique (60% à Relargage important du muscle squelettique (60% à 70% du pool) au cours de l’agression.70% du pool) au cours de l’agression.

Acide aminé conditionnellement indispensableAcide aminé conditionnellement indispensable

FonctionsFonctions• Principale source d’énergie des cellules intestinales. Principale source d’énergie des cellules intestinales. Préserve l’intégrité de la barrière intestinalePréserve l’intégrité de la barrière intestinale

• Principale source d’énergie des lymphocytes. Principale source d’énergie des lymphocytes. Favorise leur proliférationFavorise leur prolifération

• Précurseur du glutathion, antioxydant intracellulaire Précurseur du glutathion, antioxydant intracellulaire

• Précurseur (donneur d’azote) de synthèse des purines Précurseur (donneur d’azote) de synthèse des purines et pyrimidines.et pyrimidines.

L’arginineL’arginine

L’immunonutrition

Acide aminé semi-essentiel (Acide aminé semi-essentiel ( synthèse au cours du synthèse au cours du trauma)trauma)• Indispensable au développement du thymus et Indispensable au développement du thymus et des LTdes LT

• Indispensable à l’action des macrophages, Indispensable à l’action des macrophages, augmente l’activité des cellules NKaugmente l’activité des cellules NK

• Favorise la production de l’IL2Favorise la production de l’IL2

• Facilite la cicatrisationFacilite la cicatrisation

Seul substrat à l’origine du NO (tonus vasculaire)Seul substrat à l’origine du NO (tonus vasculaire)

Permet la synthèse des polyamines (réplication de Permet la synthèse des polyamines (réplication de l’ADN)l’ADN)

Les acides gras poly-insaturés Les acides gras poly-insaturés ΩΩ-3-3

L’immunonutrition

Précurseur de l’acide eïcosapentaénoïque et de l’acide Précurseur de l’acide eïcosapentaénoïque et de l’acide docosahexanoïque qui donnent, respectivement, les docosahexanoïque qui donnent, respectivement, les prostaglandines de la série 3 et les leucotriènes de la série 5 : prostaglandines de la série 3 et les leucotriènes de la série 5 : médiateurs anti-inflammatoires (médiateurs anti-inflammatoires ( synthèse IL-1 et TNF). synthèse IL-1 et TNF).

Les nucléotidesLes nucléotides

Substrat essentiel des cellules à renouvellement rapideSubstrat essentiel des cellules à renouvellement rapide

La taurineLa taurineDérivé d’acide aminé soufré (cystéine)Dérivé d’acide aminé soufré (cystéine)

Maintien des membranes cellulairesMaintien des membranes cellulaires

• Synthèse TNFSynthèse TNF• Capacités antibactériennes des macrophagesCapacités antibactériennes des macrophages

L’immunonutrition

Produits enrichis en immunonutiments disponiblesProduits enrichis en immunonutiments disponibles

Dipeptiven® Fresenius Kabi

Glutamine sous forme d’un

dipeptide: l’analyl-glutamine

Zazzo, JF (2001), Ed. Scientifiques et médicales Elsevier.

L’immunonutrition

Est-ce que ça marche ?Est-ce que ça marche ?

De très nombreuses études cliniques (en 2004, plus de 120 De très nombreuses études cliniques (en 2004, plus de 120 études recensées) études recensées)

Principaux effets bénéfiques:Principaux effets bénéfiques:

Complications infectieusesComplications infectieuses

Durée de séjourDurée de séjour

Coûts d’hospitalisationCoûts d’hospitalisation

Mais dans un contexte Mais dans un contexte bien précis..!!bien précis..!!

En périopératoire lors d’une chirurgie programméeEn périopératoire lors d’une chirurgie programmée

Non recommandée chez les brûlés ou les patients en choc septiqueNon recommandée chez les brûlés ou les patients en choc septique

Eviter arginine et acides gras n-3 dans certains cas (stimulent Eviter arginine et acides gras n-3 dans certains cas (stimulent l’inflammation)l’inflammation)

Entérale Entérale versusversus parentérale parentérale

Recommandée pour les polytraumatisés, patients de chirurgie Recommandée pour les polytraumatisés, patients de chirurgie viscérale carcinologique majeureviscérale carcinologique majeure

L’immunonutrition

De plus…De plus…

Grandes hétérogénéités dans les études cliniques Grandes hétérogénéités dans les études cliniques (population, dose, timing de mise en route et (population, dose, timing de mise en route et

d’administration…)d’administration…)

Part empirique dans la formulation des Part empirique dans la formulation des différents produits utilisésdifférents produits utilisés

Besoin d’études pour standardiser, confirmer Besoin d’études pour standardiser, confirmer un réel effet bénéfiqueun réel effet bénéfique

Déterminer le rôle et l’importance de chaque Déterminer le rôle et l’importance de chaque « immunonutriment »« immunonutriment »

Nutrition et fonctions immunitaires

ConclusionConclusion

Un domaine très vaste…Un domaine très vaste…

Nutrition et système immunitaire

Conclusion: mais aussi…Conclusion: mais aussi…

Les Les acides grasacides gras et leurs rôles immunomodulateurs et leurs rôles immunomodulateurs

L’impact de la L’impact de la vitamine Evitamine E sur les fonctions du sur les fonctions du système immunitaire – l’effet de son apport chez les système immunitaire – l’effet de son apport chez les personnes âgéespersonnes âgées

Les fonctions immunorégulatrices de la Les fonctions immunorégulatrices de la vitamine Dvitamine D et et son rôle lors des pathologies inflammatoires intestinalesson rôle lors des pathologies inflammatoires intestinales

Les Les probiotiquesprobiotiques

……

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