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Obésités génétiques:
repérer et traiter Pr C. Poitou
Centre de Référence Syndrome de Prader-Willi et syndromes
avec troubles du comportement alimentaire
Service de Nutrition
Centre Intégré de l’obésité Ile de France Centre
IHU ICAN
GH Pitié Salpêtrière, Paris
Des formes rares aux formes polygéniques
PWS, BBS, Alström,…
Voie leptine/mélanocortines
MC4R, POMC,…
FTO, AMY4, GAL …
D’après Pigeyre et al
Les obésités génétiques
Mutations dans la voie de la leptine/melanocortine(Leptine, récepteur, POMC, PC1, MC4R etc… )
Obésité associée à d’autres signes: déficience intellectuelle/anomalies de la vision
Ex: Syndrome de Prader Willi
Syndrome de Bardet Biedl
Obésités syndromiquesObésités monogéniques
Deficitleptine
Troubles du comportement alimentaire
Obésité précoce<6 ans
+
Une obésité syndromique c’est quoi?
= trouble du développement
Anomalies endocriniennes:petite taille, hypogonadisme
Anomalies développementales
Hypotonie néonatale
Anomalies neurosensorielles
Tb du développement intellectuel
Tb du comportement
Soutenir les familles
Association de patients
Conseil génétique
Traitement spécifique
ex: GH, modiodal…
Prise en charge précoce et
multidisciplinaire tout au
long de la vie
Recherche sur la
physiopathologie de
l’obésité
Nouveaux traitements
Pourquoi diagnostiquer une obésité génétique?
Diagnostic génétique
Prise en charge obésité
commune
30 ans 145 kg 1,54 cmIMC 62,1 kg/m² , MG 52%
Obésité très précoce (1 ère année)
Consanguinité familiale
Retard pubertaireHypothyroidieRetard statural: GH de 4 à 6 ans Difficultés à ressentir les signaux de satiété
Mme A.
Troubles du comportement alimentaire
Obésité précoce<6 ans
Anomalies endocriniennes:Retard statural,
hypogonadisme…
Phénotype
- Altération signaux faim/satiété
Faim Satiété
- Intolérance à la restriction calorique
- Hypersensibilité aux stimuli alimentaires
Troubles du comportement alimentaire
Poitou C. MCED n°95 – Décembre 2018
Hypothalamus et voie leptine -mélanocortines
Poitou C. MCED n°95 – Décembre 2018
Phénotype des formes monozygotes
19 ansIMC 50 kg/m², 51% MG
Obésité très précoceTCA dans l’enfance
Retard pubertaireHypothyroidie
35 ans, poids max 170 kg, IMC 66,5 kg/m²Bypass fev 2008: perte 43 kg (-25%)Actuel 160 kg, MG 57%Obésité très précoceFaim/satiétéConsanguinité familiale
Retard pubertaireHypothyroidieRetard statural: GH de 11 à 16 ans
Nouvelle mutation exon 13 Cys604Gly
Homozygous variants frequency
UF Génétique Obésité et Dyslipidémie , Pitié (J Le Beyec-Le Bihan)
Arcuate
nucleus (ARH)
Paraventricular nucleus
(PVH)
AgRP
POMC
AgRP
α-MSH+-
+-
α-MSH
PCSK1
MC4R-Expressing Neuron
MC4RECEPTOR
AgRP/NPYNeuron
POMC Neuron
���� FOOD INTAKE���� WEIGHT
���� FOOD INTAKE���� WEIGHT
Blood-Brain barrier Adipose tissue
LEPTIN
LEPR
LEPR (n=18)
PCSK1 (n=1)
POMC (n=4)
LEP (n=3)
Homozygous or compound heterozygous
0.8%
UF Génétique Obésité et Dyslipidémie , Pitié (J Le Beyec-Le Bihan)
Arcuate
nucleus (ARH)
Paraventricular nucleus
(PVH)
AgRP
POMC
AgRP
α-MSH+-
+-
α-MSH
PCSK1
MC4R-Expressing Neuron
MC4RECEPTOR
AgRP/NPYNeuron
POMC Neuron
���� FOOD INTAKE���� WEIGHT
���� FOOD INTAKE���� WEIGHT
Blood-Brain barrier Adipose tissue
LEPTIN
LEPRLEPR (n=40), 1.7%
PCSK1 (n=27), 5.9%
POMC (n=21), 1.6%
LEP (n=22), 0%
Heterozygous 3.3% (n=100)
1.7 % for functional variants
Heterozygous variants frequency
Phenotype of heterozygous carriers
Collab Pr Dubern, unpublished data
in a least two genes
Combined heterozygous variants
Cumulative effect in combined heterozygous?
� Detected in 2.5% of patients with severe obesity
�Described in other populations (Foucan et al, 2018, Kleinendorst et al 2018)
�Diagnosis should be discussed in case of early and/or severe obesity
�Need to examine genotype/phenotype relationships, improve annotation of the variants and elucidate their pathogenic impact in subjects’ disease natural history
� Possible cumulative effect of combined variants
� Study should be extended to other genes (BDNF, SIM-1, MC3R, MRAP2, ..) with development of NGS (Kleinendorst et al 2018)
Conclusion
Other genes
Arcuate
nucleus (ARH)
Paraventricular nucleus (PVH)
AgRP
POMC
AgRP
α-MSH+-
+-
α-MSH
PCSK1
MC4R-Expressing Neuron
MC4RECEPTOR
AgRP/NPYNeuron
POMC Neuron
���� FOOD INTAKE���� WEIGHT
���� FOOD INTAKE���� WEIGHT
Blood-Brain barrier
Adipose tissue
LEPTIN
LEPRSHB1
TUB
MC3R MRAP2
SIM1
TrKB
BDNF
• Netherland (n=48)
• NGS
• Mutations: 4% cases
– 6 compound
heterozygous (BBS7,
LEPR, MC4R, SPG11)
– 42 heterozygous
(GNAS, MC3R, MC4R
(n=16), MKRN3,
PCSK1, POMC (n=13),
PTEN, SIM1)
Kleinendorst et al, 2018
Quel traitement lui proposer?
Setmelanotide
Setmelanotide et mutations POMC -/-:effets sur le poids et l’hyperphagie
P Kuhnen ; K Clément, NEJM July 2016
Mutations LEPR et Setmelanotide :effet sur le poids et la faim
Clément, Poitou et al Nature Medicine 2018
GH
M B 19 ans
Obésité précoce
Poids 85 kg, 162 cm IMC= 34,3 kg/m² (prise de 4 points d’IMC en 1 an) Déficience Intellectuelle légèreImpulsivité alimentaire Troubles du comportement
Hypogonadisme hypogonadotropesubstituéDéficit en GHBilan métabolique normal Scoliose, déformation piedsStrabisme/myopieHypoventilation alvéolaireNarcolepsie Grattage
Troubles du comportement alimentaire
Obésité précoce<6 ans
+
Anomalies endocriniennes:petite taille, hypogonadisme
Anomalies développementales
Hypotonie néonatale
Anomalies neurosensorielles
Tb du développement intellectuel
Tb du comportement
Phénotype
Obésités rares génétiques
Mutations dans la voie de la leptine/mélanocortines:
leptine et son récepteur, POMC, PCSK1, MC4R
Déficience intellectuelle/Troubles neuropsychologiques
anomalies de la vision
Syndrome de
Prader Willi
Syndrome de
Bardet Biedl
= anomalies du neuro-développement
Deficitleptine
Principaux syndromes avec obésité précoce
• Pathologies lièes à l’empreinte parentale– Sd de Prader-Willi – Ostéodystrophie d’Albright
• Ciliopathies– Sd de Bardet-Biedl– Sd d’Alström– Sd de Carpenter–
• Anomalie de glycosylation– Sd de Cohen
• Autres– Sd WAGRO; Sd Smith-Magenis– Sd de Borjeson-Forssman-Lehmann– Sd de l’X fragile– Disomie uniparentale du chromosome 14; Sd MOMO
Hyperphagie/addiction alimentaire
……Obésité…………. ……Obésité
extrême………………………
SWITCH
Troubles endocriniens, troubles du comportement, troubles des apprentissages,
troubles psychiatriques, comorbidités
Prise de poids excessive
………….Faibles habiletés sociales………...…………………………………………………….
Naissance Adolescence Adulte 2/3 ans
……..Hypotonie…………………………………………………………………………………………………
Anorexie
Difficultés à téter et grossir.….......
SPW au cours de la vie
Poitou C. MCED n°95 – Décembre 2018, d’après D Thuilleaux
Un trouble du neurodéveloppement
Les troubles du comportement alimentaire sont liés à des altérations
du système nerveux central
Hypothalamus altéré=
dé-régulationprise alimentaire (faim/satiété)
Système de récompense activé
= addiction
Cortex inhibé=
absence de self-contrôle
ghrélineocytocinedopamine
…
Absence de satiété
Addiction alimentaire
Recherche de nourriture
Obsession alimentaire, impulsivité
Contrôle volontaire alimentaire impossible
Stratagèmes: vols/chapardages/stockage/négociation
Augmentation de la ghréline totale
Review Tauber M, Coupaye M, submitted
UAG UnAcylated Ghrelin
Inhibe les effets orexigènes de l’AGInhibe le stockage adipeux Améliore la sensibilité à l’insuline
Les différentes formes de ghréline
AGAcylated Ghrelin
OrexigéniqueStimule le stockage adipeuxInduit une insulinorésistance
Hypephagie associée à une modification ratio UAG/AG
Adapted from Kuppens Endocrine 2015
Anorexia Hyperphagia
UAG UnAcylated Ghrelin
Inhibe les effets orexigènes de l’AGInhibe le stockage adipeux Améliore la sensibilité à l’insuline
AZP-531= Livoletide
AZP-531 ou LivoletideAgoniste de l’UAG
AGAcylated Ghrelin
OrexigéniqueStimule le stockage adipeuxInduit une insulinorésistance
AZP-531 et SPW
Allas S, Plos One 2018
Diminution de l’hyperphagie 14 jours après traitement
AZP-531 et hyperphagie
Allas S, Plos One 2018
AZP-531 and hyperphagia in PWS
Allas S, Plos One 2018
Clinical Trial NCT03790865
Effects of Livoletide (AZP-531) on Food-related Beha viorsin Patients With Prader-Willi Syndrome
Quels examens demandés en pratique?
- Axes hormonaux hypophysaires- Leptine
- Radio mains et pieds-Echographie cardiaque, abdominale et rénale
- IRM cérébrale
Biologie sanguine Electrorétinogrammesi problèmes de vue
Examens morphologiques
Si dystrophie rétinienne: séquençage gènes BBS et puce
ciliopathie (Strasbourg)
Si déficience intellectuelleet/ou troubles comportementaux
-caryotype HR-méthylation chr 15
-X fra-CGH array
-Puce DI-Discuter SIM1, MAGEL2
Si obésité < 6 ans ou si IMC>60 kg/m²+ “hyperphagie”
+anomalies endocrines
séquençage gènes POMC, LEP, LEPR, PCSK1, MC4R
Si obésité grade 3 et précoce+ ATCD familiaux
séquençage gène MC4R
Quels examens génétiques?
http://www.cgmc-psl.fr/spip.php?rubrique45
ObsGenUn outil web d’aide au diagnostic des
obésités génétiques
� Objectif premier dans le soin courant: Améliorer la prise en charge des
patients
• Aider à diagnostiquer les patients et s’appuyer sur l’expertise des centres
de référence
� Objectifs secondaires : Recherche clinique et innovation thérapeutique
• Recenser les obésités génétiques
• Donner accès aux patients à de nouvelles innovations thérapeutiques
ObsGen
Dans le cadre du soin & prise en charge
habituelle des patients:
Consult obésité
- Enfants
- Adultes
Lien web Obsgen
rempli par médecin
après accord oral du
patient
Partenaires :
- 37 CSO (+ centre île de la Réunion)
- Centres de compétence PRADORT
- Autres hôpitaux, PMI, médecins
libéraux etc…
Obésité
génétique?
13
Seules les
coordonnées du
médecin sont
stockées
Serveur
Nutriomics
(Sorbonne
Université)
2
4
Proposition
instantanée de
prescription
diagnostique et
coordonnées des
centres
Datation enveloppe Soleau INPI, Janvier 2019
Autorisation CNIL 2166431v0 le 29 mars 2018
http://obsgen.nutriomics.org
ObsGen: le questionnaire en ligne http://obsgen.nutriomics.org
Mail du médecin
Notice d’utilisation
Obtenir la non-opposition
orale du patient (le noter
dans son dossier)
Autorisation
stockage coordonnées du
médecin
Renseigner le mieux
possible
Renseigner âge
Questionnaire sélectionné en f° âge
donné
Age de début de l’obésité =
critère majeur pour l’arbre
décisonnel
Idéalement courbe IMC dans
l’enfance
Sinon se baser sur impression
clinique sur photos++ ou
interrogatoire entourage (adulte)
IMC/IMC max
Sévérité obésité critère++
Enfants: utilization IOTF
TCA petite enfance
Présence TCA actuels ou passés
Aides proposées:
-Rappel définition hyperphagie boulimique
- Possibilité de télécharger :
• Binge Eating Scale avec des questions pour
le patient
• Echelle BEDS-F donne des exemples de
questions pour identifier des difficultés avec
le comportement alimentaire
• Questionnaire d’hyperphagie de Dykens
pour l’entourage des personnes avec
déficience intellectuelle
=Syndrome de Prader Willi et autre
Les anomalies peuvent être cliniques
et/ou biologiques
La présence d’une déficience
intellectuelle
est parfois difficile à apprécier
Des exemples vous sont donnés
pour vous aider Comparer le niveau max scolaire atteint/famille
Questions du questionnaire adulte
La présence de troubles du
comportement
est parfois difficile à apprécier
Des exemples vous sont donnés
pour vous aider
Précisez si autres
ObsGen: proposition d’orientation génétique
orientation diagnostique≠
diagnostic génétique
qui requiert l’avis d’un généticien
Envoi feuille de demande du
labo génétique+ pdf obsgen.
PDF à sauvegarder ou impression papier
dans dossier patient et envoyer double au labo génétique
contient:
- Acceptation de collecte des coordonnées médecin
- Engagement d’avoir donné l’information orale
- Données cliniques cochées
- Proposition prescription génétique avec contacts
- Contenu pédagogique
Email envoyé avec PDF attaché
ObsGen: en pratique pour votre dossier médical
ObsGen: contenu pédagogique
ObsGen: un outil qui peut se remplir au fur et à mesure
Entrez son email
Lien envoyé par mail pour poursuivre la saisie plus tard
ObsGen: et quelques mois plus tard
Suivi des résultats génétiques
Mail automatique
ObsGen
6 et 12 mois
après*
Si le test génétique est positif
Accueil possible dans un centre de
référence/compétence pour expertise/
phénotypage précis / inclusion
éventuelle dans une étude clinique..
Si le test génétique est négatif
Possibilité de contact mail/téléphonique
avec un médecin expert
Enfants, Hôpital Purpan, Toulouse:[email protected]
Enfants, Hôpital Trousseau, Paris:
Adultes Paris, Hôpital Pitié-Salpêtrière: [email protected]
Si le test génétique est en cours
Un email 12 mois plus tard permettra de
suivre les résultats
• Le rendu des résultats génétiques
dépend des laboratoires et prend en
général au moins 6 mois mais les délais
peuvent être plus long.
