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hépatites virales et la surcharge en fer,le FGNA en est la cause essentielle [3,4]. Une augmentation de l’échogénicitédu foie (« foie brillant ») témoignantquasi constamment d’une FGNA, estobservée chez 15% des adultes en Italiedu Nord [5], et peut faire découvrir lamaladie.

La maladie est beaucoup plus rarementdécouverte au stade de cirrhose. Dansce cas, le diagnostic repose sur l’éli-mination des autres causes, et l’exis-tence présente, mais parfois seulementpassée, d’une obésité, d’un diabète oud’autres éléments du syndrome méta-bolique ; la prévalence de ces facteursde risque métaboliques est identiquedans les cirrhoses cryptogénétiques etle FGNA, et plus élevée que dans lescirrhoses d’autres causes [6, 7]. La stéa-tose peut régresser avec le temps, ren-dant la cirrhose plus anonyme encore[8], même si, sur les foies explantéslors de la transplantation, des lésionsactives de NASH sont encore présentesune fois sur 3 [9].

Exceptionnellement, la présentationest celle d’une insuffisance hépatiquesubaiguë grave, révélant, à l’occasiond’un facteur déclenchant non identi-fié, une cirrhose préexistante [10, 11].

Examen clinique

La plupart des malades sont asympto-matiques, ou ne se plaignent que d’unegêne intermittente de l’hypocondredroit [12,13]. Une hépatomégalie (clas-siquement molle) est possible, dessignes d’insuffisance hépatique chro-

Foie gras non alcoolique:prise en charge

nique et/ou d’hypertension portaleexceptionnels.La majorité des malades atteintsde FGNA ont un excès pondéral(IMC>25 kg/m2), et plus d’un tiersont un syndrome métabolique [14](Tableau I) ; trois quarts des patientsminces (IMC<25 kg/m2) ont au moins1 critère du syndrome métabolique[14]. C’est l’adiposité abdominale etnon la surcharge pondérale globale quidétermine le plus fortement le risqueà la fois du syndrome métabolique, del’insulinorésistance, et de lésions hépa-tiques sévères (NASH, fibrose) ; commeil en est de même pour le risque d’in-farctus du myocarde où que l’on vivedans le monde [15], il faut mesurer aumoins le tour de taille, et au mieux lerapport tour de taille sur tour dehanches [16, 17].Le tour de taille est associé indépen-damment à un accroissement du risquecardiovasculaire en prévention pri-maire (OR 2,3 dans l’étude des infir-mières américaines pour la maladiecoronaire), secondaire (à 5 ans après unaccident cardiovasculaire OR 1,23 pourl’infarctus du myocarde ; 1,38 pourl’insuffisance cardiaque ; 1,17 pour lamortalité toutes causes indépendam-ment de l’indice de masse corporelle),et à un OR de 1,77 pour l’infarctus dumyocarde dans la grande étude inter-nationale INTERHEART [15, 18].Un centimètre de couturière doit doncfaire partie des outils de l’hépatologue(son stéatoscope !) ainsi qu’un ten-siomètre. En fait, l’existence d’une FGNAtémoigne de l’existence d’une insulino-

Objectifs pédagogiques– Savoir évoquer une NASH ;– Savoir la diagnostiquer et savoir la

traiter.

IntroductionLes stéatopathies hépatiques nonalcooliques (FGNA pour foie gras nonalcoolique) sont probablement les plusfréquentes des maladies chroniques dufoie en Occident. Elles comportent, parl’intermédiaire d’une maladie inflam-matoire et fibrosante, la stéatohépa-tite non alcoolique (NASH), un risquefaible mais certain d’évolution fibreuse,vers la cirrhose et le carcinome hépa-tocellulaire ; surtout elles témoignentd’un risque métabolique général liéprincipalement à l’existence d’uneinsulinorésistance dont elles pourraientêtre un marqueur épidémiologique plussensible que le syndrome métabolique.Enfin, elles peuvent s’associer àd’autres causes de maladies chroniquesdu foie en aggravant leur pronostic.Cet article ne concerne que les aspectscliniques des NASH ; les concepts phy-siopathologiques actuels sont claire-ment exposés dans au moins deuxrevues récentes [1, 2) auxquelles lelecteur est renvoyé.

Circonstancesde découverteLa découverte d’une augmentation destransaminases en l’absence de symp-tôme est la circonstance la plus fré-quente. Une fois éliminés l’alcool, les

A. PARIENTE(Pau)

Tirés à part : Alexandre Pariente - Unité d’Hépatogastroentérologie, Centre Hospitalier –64046 Pau Cedex.

Les phosphatases alcalines seraientmodérément augmentées (<2N) dans1/3 à 2/3 des cas, rarement isolément[12, 13].

Une hyperglycémie à jeun, une hyper-triglycéridémie, une hypo-HDLémie,une hyper-LDLémie doivent êtrerecherchées (Tableau I).

Une hyperferritinémie est observéedans 20 à 50% des cas, et une aug-mentation de la saturation de la trans-ferrine dans 5 à 10% des cas; une hété-rozygotie pour la mutation C282Y dugène HFE semble plus fréquente danscette dernière situation [23, 24]. A l’in-verse, en cas d’«hépatosidérose dys-métabolique » [25], il existe une stéa-tose dans la moitié des cas, et unefibrose sévère ou une cirrhose dans12% des cas. Les IgA sériques seraientélevées dans 25% des cas [2].

La présence d’anticorps anti-noyauet/ou anti-muscle lisse est assez banaleen cas de NASH ; cependant, dans unesérie de 225 NASH biopsiées, 8% desmalades ayant des auto-anticorpsavaient aussi des signes histologiquesd’hépatite auto immune [26].

Imagerie

L’échographie est un excellent moyende dépistage. La stéatose augmentel’échogénicité du foie, le rendant pluséchogène que le rein ou la rate adja-cents ; un aspect similaire avec uneéchostructure plus grossière cependant,peut être observé en cas de fibrose [27],et aussi de granulomatose. La sensi-bilité de l’échographie (60-94 %)dépend essentiellement de l’intensité

de la stéatose : 80% pour une stéatosede plus de 30%, 55% pour une stéa-tose de moins de 20 %. Les perfor-mances diagnostiques sont égalementdiminuées par l’obésité morbide [13].La reproductibilité inter et même intraobservateur n’est pas excellente, nipour la présence, ni pour l’intensité dela stéatose, les taux de concordancene dépassant guère 60% [28].La tomodensitométrie a une bonnesensibilité (93 %) pour détecter unestéatose de plus de 33%. Des aspectspseudo tumoraux peuvent être obser-vés en cas de stéatose de dispositionirrégulière (îlot de foie sain non stéa-tosique, plus souvent que plage destéatose dans un foie sain [29]).La spectroscopie par résonance magné-tique a récemment permis d’estimer à5,5% la limite supérieure de la quan-tité de triglycérides normalement pré-sente dans le foie de sujets sains [30].L’IRM utilisant le contraste de phaseest peut-être l’examen idéal (objectif,quantitatif, non irradiant), mais coû-teux [31, 32].

Diagnostic

Une fois éliminées les autres causesd’hypertransaminasémie, si l’on estdans un contexte métabolique évoca-teur, que l’échographie montre un foiebrillant, et qu’il n’existe pas d’autrecause (Tableau II [2, 33]) de stéatose(notamment de consommation d’al-cool arbitrairement définie commesupérieure à 20g/j chez la femme et30g/j chez l’homme [34]), la biopsien’est sans doute pas indispensable pouraffirmer le diagnostic.Chez les malades qui ne sont ni obèsesni diabétiques, et qui n’ont pas les cri-tères nécessaires au diagnostic de syn-drome métabolique (Tableau I), il estraisonnable de déterminer le scoreHOMA-IR (ou QUICKI), qui ne néces-sitent qu’une détermination simulta-née de la glycémie et de l’insulinémieaprès 12 heures de jeûne [35, 36] ; ladémonstration d’une insulinorésistanceapporte un élément essentiel au dia-gnostic (Tableau III). Le Stéatotest® [37]pourrait également améliorer la saga-cité du clinicien. Cependant, le dia-gnostic clinique de NASH basé sur la

résistance avec une sensibilité et unespécificité plus grande que celle descritères classiques du syndrome méta-bolique [19], au moins chez les maladesqui ne sont ni diabétiques ni obèses.

Examens biologiquesL’hémogramme est normal, la baissedes plaquettes augmentant la suspi-cion de fibrose sévère, une macrocytosefranche celle d’une maladie alcoolique.L’élévation des transaminases esthabituellement modérée (< 5N), et pré-domine sur l’ALAT, une élévation supé-rieure de l’ASAT indiquant habituelle-ment l’existence de lésions fibreuses.L’activité des transaminases fluctue, etse trouve dans les limites des valeursnormales au moins une fois chez lestrois quarts des malades ayant destransaminases initialement augmen-tées au cours du suivi [20]. L’éventailcomplet des lésions de FGNA a étéobservé chez des malades ayant destransaminases considérées comme nor-males [21] (en fait relativement éle-vées). Le seuil de «normalité» des trans-aminases a été récemment rediscuté,notamment en ce qui concerne lesFGNA, et un abaissement de la limitesupérieure des valeurs normales (30UI/L chez l’homme, 20 UI/L chez lafemme) a été conseillé [19, 22]. De plus,dans les grandes études épidémiolo-giques à base de population, la valeurdes transaminases apparaît comme unfacteur de risque continu [19], sans seuil.La gamma-glutamyl transpeptidasepeut être normale ou modérément éle-vée (beaucoup moins, à lésions com-parables, que dans les maladies alcoo-liques).

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TABLEAU IÉLÉMENTS DU DIAGNOSTIC DU SYNDROME MÉTABOLIQUE (IDF, 2006)

Obésité centrale Tour de tailleeuropéen : H ≥ 94cm, F ≥ 80 cmasiatique : H ≥ 90cm, F ≥ 80 cmétatsunien : H ≥ 102 cm, F ≥ 88 cm

+ au moins 2 des critères suivantsHypertriglycéridémie ≥ 1,7 mM (1,5g/L)*Hypo HDL-cholestérol H <1,03 mM (0,4 g/L)*

F <1,29 mM (0,5 g/L)*HTA Systolique ≥ 130 mmHg* ou

Diastolique ≥ 85 mmHg*Hyperglycémie ≥ 5,6 mM (1g/L)**

*ou traitement spécifique**ou diabète de type 2 connu

pourrait sans doute être commun àtoutes les stéatopathies hépatiques. Enclinique individuelle, une descriptionsémiologique précise des lésions élé-mentaires, plus qu’une quantificationaléatoire, doit être suffisante pourrépondre à 4 questions : la stéatoseest-elle pure ou non ? Quelle estl’activité nécrotico-inflammatoire ?Quel est type et le degré de fibrose?Y a-t-il des lésions associées?

Peut-on prédirela sévérité des lésionssans biopsie?

Les variables associées à la présence(ou au développement) de la fibrosedans le FGNA sont l’âge, le sexe, l’IMC,le rapport tour de taille sur tour dehanches, l’activité des ALAT, le rap-port ASAT/ALAT, les plaquettes, la bili-rubine, la ferritine, la saturation de latransferrine, l’albumine, le syndromemétabolique lui-même et les témoinsde l’insulinorésistance (diabète, HTA,HOMA-IR, QUICKI, HGPO, syndromemétabolique, hypertriglycéridémie,hyperlipidémie, adiponectine, leptine),des marqueurs directs de fibrose (acidehyaluronique, TIMP1, laminine, col-lagène IV, PIIINP), les IgA, et diversautres plus confidentiels [44].

biologie et l’imagerie serait erroné dans17 à 47% des cas [38, 39], expliquantpour certains, un recours encore largeà la biopsie hépatique diagnostique[2, 13], peu raisonnable cependant enraison de la fréquence très grande dela maladie, de l’absence fréquentede réelles difficultés diagnostiques, etde la morbi-mortalité du geste [40].

Biopsie hépatique

Les lésions élémentaires – stéatosemacrovacuolaire, inflammation lobu-laire et/ou portale, nécrose ou apoptosehépatocytaire, fibrose péricellulaire,périsinusoïdale, péricentrale, portale,ponts fibreux, prolifération néoduc-tulaire, sont les mêmes que dans lamaladie alcoolique du foie. Les lésionsprédominent généralement dans lazone centrolobulaire. Un score lésion-nel « consensuel » a été récemmentproposé [41]. Comme c’est hélas sou-vent le cas, il est un peu compliqué,sa reproductibilité (surtout en ce quiconcerne la ballonisation et l’inflam-mation) n’est pas très bonne ; de plus,les lésions ne sont pas réparties defaçon homogène dans le foie [42, 43].On aimerait bien que des pathologistesfrançais s’y mettent avec la mêmeardeur qui engendra METAVIR [40],pour faire naître un score aussi simpleet reproductible («METAGRA »? ) qui

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TABLEAU IIFACTEURS ASSOCIÉS À L’EXCÈS DE TISSU ADIPEUX VISCÉRAL (d’après [18])

Facteurs Expression clinique ou biologique

Liés au mode de vie Sédentarité

Liés au métabolisme lipidique Augmentation de l’apoBAugmentation des LDL petites et densesDiminution de l’apo-A1

Liés à l’hémostase Augmentation de la viscosité sanguineAugmentation du fibrinogèneAugmentation du PAi 1

Liés à l’inflammation Augmentation du nombre des leucocytesAugmentation du TNF αAugmentation de l’IL6Augmentation de la résistineAugmentation de la CRPDiminution de l’adiponectine

Liés à des désordres multiples Foie gras non alcooliqueSyndrome des apnées du sommeilSyndrome des ovaires polykystiquesAugmentation de l’homocystéine

TABLEAU IIICAUSES DES STÉATOSES

MACROVACUOLAIRES(d’après [33] et [2])

Principales causes

AlcoolObésitéDiabèteHyperlipémie

Erreurs innées du métabolisme

A-, hypo et dys-bêtalipoprotéinemieMaladie d’AndersenMaladie du stockage des esters

de cholestérol (Caroli-Schiff)Hépatostéatose familialeGalactosémieGlycogénose de type IIntolérance au fructoseLipoatrophie ou lipodystrophieSyndrome de MauriacSyndrome de RefsumSyndrome de SchwachmanDéficit systémique en carnitineSyndrome de Weber ChristianMaladie de WilsonMaladie de Wolman (PhL)

Causes « nutritionnelles »

Chirurgie gastrointestinale pour obésitémorbideRésection étendue du grêleCachexie, dénutrition énergétiqueMarasme et KwashiokorSyndrome de renutritionAlimentation parentérale totaleMalnutrition protéiquePullulation microbienne intraluminale

Maladies intestinales

Maladie coeliaqueMICI

Maladies du foie

Hépatite C (génotype 3)Foie cardiaqueHépatite médicamenteuse aiguëHépatite aiguë toxique

Infections et inflammation

VIHBacillus cereus (toxine)Maladies inflammatoires chroniques (poly-arthrite rhumatoïde, lupus... )

Médicaments

CorticoïdesTamoxifèneAmiodaroneMethotrexateMaléate de perhexiline (PhL)

Toxiques environnementaux

Solvants organiques

Légende : PhL = phospholipides

(fibrose significative 15%) et 954 don-neurs de sang [46]. L’aire sous la courbepour la fibrose significative (F2F3F4)était de 0,86 et 0,75 dans les deuxpopulations ; un Fibrotest® <0,30 avaitune valeur prédictive négative de 90%avec une sensibilité de 77% ; supérieurà 0,70, il avait une valeur prédictivepositive de 73% avec une spécificité de98% [46].A partir de 733 malades ayant uneFGNA (tous avaient des transaminases« élevées ») biopsiés aux USA, enAngleterre, en Australie et en Italie,un modèle a été construit à partir de480 malades puis validé sur les 253autres; ce «NAFLD Fibrosis Score» [47]peut être calculé comme suit : -1,675+ 0,037 × age (années) + 0,094 × IMC(kg/m2) + 1,13 × diabète (Oui 1, Non 0)+ 0,99 x AST/ALT -0,013 × plaquettes(x109/L) – 0,66 × albumine (g/dL). Audessous du seuil de – 1,455 il n’y avaitpas de fibrose >F2 (VPN 93/88%), etau-delà de 0,676 les malades avaientune fibrose F3 ou F4 (VPP 90/82%) ;seuls 25 % des malades avaient unscore intermédiaire (« indéterminé »)[47].Les performances du Fibroscan® dansle FGNA ne sont pas encore claires :on s’attend à ce que la dureté du foiesoit diminuée par la stéatose et aug-mentée par la fibrose. L’obésité est leseul facteur significativement lié àl’échec technique de la mesure (OR 10pour un IMC > 28 kg/m2) [48]; de plus,il a été récemment montré que la repro-ductibilité de la mesure était signifi-cativement plus faible en cas de stéa-tose et d’obésité [49].On dispose donc d’outils assez perfor-mants pour exclure une fibrose signi-ficative et exclure une fibrose sévère,

et réduire les indications de la biopsie.La validité des mesures non invasivespour la surveillance de l’évolution resteà établir.

Histoire naturelle,complications

Une des observations suggérant quele FGNA n’est pas une condition sibénigne est qu’elle est fréquente(70% des cas) en cas de non fonctionprimaire du greffon hépatique, etégalement en cas de rejet [50].

L’histoire naturelle du FGNA est malconnue, parce qu’on dispose surtoutd’assez courtes séries provenant decentres tertiaires, et d’une seule étudeen population générale [52]. Pour lesmalades hospitalisés pour FGNA, lamortalité est quintuplée par rapport àla population générale [51] ; un sur 5avait une cirrhose au moment du dia-gnostic, et le taux de décès brut étaitde 9% à 8 ans. Dans l’étude rétros-pective (sur 20 ans, avec un suivimoyen de 7,6 ans) menée en popula-tion générale dans le comté d’Olmstedt,le risque absolu de décès par maladiedu foie, chez 420 malades diagnos-tiqués en moyenne à 49 ans étaitaugmenté par l’âge, la présence d’undiabète et d’une cirrhose [52], et lamortalité globale augmentée de 34%(SMR : 1,34), et de 55 % pour lesmalades suivis plus de 10 ans (lesmalades les plus anciennement dia-gnostiqués avaient une maladie hépa-tique plus sévère, et l’essentiel de lamortalité hépatique cantonnée auxmalades qui avaient d’emblée unefibrose sévère). Les principales causesde décès étaient des cancers chez 28%(hors carcinome hépatocellulaire),des maladies cardiovasculaires chez35%, des maladies du foie chez 13%(21 cirrhoses (5 %) dont 13 (3,1 %)compliquées avec 1 transplanté et2 carcinomes hépatocellulaires), uneinfection chez 11% [52].

Même si elles ne sont pas très nom-breuses, on dispose de bonnes étudespour monter que l’évolution de lastéatose non alcoolique pure est, surle plan hépatique, bénigne : sur244 malades biopsiés suivis jusqu’à21 ans après le diagnostic, seuls 3 ont

Le niveau de fibrose qu’on cherche àprédire est la question majeure :s’agit-il de dépister la cirrhose, pourprendre en charge la prévention de sescomplications ? Ou veut-on dépisterune fibrose «significative» qui pourraitintensifier une prise en charge théra-peutique qui n’a actuellement rien despécifique à l’atteinte hépatique?

En pratique, il faut clairement tenircompte dans le jugement clinique del’âge, et du sexe (en dehors de causeassociée de maladie chronique du foie,le risque de cirrhose est quasiment nulavant 45 ans), de l’intensité du syn-drome métabolique et/ou de l’insuli-norésistance, tenir compte d’anoma-lies même « minimes » du TP, desplaquettes, de la bilirubine, des IgA.On peut sans doute utiliser le dosagede l’acide hyaluronique : dans uneétude publiée sans population de vali-dation, au seuil de 46 µg/L, la valeurprédictive négative de fibrose signifi-cative était de 96%, avec une préva-lence de fibrose F3F4 de 25%. Dansle travail de Lainé et al. [45], menéchez 173 malades ayant des trans-aminases augmentées et des élémentsdu syndrome métabolique, avec 24%de fibrose hépatique significative,l’acide hyaluronique (au seuil de35 µg/L), combiné au rapport trans-ferrine désialylée/transferrine totale(au seuil de 0,9) avait une aire sous lacourbe pour le diagnostic de fibroseF3F4 de 0,92.

L’équipe de la Pitié a validé sonFibrotest® dans les FGNA sur une popu-lation de 170 malades suspects deFGNA (fibrose significative 24%), 97malades avec stéatose provenant d’uneétude multicentrique française baséesur l’augmentation des transaminases

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TABLEAU IIIHOMA-IR ET QUICKI

Deux façons simples de rechercher l’insulinorésistance, toutes deux bien corréléesau clamp hyperinsulinémique-euglycémique.

HOMA-IR = Insulinémie à jeun (en µUI/L) × glycémie à jeûn (en mmol/L) / 22,5,insulinorésistance si > 2,0.Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostaismodel assessment: insulin resistance and beta cell function from fasting plasma glucoseand insulin concentration in man. Diabetologia 1985;28: 412-9.

QUICKI = 1/log insulinémie à jeûn mU/L + Log glycémie à jeûn en mg/dLKatz A, Nambi SS, Mather K, Baron AD, Follmann DA, Sullivan G, Quon MJ. Quantitativeinsulin sensitivity check index : a simple, accurate method, for assessing insulin sensitivityin human. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: 2402-10.

de 27 cas de carcinomes hépatocellu-laires opérés chez des malades dont leseul facteur de risque observé était unsyndrome métabolique ; 26 étaient deshommes âgés en moyenne de 68 ans ;les tumeurs étaient grosses, et unefibrose sévère ou une cirrhose n’étaientprésentes que dans 37 % des cas. Ilest donc probable que 2 grandsmécanismes de carcinogenèse, nonexclusifs, sont à l’œuvre : la cirrhoseelle-même, et des phénomènes méta-boliques liés à l’insuline elle-même, àl’IGF-1, à l’augmentation de la proli-fération et à l’inhibition de l’apoptosedans le foie gras, et peut être à l’acti-vation chronique de PPARα, et àd’autres mécanismes à découvrir [59].

FGNA : un facteuraggravant (réciproque)des autres maladiesdu foie?

L’existence de lésions histologiques destéatose, voire de NASH et/ou laprésence d’une surcharge pondéraleou d’un syndrome métabolique a étéobservé en cas de maladie alcooliquedu foie [62], d’hépatite chronique C(en dehors de la stéatose spécifique-ment virale liée au génotype 3) [63],d’hépatite chronique B [64], d’hémo-chromatose [65]. Plus encore, l’exis-tence d’une surcharge pondérale et/oud’une insulinorésistance est un facteurde résistance au traitement antiviralde l’hépatite C [63]. Enfin, dans unepetite étude non contrôlée, uneréduction pondérale modeste obtenueen 3 mois par régime et exercice a étéassociée à une amélioration de l’activitédes aminotransférases, de la stéatoseet de la fibrose chez la majorité desmalades [66].

Même (et surtout) en l’absence de biop-sie du foie dans toutes ces maladies, ilfaut donc rechercher chez tous lesmalades du foie les éléments du syn-drome métabolique, peut être systé-matiquement faire un test HOMA-IR,et essayer de traiter le FGNA soit simul-tanément (alcool) soit prioritairement(hépatite C) pour améliorer à la fois leslésions et l’efficacité éventuelle du trai-tement spécifique.

progressé vers la cirrhose, et 1 seulest mort du foie [51, 53, 54, 55]. Enrevanche, en cas de NASH, jusqu’à11% des malades pourraient dévelop-per une cirrhose [8, 51, 53, 55]. Dansune étude suédoise [55] où les maladesn’avaient été initialement vus «que »pour une augmentation des transami-nases, 2/3 des malades – âgés de 55ans en moyenne – avaient initialementune NASH (dont 4/71 une cirrhose) :la mortalité hépatique (cirrhose et car-cinome hépatocellulaire) était de 2,8%à 14 ans, la mortalité cardiovasculairede 15,5%, toutes deux significative-ment supérieures à celles d’une popu-lation de référence ; ce n’était pas lecas chez le tiers des malades ayant unestéatose pure. Chez 68 malades sanscirrhose initiale et rebiopsiés plus de10 ans après le diagnostic, la fibroses’était aggravée chez 29 (41%), étaitinchangée chez 30 malades (43%), etavait régressé chez 11 (16%) ; le seulfacteur prédictif initial était l’existenced’une fibrose portale (VPP 18%, VPN100%). Au moment de la seconde biop-sie, les malades dont la fibrose s’étaitaggravée avaient des transaminasesplus élevées, une prise de poidsplus grande, une insulinorésistanceplus marquée, une stéatose plus sévère[55]. Dans l’étude de la Mayo Clinic,portant sur 102 malades rebiopsiés enmoyenne après 3,2 ans, le taux de pro-gression de la fibrose était semblable(37%), mais les malades initialementplus sévères [56].

Une fois la cirrhose constituée, l’évo-lution semble moins sévère que cellede malades ayant une cirrhose virale C(38-40% de complications [57, 58] etune mortalité hépatique de l’ordre de5% à 10 ans, avec une incidence plusfaible de carcinome hépatocellulaire,de l’ordre de 7%, mais une mortalitécardiovasculaire plus élevée (5%).

L’existence d’un diabète sucré est unfacteur de risque de carcinome hépa-tocellulaire bien établi avec des ORsignificatifs entre 1,3 et 5 [59, 60]. Laplupart des cas de carcinome hépato-cellulaire rapportés dans le FGNA sontsurvenus chez des malades ayant unecirrhose, que souvent ils révélaient[59], et ont été souvent diagnostiquésà un stade avancé. L’équipe de Beaujon[61] a récemment rapporté une série

Traitement

Les buts instinctifs d’un hépatologuenormalement constitué sont de préve-nir les maladies du foie, de les fairerégresser quand elles existent, deréduire leurs complications pour infine réduire leur mortalité spécifiqueet améliorer la qualité de vie despatients ; il est cependant essentiel quecela ne se fasse pas au prix d’une aug-mentation du risque de complicationsextra hépatiques plus ou moins prévi-sibles tenant au contexte pathologique(particulièrement riche et complexe encas de syndrome métabolique [TableauIII]) ou aux effets délétères des traite-ments eux-mêmes. Ces risques sontparticulièrement élevés en cas deFGNA, et l’utilisation de « surrogatemarkers » (de marqueurs de substitu-tion) à des critères cliniques robustesrisque toujours à la fois de fairesurestimer l’utilité d’un nouveaumédicament, et de mal apprécier lerapport bénéfice/risque , commel’affaire de la rosiglitazone l’a récem-ment montré [67].

Il faut que le traitement du FGNA soitbon pour le foie, mais aussi bon (ou aumoins pas mauvais) pour le syndromemétabolique, pour les complicationscardiovasculaires (et l’excès de can-cer) et finalement, pour la survie.

Régimeet exercice physique

Le but actuel du traitement du FGNAest d’obtenir une perte de poidsmodeste [68], et tout particulièrementune réduction de l’obésité abdominale,en combinant des mesures diététiqueset une augmentation de l’activité phy-sique [69]. Qu’elle soit obtenues parune modification du «style de vie » ou,à l’extrême, par la chirurgie bariatrique,elles améliorent l’insulinorésistance,font régresser la stéatose, les lésionshépatocytaires, l’inflammation et lafibrose [69] – même si les effets surl’histologie sont variables [70] –, pré-viennent le diabète et les complica-tions cardiovasculaires, et, finalementsont coût-efficaces, à condition d’in-terventions « intensives » et pas seule-ment d’une consultation semestrielle

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observé que le fait de regarder la télé-vision pendant un repas familial chan-geait la composition de celui-ci, enl’appauvrissant en légumes et en fruits(sans doute plus difficiles à mangersans regarder ses mains et quitterl’écran de vue ! Le temps passé devantla télévision est associé au syndromemétabolique, indépendamment del’activité physique [80, 81]. Des pro-grammes efficaces de rééducation ontété développés pour les enfants. Cettepiste n’a pas encore été explorée chezl’adulte [83].

Les médicaments

L’utilité de traitements médicamenteuxspécifiques au FGNA n’est pas claire-ment établie, soit parce que les essaiscontrôlés convaincants manquent, soitparce que la preuve d’un rapport béné-fice-risque favorable sur une périodede temps suffisamment longue n’a pasété apportée.

L’efficacité des 3 médicaments actuel-lement disponibles dans le traitementde l’obésité a été récemment revue [84].Dans une métaanalyse des essaiscontrôlés menés pendant au moins1 an contre placebo (un régime res-trictif et une injonction à l’activitéphysique étant simultanément appli-qués aux 2 bras), l’orlistat (un inhi-biteur de la lipase) réduisait le poids de2,9 kg (IC 95% 2,5-3,2) et le tour detaille de 2,1 cm (IC 95% : 1,3-2,9), lasibutramine (un inhibiteur central dela recapture des monoamines) réduisaitle poids de 4,2 kg (IC 95% 3,6-4,7) etle tour de taille de 4 cm (IC 95% 3,3-4,7), et le rimonabant (un antagonistedes récepteurs endocannabinoïdes detype 1) réduisait le poids de 4,7 kg (IC95% : 4,1-5,3), et le tour de taille de3,9 cm (IC 95% 3,3-4,5). Le taux desortie d’essai était élevé (30-40 % !).Les 3 médicaments permettaient plussouvent que le placebo une réductionpondérale supérieure à 5 et à 10 %.L’orlistat réduisait l’incidence du dia-bète et améliorait le cholestérol totalet le LDL cholestérol, la pression arté-rielle et le contrôle glycémique chezles diabétiques, au prix d’effets secon-daires digestifs (diarrhée principale-ment) et d’une discrète diminution duHDL cholestérol. La sibutramine aug-

mentait le HDL cholestérol, diminuaitles triglycérides mais augmentait lapression artérielle et le rythme car-diaque. Le rimonabant enfin, amélio-rait le HDL cholestérol, les triglycé-rides, la pression artérielle, le contrôleglycémique chez les diabétiques maisaugmentait le risque d’effets délétèressur l’humeur [85, 86]. De ces 3 médi-caments, seuls l’orlistat a été utilisédans la FGNA, mais de façon noncontrôlée [87].

Enfin, l’observance est un problèmeparticulièrement ardu dans le traite-ment médicamenteux de l’obésité,avec un taux d’abandon pouvantdépasser 95% après 18 mois dans lavraie vie [88].

Les médicaments de l’insulinorésis-tance actuellement disponibles sont lametformine, les glitazones (des ago-nistes de PPARα), et le rimonabant.

La metformine améliore l’insulinoré-sistance, même en l’absence de dia-bète. Elle est efficace dans la préven-tion du diabète de type 2 chez lesmalades à risque, son efficacité, unpeu moindre, s’ajoutant à celle desmesures modifiant le style de vie [73].Elle diminue la mortalité dans lediabète de type 2 [89]. Dans un essainon contrôlé, la metformine (500 mg× 3/j) a amélioré l’activité des trans-aminases et l’hépatomégalie [90], dansun autre également, l’échogénicitéhépatique [91], alors que dans deuxautres travaux, les effets sur les lésionshépatiques étaient variables [92, 93].Les doses employées, inférieures auxdoses maximales utilisées dans le dia-bète de type 2 (jusqu’à 3g/j) pourraientêtre insuffisantes.

Les glitazones (feu le premier de laclasse, la troglitazone avait été retiréedu marché pour hépatotoxicité) amé-liorent les transaminases, l’insulino-résistance, les lésions histologiques,l’adiponectine mais sont associées àune prise de poids dont le rythme estcontinu au cours du traitement (envi-ron 2 kg par semestre de traitement[94, 95]. Cette prise de poids, qui seraitliée à une multiplication et à unehyperplasie adipocytaires, semble trèsdifficile à réduire et pourrait êtreresponsable de la tendance à l’aggra-vation de l’insulinorésistance obser-vée après l’arrêt du médicament [95].

associée à une conversation télépho-nique mensuelle [71, 72].

Le type même du régime restrictif pour-rait être discuté. Le classique régimehypocalorique hypolipidique, a mon-tré son efficacité dans le traitement dusyndrome métabolique et la préven-tion du diabète de type II chez les sujetsà haut risque [73, 74]. Cependant, c’estplus un excès glucidique (et singuliè-rement de glucides à forte valeur gly-cémique [75,76]) qui est associé ausyndrome métabolique et à la sévéritédes lésions de FGNA [77] et une res-triction glucidique prédominante pour-rait être plus efficace sur le syndromemétabolique. Enfin, la modificationvers un régime de type méditerranéenincluant une augmentation de la rationde fruits et légumes, des glucides lentset de l’huile d’olive est également effi-cace dans le syndrome métabolique(auquel ce régime est négativementassocié dans les études épidémio-logiques) [78].

La perte de poids est habituellementassociée à l’amélioration des amino-transférases, mais les effets sur leslésions histologiques sont plus discutés[2] ; il a été suggéré qu’une perte depoids trop rapide pouvait être associéeà une aggravation de l’inflammationhépatique [79]. Une perte de poids de10% est la cible habituellement défi-nie, au rythme de 0,5 à 1 kg/ semaine,mais même un amaigrissement de 3%peut améliorer la tolérance glucidiqueet la sensibilité à l’insuline [2].

Le rôle bénéfique de l’exercice phy-sique est généralement accepté, qu’ils’agisse d’un exercice intermittent ouquotidien, et l’activité physique quo-tidienne améliore l’insulinorésistance[2, 80]. En fait, il s’agit plus de réaug-menter une activité physique anor-malement basse dont témoigne notam-ment le temps passé devant des écransde télévision [80].

Le temps passé devant la télévision (etmaintenant les écrans d’ordinateursou de consoles de jeu) a augmentéparallèlement à l’épidémie d’obésité ;son effet délétère (en plus des ravagesculturels ! ) tient sans doute à la fois àla diminution de la dépense énergé-tique, mais aussi à l’augmentation desingesta (grignotage) et à leur qualité(très calorique) [80]. Il a même été

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pective non contrôlée, que la chirur-gie bariatrique améliorait, sur unebiopsie faite 1 an après l’intervention,la sévérité de la stéatose, réduisait de75% la prévalence de la NASH (quiétait de 14% en préopératoire) sansmodifier la fibrose (peu sévère initia-lement), et réduisait l’insulinorésis-tance; l’amélioration (ou la persistance)d’une stéatose sévère étaient liées à laréduction (ou à la persistance) d’uneinsulinorésistance [104].

En conclusion du traitement, revenonsà la diététique pour parler, comme à lafin d’un bon repas, de café et d’alcool.

La consommation de café (ou decaféine) a été associée dans plusieursétudes épidémiologiques cas-témoins,et avec une courbe dose réponse, à uneréduction du risque de diabète detype 2, à une diminution de l’activitésérique des ALAT [107]. La consom-mation de café est également associéeà une réduction du risque de carci-nome hépatocellulaire [108-109]. Il n’ya pas d’essai publié dans le FGNA, maissuffisamment d’arguments pour aumoins ne pas déconseiller la consom-mation de café chez les malades obèseset/ou «métaboliques », et/ou atteintsde FGNA (sans sucre, bien entendu !).

La similitude des lésions du FGNA etdu foie alcoolique, l’association delésions plus graves du foie chez desmalades alcooliques et «métaboliques»,fait habituellement proposer l’absti-nence aux malades atteints de FGNA.Cette prescription est peut être exces-sive, en raison de l’effet favorable régu-lièrement observée de l’associationd’une faible consommation d’alcool(20 g/j chez les hommes, 10 g/j chezles femmes) sur la mortalité cardio-vasculaire [110].

TransplantationhépatiqueLe FGNA pourrait devenir rapidementla première indication de transplanta-tion hépatique. Cependant, l’accès à latransplantation sera sans doute réduitpar les co-morbidités (notamment car-diovasculaires et néoplasiques) liéesau syndrome métabolique. De plus, lerisque de récidive de la stéatose aprèsla transplantation est très élevé, ainsi,

L’utilisation de la rosiglitazone risquefort d’être arrêtée en raison d’une trèsprobable augmentation de la morta-lité cardiovasculaire [67, 96]. Lapioglitazone ne partage pas cettesurmortalité et a vu son efficacitédémontrée par deux essais contrôléscontre placebo [94,97], même si lesrésultats ne sont pas homogènes. Enrevanche, elle peut être (rarement)hépatotoxique, et augmente le risquede fractures des membres (0,8%/annéede traitement) [98].

Le rimonabant est le plus tentant detous les médicaments actuellement dis-ponibles, parce qu’il a un effet béné-fique sur tous les paramètres de l’in-sulinorésistance, et fait perdre du poids(cf supra). De plus, il a expérimenta-lement une puissante action antifi-brosante hépatique, quel que soit lemodèle de fibrose utilisé [99]. Je n’aipas trouvé de travail publié dans leFGNA. Ses possibles effets indésirablespsychiatriques sont la principale limiteà son développement actuel.

Les médicaments hypolipémiants, qu’ils’agisse des statines ou des fibrates[100] n’ont pas fait l’objet d’étudescontrôlées; ils ne sont pas contre-indi-qués en cas de FGNA [2].

L’acide ursodésoxycholique (au moinsaux doses utilisées, assez faibles), lesantioxydants, les probiotiques, doiventêtre actuellement considérés commeinefficaces [101-3].

ChirurgieLa chirurgie bariatrique repose actuel-lement essentiellement sur la gastro-plastie et le court-circuit bilio-intes-tinal [104] et s’adresse aux patientsayant une obésité morbide (IMC >40 kg/m2) ou à ceux ayant une obé-sité sévère (IMC > 35 kg/m2) associéeà des co-morbidités. Elle réduit lamorbidité, et également la mortalité[105, 106]. L’aggravation voire ledéclenchement de lésions de FGNAattribuées à un trop rapide amaigris-sement postopératoire était principa-lement due à la réalisation de courts-circuits jéjuno-iléaux qui provoquaientà la fois une malabsorption sévère etune pullulation microbienne intralu-minale [104]. L’équipe de Lille a récem-ment montré, dans une étude pros-

malheureusement que de la fibrosehépatique [111], et cette récidive étantassociée à une prise de poids et/ou àune dyslipidémie [112, 113]. Des prisesen charges spécifiques post-greffe sontdonc nécessaires.

Surveillance d’un maladeatteint de FGNA

Les buts de la surveillance sont triples :dépister l’aggravation de la maladiedu foie, dépister la cirrhose pour pré-venir et traiter ses complications, dépis-ter et traiter (en collaboration avec lemédecin généraliste, l’endocrino-nutri-tionniste et le cardiologue) les autrescomplications du syndrome métabo-lique.

Un examen clinique annuel, complétéd’un hémogramme, de tests hépatiques,d’une glycémie et d’un bilan lipidique,est raisonnable, même si leur sensibi-lité est faible pour dépister l’aggrava-tion de la fibrose. Un dosage biennald’acide hyaluronique ou un Fibrotest®

paraissent plus raisonnables que lapratique tous les 7 à 10 ans d’une biop-sie du foie [2].

Pour le dépistage et le traitement descomplications de la cirrhose, rien despécifique. Pour le dépistage du car-cinome hépatocellulaire, si la fréquencede carcinomes hépatocellulaire sur foiesain est confirmée, le dépistage écho-graphique (s’il n’est pas trop gêné parl’obésité) et le dosage de l’alpha fœto-protéine, pourraient être proposés àtous les malades de plus de 50 ans.

Enfin, pour le dépistage et le traite-ment du syndrome métabolique et dudiabète, le champ de lectures del’hépatologue va devoir s’élargir : c’estintellectuellement stimulant, et cela vaoccuper le temps laissé libre parl’hépatite C dont l’incidence décline !Les « réseauphiles » y trouveront unchamp exemplaire de coopérationmultidisciplinaire.

Conclusion

Le FGNA devient la cause la plus fré-quente de maladie du foie, essentiel-lement à cause de l’épidémie d’obésité

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Les 5 points essentiels :

• Le FGNA est la maladie du foie la plus fréquente, d’autantplus fréquent et sévère que le syndrome métaboliqueet l’insulino-résistance le sont.

• Le pronostic est excellent en cas de stéatose pure.

• En cas de NASH, il existe une forte surmortalitécardiovasculaire et par cancer, mais aussi une surmortalitépar cirrhose et carcinome hépatocellulaire.

• Le FGNA est sans doute un facteur aggravant de toutesles autres maladies du foie.

• Le traitement repose sur le régime et l’ activité physique ;l’utilité des traitements médicamenteux n’est pas établie.