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PATHOLOGIE CHROMOSOMIQUE
LES ANEUPLOÏDIES
Euploïdie = nombre normal de chromosome
Triploïdie = 3 jeux de chromosomes
Trisomie =1 chromosome en plus
Monosomie = 1 chromosome en moins
Anomalies extrêmement fréquentes dans les produits de conceptiondans l’espèce humaine (10% des grossesses?)
Le plus souvent dues à des erreurs de ségrégation des chromosomespendant la méiose d’un des parents
Fondamentalement, la méïose est un processus aboutissant à la productiondes gamètesou cellules haploïdesne contenant que
la moitié (n) du stock diploïde (2n) de chromosomes,c’est-à-dire un chromosome de chaque paire
Succession de 2 divisions cellulaires:M1 réductionnelle
M1
M2
M2
M2 équationnelle+
+
MéïoseGénéralités
La méïose:un phénomène complexe analysable sur 3 aspects
différents mais étroitement liés
Aspect cytologique:les différentes phases
de la méïose
Aspect chromosomique:appariement etségrégation deschromosomes
Aspect génétique:les recombinaisons etle brassage des gènes
MéïoseDifférences entre méïoses mâles et femelles
Le déroulement de la méïose est très différentselon le sexe
PGC
MigrationInvasion de la gonade primitive
SRY
TesticuleBlocage des cellules
en phase pré-méïotique:pro-spermatogonies
Méïose à lapuberté
OvaireDébut de la méïose
au stade foetal
Blocage avant la naissanceen fin de prophase de M1:
follicule primordial
Reprise de laméïose à la
puberté
dans le temps
Le déroulement de la méïose est très différentselon le sexedans la répartition du cytoplasme
Sexe mâle
MéïoseDifférences entre méïoses mâles et femelles
Sexe femelle
Globules polaires
MéïoseAspects cytologiques
Différences mitose-méïose
Comme pour toute division cellulaire, les divisions méïotiquescomportent une prophase, une métaphase, une anaphase et une télophase
mais de nombreuses différences existent!
-la duréeMitose: quelques dizaines de minutes
Méïose: - plus de 20j pour la prophase de M1 chez l’homme- plusieurs années chez la femme (prophase bloquée)
-l’appariement des chromosomes homologueset leurs recombinaisons
MEÏOSEMITOSE
-la non-séparation des chromatides sœurs en M1 =la ségrégation de chaque homologue dans des cellules
filles différentes
Question: comment séparer correctementles paires de chromosomes en M1?
Le désordre
engendre ledésordre
Seule une reconnaissance préalable des chromosomeshomologues entre eux peut aboutir à une séparation harmonieuse
Nécessité d’unappariement(synapsis)
avant ségrégation
L’appariement des chromosomes homologuespermet, de plus, la survenue des recombinaisons génétiques
et le brassage des allèlesparentaux dans les gamètes
De nouvelles combinaisons de gènes sont ainsi « essayées »à chaque génération et soumises à la sélection naturelle
Les recombinaisons génétiquessurviennent au niveau
des chiasmas (Crossing over)
Séparase
Contrairement à la mitose où le fuseau est bi-polaireet où les chromatides sœurs vont être libérées par une séparase
En méïose, le fuseau de division en M1 est uni-polaire(accrochage des microtubules sur un seul côté grâce au complexe
Monopolin ou Mam1)
Cohésines
Les cohésines passent d’une localisation axiale le long des chromosomesà une localisation centromérique
ce qui aboutit, en anaphase, à la ségrégation de chaque chromosome homologueàun pôle différent de la cellule
et à la non séparation des chromatides soeurs
En anaphase 1, la ségrégation des chromosomes non homologuesse fait de façon aléatoire=
indépendance des caractères héréditaires (gènes)portés par des chromosomes différents
A A AB B B
A
A A
A A
BBA A A B B
B B B
B B AB B A BA A
223 combinaisons pour l’ensemble du génome
Ségrégation méiotique normale
Malségrégationméiose I
Malségrégationméiose II
ANOMALIES DE NOMBRE HOMOGENES ETMOSAÏQUES CHROMOSOMIQUES
Le % de cellules anormales varie d’un tissu à un autre selon la destinéeembryologique des cellules atteintes et leur pouvoir de prolifération
Anomalies homogènes: toutes les cellules sont atteintesCause: malségrégation méïotique chez un parent et zygote anormal
Mosaïques: seul un certain % de cellules présente l’anomalie
ORIGINE DES MOSAÏQUESNon disjonction mitotique
ouPhénomène de « trisomy rescue »
La correction d’une trisomie peut conduire à unedisomie uniparentale (UPD) dans théoriquement 1 cas sur 3
M M P
Trisomie
M P
Exclusion d’unchromosome
maternel
Embryon normal
M M
Exclusion duchromosome
paternel
Disomie uniparentale
HETERODISOMIE UNIPARENTALE
ERREUR EN MEÏOSE I
MEÏOSE II
2eme parent
FECONDATION
ZYGOTETRISOMIQUE
UPD
HOMODISOMIE UNIPARENTALE
ERREUR EN MEÏOSE II
MEÏOSE I
2eme parent
FECONDATION
ZYGOTETRISOMIQUE
UPD
Contrairement à certaines mutations géniques qui peuvent donnerdes défauts ciblés du fonctionnement des cellules,
les déséquilibres chromosomiques entraînent un dysfonctionnementglobal du génome avec, entre autres, une difficulté majeure pour l’organisme
à se « construire » correctement
Ceci est particulièrement vrai pour les organes complexesau point de vue embryologique!
Cerveau: anomalies cérébrales et défauts de connexion neuronale(retard mental quasi-constant)
Cœur: 8 à 13% des enfant avec une malformation cardiaque congénitaleont une anomalie chromosomique déséquilibrée et au moins 30% de ceux
qui ont une anomalie chromosomique déséquilibrée ont une malformation cardiaque(proche de 100% comme pour la trisomie 18)
Ces fréquences varient avec la finesse de l’analyse chromosomique
Bandes G Bandes R
Le caryotype classique reste toujoursl’examen de cytogénétique de première
intention
Les bandes les plus fines du caryotype représentent quand même 4 à 5 M de pb
Triploïdies
un des accidents de fécondation lesplus fréquents dans l’espèce humaine
non molaires : 69,XXX ou 69XXY= 2 jeux chromosomiques maternels
(expression préférentielle dans l’embryon)et 1 paternel
(expression préférentielle dans les annexes)
234669
mat/matpat
- RCIU majeur isoléprédominant sur le BIP
- parfois malformations mineures:syndactylies, oreilles, fentes,
microrétrognathie, hypotélorisme- ou malformations majeures
Y
X
X
3939
• Cerveau : holopro, hydro, ACC
• Spina, omphalocèle
• OGE : ambiguité• Extrémités : synd 3/4, malpositions
• Face : DCF, fentes
• Coeur, Reins• Agénésie vésicule biliaire etc...
Môle Hydatiforme : 2 n chromosomes
Môle Hydatiforme
• 46 chromosomes• Fécondation d’ un ovocyte
– par 2 spz : 2 lots de chromosomes paternels – par 1 spz puis duplication du lot paternel – puis perte du pronucleus de l’ovocyte +++
• Duplication le plus souvent • En général 46, XX (46,YY létal)• Pas de génome maternel• Pas d'embryon +++• HCG +++ très élevées, diagnostic et surveillance• Risque de choriocarcinome +++
Absence de capillaires dans villosités
MONOSOMIES
Pas de monosomie autosomique viable
FCS obligatoires
TRISOMIES
Quelques trisomies viables (21, 13, 18, 8, 9)
FCS cependant fréquentes et obligatoires pour les autres chromosomes
Trisomies autosomiques
Trisomie 13
Trisomie 18 Trisomie 21
13: syndrome de Patau18: syndrome d’Edwards21: syndrome de Down
seule la trisomie 21 pose un réel problème diagnostique en cas de
RCIU isolé
mais attention aux trisomies 18
(surtout si elles sont en mosaïque)
Principales Anomalies Chromosomiques en Foetopathologie
• IMG – Tri 21, 18, 13, 9– Turner– Triploïdie
• MFIU– Turner– Triploïdie– Trisomies 21, 18, etc…
Trisomie 21
• Dysmorphie discrète– Petites oreilles, FP ??– A/hypoplasie OPN inconstante
• Brachycéphalie• Cœur : 1/3, CAV Fallot…• Extrémités
– Brachymésophalangie du 5è doigt– Ecart hallux/ 2è orteil
• Anses digestives denses• Avance de maturation osseuse
C. Fredouille
Forme mineure de CAV:l’insertion linéaire des valves
auriculo-ventriculaires (ILVAV):63% des trisomies 21
(0% chez les contrôles)
(Fredouille et coll., Fetal Diagn Ther 2002;17:188-92
La malformation cardiaque typique dela trisomie 21 est le canal atrio-ventriculaire (CAV)
Shunt gauche –droit avec:- CIA basse type ostium primum
- CIV- Anomalies des valves mitrale et tricuspide
2/3 des CAV sont trisomiques 21
Signe spécifique ?
Difficultés pour un diagnosticéchographique fiable - Peut révéler une autre cardiopathie
- Signe observable dans la populationnormale
Trisomie 18
• RCIU +++ mais pas toujours• Anomalies cérébrales, spina ou NTD• Anomalies paroi, digestives• Cardiopathie• Anomalies urinaires• Anomalies des extrémités
– mains crispées, pieds piolets• Parfois signes Rares
– kyste plexus choroïdes– ….
Trisomie 13
• Anomalie cérébrale : holoprosencéphalie• Anomalies face : majeure proboscis• ou fente labio-palatine• Hexadactylie mains, pieds• Anomalie paroi, digestive • H diaphragmatique• Hydronéphrose
Syndrome de Turner
La petite taille à la naissance est un des signescaractéristiques du syndrome de Turner
Monosomie de gènes decroissance spécifiques portés par l’X ou l’Y
Importance des mosaïqueset des anomalies de structure
associées
Un RCIU isolé peut être le révélateur d’unsyndrome de Turner chez un foetus
Quelles sont les formes de syndrome de Turnersusceptibles d’être rencontrées tard dans la grossesse?
Zygote 45,X
Embryon 45,X
FCS +++
Fœtus 45,X?
Diagnostic prénatalau 1er trimestre
Moins de 2%,si ce n’est tous les
produits de conception45 X, n’arrivent pas auterme de l’échographiemorphologique à 22SA
Un RCIU à ce terme traduit l’existence soit d’une mosaïquesoit d’une anomalie de structure de l’X: pronostics différents!
Syndrome de Turner
1/ 2500 filles à la naissance50 fois plus fréquent à la conception �Seuls 2% des fécondations arrivent à terme.�Le reste :FCS
Diagnostic:- anténatal- néonatal- dans l’enfance - ou l’adolescence
Entre 20% et 30% des syndromes de Turnerprésentent une coarctation de l’aorte
Dg direct par échographie parfois difficile(hypoplasie de l’arc aortique)
Augmentation du VD et de l’APChez l’enfant: HTA, abolition des pouls fémoraux
Bicuspidie aortiquedans 50% des cas
± RA, CIV
%VSD: Ventricular Septal defectPDA: Patent Ductus Arteriosus
Chez l’adulte:Risque de décès par dissection ou rupture de l’aorte: 2% des Turner (x100)
Risque ++ en cas de grossesse (10% - surtout 3eme trimestre ou post-partum)(Recommandations ABM 2009)
Bilan cardio-vasculaire avant toute grossesse et surveillance ++(TA, échographie, IRM)
Formes cytogénétiques
± 50 % : Monosomie X complète, homogène
30-40% : Mosaïques :
le plus souvent : prédominance de la lignée avec l’X anormalle plus souvent : 45,X/46,XXmoins souvent : 45,X/46,XY -> les mosaïques qui possèdent
des chromosomes Y sont prédisposés à des affections malignes (gonadoblastome)
Le mosaïcisme confiné au placenta, semble augmenter la probabilité de survie du produit de conception.
10-20% : Anomalies de structure du chromosome X notamment délétion d’une partie ou de la totalité du bras court.
->Homogènes ou en mosaïque+++
Anneau de l’X: 46,Xr(X) Mosaïque 45,X/46,Xr(X) très fréquente
Isochromosome pour le bras long: 46,Xi(Xq)
Isochromosome dicentrique instable: mosaïque 45,X
Anomalies de structure de l’X: RCIU mais risques associésexemple des petits anneaux
-difficiles à voir (tâches decolorant?)
-possèdent un centromère mais
ne sont pas détectables en FISH
sur noyaux interphasiques
Recherche du locus XIST en q13.2(X Inactivation Specific Transcript)
-présent: inactivation théoriquement possible, syndrome de Turner classique mais pronostic incertain (séquences régulatrices de XIST
à proximité et éventuellement délétées)
-absent: pas d’inactivation de l’anneau, disomie fonctionnelle pourun segment de l’X et possible syndrome de Turner avec retard mental