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Physiologie de l’ hémostase
Sylvain Clauser
Laboratoire d’Immuno-Hématologie
Hôpital d’Ambroise Paré
Sérum
Caillotsanguin
Sans anticoagulant
Prélèvement :
Lors d’un prélèvement
L'hémostase est l'ensemble des mécanismes qui concourent à l'arrêt des saignements.
Le système de l’hémostase
Hémostase = hémostase primaire + coagulation
Formation d’un caillot (thrombus)
Plaquette
Globule rouge Paroi vasculairelésée
Fibrine
CAILLOTou
THROMBUS
Plaquetteactivée
1. Hémostase primaire: Formation d’un clou plaquettaire
2. Coagulation: Consolidation, réseau de fibrine
Hémostase = hémostase primaire + coagulation
Hémostase primaire Formation d’un clou plaquettaire
Hémostase Primaire
Les acteurs de l’Hémostase Primaire
Granulesdenses
P2Y1
P2Y1
2
PAR1
TP
Granulesalpha
1. Cellules circulantes: Les Plaquettes
GP IIbIIIa
2. Facteurs plasmatiques
- Fibrinogène- Facteur von Willebrand (vWF)
1. Adhésion
• Activation
•Agrégation
Les étapes de l’Hémostase Primaire
Matrice sous-endothéliale
Endothélium
Facteur von Facteur von Willebrand (vWF)Willebrand (vWF)
GP Ia/IIaGP VI
GP Ib/V/IX
1. Adhésion
Sang circulant
GP Ia/IIaGP VI
GP Ib/V/IX
Matrice sous-endothéliale
EndothéliumCollagène
1. Adhésion
Facteur von Facteur von Willebrand (vWF)Willebrand (vWF)
Matrice sous-endothéliale
EndothéliumvWFvWF
Collagène
GP Ia/IIaGP VI
GP Ib/V/IX
2. Activation
et changement de forme
Granulesdenses
P2Y1
P2Y1
2PAR1
TP
GP
IIbIIIaGranules
alpha
Sécrétion Sécrétion
2. Activation
2. Activation
Granulesdenses
P2Y1
P2Y1
2
Thrombine
PAR1
TP
Ca++
ADPTXA2
SynthèseTXA2
GPIIbIIIa
GP Ia/IIa
GP VI
GP Ib/V/IX
GP IIb/IIIa
GP IIb/IIIa
Sécrétion
ADP, TXA2…
Sécrétion
ADP, TXA2…
EndothéliumCollagène
vWFvWF
Ca++
Ca++
2. Activation
GP Ia/IIa
GP VI
GP Ib/V/IX
GP IIb/IIIa
GP IIb/IIIa
Fibrinogène
EndothéliumCollagène
vWFvWF
3. Agrégation
3. Agrégation + Formation du clou plaquettaire
1. Adhésion
2. Sécrétion + Activation
Cibles des anti-agrégants plaquettaires
Aspirine(Aspégic®...)
Clopidogrel (Plavix)Abciximab (REOPRO®)
Eptifibatide (INTERGRILIN®)Tirofiban (AGGRASTAT®)
P2Y1
2
Thrombine
PAR1
TP
ADPTXA2
Fibrinogène
Aspirine et Plavix Inhibiteurs irréversibles Persiste de l’effet toute la durée de vie des plaquettes (10 jours)
Risque Hémorragique ++++Attention actes invasifsEffet cumulatif car cibles différentes
Indications Prévention et traitement thrombose artérielle(Angor, Infarctus de myocarde, AVC...)
GPIIbIIIa
LA COAGULATION
Plan
I – Les protéines de la coagulation
1. Les facteurs de la coagulation
2. Les cofacteurs
3. Le fibrinogène
II – Mécanisme global
1. L’initiation par le facteur tissulaire
2. L’amplification
3. La fibrinoformation
Enzyme inactive
Enzyme active
Enzyme active
THROMBINERéseau de Fibrine
Enzyme inactiveEtc…
Enzyme active
I – Les protéines de la coagulation
1. Les facteurs de la coagulation
LA COAGULATION
I – Les protéines de la coagulation
Facteur Nom Fonction Demi-vie Taux minVit K dépendant
II Prothrombine Zymogène 3/4j 40% Oui
V Proaccélérine Cofacteur 15-24h 10-15% Non
VII Proconvertine Zymogène 4-6 h 5-10% Oui
VIII Facteur Anti-hémophilique A
Cofacteur 10-14h 30-50% Non
IX Facteur Anti-hémophilique B
Zymogène 20-28h 30-50% Oui
X Facteur Stuart Zymogène 48-60h 10-20% Oui
XI F Rosenthal Zymogène 48h 30% Non
XII F Hageman Zymogène 50-70h Non
XIII F stabilisant de la fibrine
Zymogène 3/7j 2-3% Non
1. Les facteurs de la coagulation
2. Les cofacteurs
Facteur VFacteur VIII
Ca++Phospholipides anioniques: à la membrane des plaquettes activées
3. Le fibrinogène
Synthèse hépatique
Enzyme seuleEnzyme + cofacteur
>>Activité x10, x100, x1000 …
1. L’initiation par le facteur tissulaire
Facteur tissulaire
FXaFX
FVIIa
ThrombineFII(FIIa)
FV FIIa
FVa
Ca++
2. L’amplification
FVIII FIIa
FVIIIa
Ca++
Facteur tissulaire
FVIIa
FX FXa
FII Thrombine
Thrombus fibrino-plaquettaire
FXIFXIa FIIaFIX
FIXa
Thrombine
Fibrinogène
Fibrine
FIBRINOFORMATION
RECAPITULATIF
1. Hémostase primaire:Formation du clou plaquettaire
Adhésion Activation
Agrégation: plaquettes liées entre elles par le fibrinogène
2. CoagulationCascade d’activation des Facteurs de la coagulationAboutit à la formation de la thrombineThrombine: génère la Fibrine à partir du fibrinogène
HEMOSTASE = Hémostase primaire + Coagulation
I. Les inhibiteurs physiologiques
a. L’antithrombine
b. Le système Protéine C / Protéine S
II. La fibrinolyse
La régulation de la coagulation
a. L’antithrombine
Facteur tissulaire
FVIIa
FX FXa
FII Thrombine
FIXa
Thrombine
Fibrinogène
Fibrine
AT
b. Le système Protéine C/ Protéine S
PCa
PS
FVa
FVIIIa
Facteur tissulaire
FVIIa
FX FXa
FII Thrombine
FIXa
Thrombine
Fibrinogène
Fibrine
Protéine S = cofacteur de la Protéine C
II. La fibrinolyse: desctruction du réseau de fibrine
Fibrine Produits de dégradation de la fibrine
Plasmine Plasmine
Plasmine
PATHOLOGIES HEMORRAGIQUES
I. Signes cliniques
• Hémorragies cutanées - ecchymoses - purpura
• Hémorragies muqueuses - epistaxis, gingivorragie (muqueuse ORL) - hématémèse, méléna (muqueuse digestive) - méno-métrorragies (muqueuse génitale) - hématurie (muqueuse urinaire)
• Hémorragie intra-cranienne
1. Pathologies de l’hémostase primaire
Purpura
PATHOLOGIES HEMORRAGIQUES
2. Pathologies de la coagulation• Hémorragies cutanéo-muqueuses et intra-cranienne
• Hémorragies profondes - Hématomes - Hémarthroses
3. Survenue des symptômes• Spontanés: signe de gravité
• Provoqués - Traumatisme - Intervention chirurgicale, chirurgie dentaire
PATHOLOGIES HEMORRAGIQUES
II. Pathologies de l’hémostase primaire
• Thrombopénie - N = 150 – 400 G/l
• Maladie de Willebrand - vWF en quantité insuffisante (type 1) - vWF de mauvaise qualité (type 2) - vWF totalement absent (type 3)
• Thrombopathies - mauvaise fonction plaquettaire - acquise: insuffisance rénale, hépatique, médicaments (aspirine, Plavix) - constitutionnelles: maladies génétiques très rares
III. Pathologies de la coagulation
• Déficit d’un facteur de la coagulation - FVIII = Hémophilie A, FIX = Hémophilie B - Plus rare: autre facteur
• Déficit de plusieurs facteurs - Insuffisance hépatique sévère - Coagulation Intravasculaire Disséminée (CIVD)
Survient dans certaines situations:- Infections- Cancers- Obstétrique- Venins de serpents
PATHOLOGIES HEMORRAGIQUES
PATHOLOGIES HEMORRAGIQUES
IV. Principes du traitement
• Transfusion de plaquettes
• Plasma Frais Congelé
• Concentré de facteurs - Purifiés à partir de plasma de donneurs - Fabriqués par génie génétique
Stase(immobilisation, compression)
Altération pariétale (traumatisme locaux, cancer,
cathéters…)Anomalies
de la coagulation( des facteurs de coag.,
des inhibiteurs de la coag.)
TVP
EP
Thromboses veineuses
• Thrombose Veineuse Profonde (TVP) ou phlébite= formation d’un thrombus dans la lumière veineuse des vaisseaux profonds
des membres inférieurs.
PATHOLOGIE THROMBOTIQUE
Clinique
• La TVP : obstruction d’une veine profonde – Œdème unilatéral (spécifique) +/- cyanose, ischémie … ,– Douleurs spontanées ou à la mise sous tension de la veine,– Induration,– Chaleur (localement) et érythème.
• L’EP : détachement de thrombi– Douleurs thoraciques, dyspnée, toux (A suspecter à chaque TVP, peut se déclarer sans TVP clinique).
Thromboses artérielles
PATHOLOGIE THROMBOTIQUE
• Artères coronaires-
Angine de poitrine
- Infarctus du myocarde
• Artères cérébrales- accident vasculaire cérébral
Principes du traitement
• Anti-coagulants: Héparines et relais par anti-vitamine K (AVK)
• Contention : recommandé pendant au moins 2 ans.
Thromboses veineuses
Thromboses artérielles
• Anti-coagulants: Héparines et relais par anti-vitamine K (AVK)
• Anti-agrégants plaquettaires
LES ANTICOAGULANTS
LES HÉPARINES
Héparine= cofacteur
de l’ AT
FVIIa
FX
Thrombine (IIa)
FIXa
FII
FXa
Facteur tissulaire
AT
Héparine Non Fractionnée (HNF)Administrée en IVSE ou en 2 à 3 inj/j S.C.Activité anti-Xa = Activité anti- IIa
Héparine de Bas Poids Moléculaire (HBPM)Administrée en 1 à ou 2 inj/j S.C.Activité anti-Xa > Activité anti- IIa
Pentasaccharide Fondaparinux (Arixtra ®)Administrée en 1 inj/j S.C.Activité anti-Xa pure
Effet indésirable: Thrombopénie induite par l’héparine
SURVEILLER LES PLAQUETTES avec toutes les héparines
Chaîne d’héparine
PF4 (« platelet factor 4 »)
Plaquette
Récepteur Fc
ActivationTIH: risque de thrombose
Baisse du nombre de plaquettes
Fréquence: HNF 2%; HBPM 0,2%; Pentasaccharide pas de TIH
Conséquence clinique Délai de survenue de la TIH
- 5 à 21 jours après le début du traitement par héparine
Conséquence clinique
- Complications thrombo-emboliques
Surveillance du taux de plaquettes
- Rythme des Numération plaquettaireAVANT traitement2 à 3 x/semaine pdt 21 j1 x/semaine jusqu’à arrêt
Traitement de substitution
- Arrêt immédiat de l’héparine
-Relais par danaparoïde (Orgaran®) dose curative
Thrombopénie Induite par l’Héparine (TIH)
LES ANTI-VITAMINE K
• Voie orale (comprimés)
• Demi-vie longue:- Délai d’action à l’introduction- Persistance de l’effet après arrêt
• Utilisés en relais des héparines les plus rapidement possible
Nom Demi-vie (h) Temps de retour à la normale après arrêt (jours)
Demi-vie courte
Acénocoumarol(Sintrom ®)
8 - 9 2 - 3
Demi-vie longue
Fluindione(Préviscan ®)
31 3 - 4
Warfarine(Coumadine ®)
35 – 45 4
• Traitement débuté par l’Héparine– Action très rapide (qq heures)– Les AVK mettent plusieurs jours à agir
• Puis remplacement par les AVK– Risque de TIH sous héparine– Le traitement peut durer plusieurs mois: confort du malade
• héparine = injection• AVK: per os
Pourquoi un relais Héparine - AVK ?
Les facteurs vitamine K dépendants
K1
SERINE PROTEASE
GLA
GLA SERINE PROTEASE
SERINE PROTEASE
EGF2
Facteur II
Facteur VII
Facteur IX
Facteur X
Ces facteurs ont besoin de la Vitamine K pour être actifs.
Vitamine K: apportée par l’alimentation: légumes verts à feuilles, foie
AVK: bloquent le métabolisme de la vitamine K
AVK: Mécanisme d’action
LES ANTI-VITAMINE K
FVIIa
FX
Thrombine
FVIIIa
FIXa
FII
FVaFXa
FIX
FXIa
Ca++
Ca++
Facteur tissulaire
AVK
Variabilité inter-individuelle
Pas de posologie standard. Adaptation posologique
Nécessité d’une surveillance biologique
INR (doit être entre 2 et 3). Communiquer le résultat au médecin
Nombreuses causes de surdosage / sous-dosage
Apports alimentaires riches en Vitamine K
Pathologie intercurrente
Nombreuses interactions médicamenteuses
Première cause de mortalité iatrogène
17 000 hospitalisations /an5000 morts /an
Surdosage : risque hémorragique +++Sous-dosage: récidive de thrombose
Exploration de l’hémostase
Prélèvement tube citrate (bouchon bleu)
Citrate: - bloque le calcium
- anticoagulant réversible
Exploration de l’ hémostase
Prélèvement sur tube citrate
• Prélever le tube d’hémostase en premier :- Lésion de la paroi par l’aiguille = risque d’activation de la
coagulation, - Surtout si prélèvement difficile ou prolongé- Risque de contamination du tube par des anticoagulants contenus
dans les tubes précédents
• Malgré toutes ces précautions, il arrive que le prélèvement soit coagulé- plus fréquent avec le tube d’hémostase
car citrate = anticoagulant peu puissant- Analyses impossibles (appel du laboratoire)
• Bien remplir le tube- 1 volume de citrate pour 9 volumes de sang- si tube mal rempli: trop de citrate- Analyse impossible car résultats faux
(appel du labo)
1 volume de citrate
FVa
Ca++
FXI
FXIaFacteur tissulaire
FVIIa
FX
FIX
FXa
FII Thrombine
Système contact, KHPM, PK
FXIIa FXII
FIXa
Fibrinogène
Fibrine
FVIIIa
Ca++
TP TCA
Exploration de la coagulation: TP et TCA
Exploration de la coagulation: TP et TCA
• Déclenchement de la coagulation– Réactifs spéciaux, différents pour le TP et le TCA
• Chronométrage du temps que met le caillot à se former dans le tube– TP: 11 à 13 secondes.
• Résultat converti ensuite en % • Plus le temps est long, plus le pourcentage baisse• N = 70 – 100 %
– TCA: 30 à 40 secondes• Résultat toujours rendu par rapport à un témoin normal (ex: 38/32 = Malade/Témoin)• Normal: rapport M/T < 1,2
• Si trouble de la coagulation:– Le caillot met plus de temps à se former– Le TP baisse, le TCA s’allonge– Signifie qu’il existe un risque hémorragique
• Temps de saignement (TS)– Incision sur l’avant-bras du patient– N < 8 minutes
• Temps d’Occlusion ou PFA– Test automatisé: remplace le TS– Sur tube citraté
• Numération plaquettaire (NFS, tube EDTA violet)– N = 150 – 400 G/l
Exploration de l’hémostase primaire
TP, TCA, TS, PFA: ce sont des tests de dépistage
• Permettent de dépister une anomalie– De la coagulation (TP, TCA)– De l’hémostase primaire (TS, PFA)
• En cas, d’anomalie, on pratiquera d’autres tests pour trouver la cause– TP ou TCA anormaux:
• dosage des facteurs de la coagulation • à la recherche d’une déficit en 1 ou plusieurs facteurs
– TS ou PFA anormaux: anomalie de l’hémostase primaire• étude du facteur Willebrand: défaut quantitatif ou qualitatif• étude de la fonction plaquettaire
(agrégation plaquettaire en présence d’activateurs à la recherche d’une thrombopathie)
En pratique
Attention : TP, TCA, TS (ou PFA)…Aucun de ces tests ne dépiste une pathologie thrombotique
Ces tests permettent de dépister un problème hémorragique
• Dans le bilan à l’entrée à l’hôpital– NFS (comprend les plaquettes), TP, TCA
• Exploration d’un malade qui présente des symptômes hémorragiques:– Plaquettes, TP, TCA, TS (ou PFA)– Autres tests en 2è intention, en fonction des résultats
Surveillance des traitements anticoagulants
• Héparines:– Les HNF allongent le TCA. Doit être compris entre 2 et 3 fois le témoin.– Toutes héparines: on peut doser l’ Activité Anti-Xa = héparinémie.
Malade hyper-coagulé: TCA ou Activité anti-Xa trop élevés. Risque de saignement.
Malade hypo-coagulé: TCA ou Activité anti-Xa trop bas. Risque de thrombose (apparition d’un nouveau thrombus ou aggravation de celui qui est traité)
– Plaquettes: dépistent la TIH (chute des plaquettes sous héparine) TIH = risque de thrombose
• Anti-Vitamine K– INR: résultat calculé à partir du TP du malade– Doit être compris entre 2 et 3 dans la plupart des cas
Malade hyper-coagulé: INR trop élevé. Risque de saignement.Malade hypo-coagulé: INR trop bas. Risque de thrombose.
