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03/02/2007 Physiopathologie hémochromatose liée à HFE 1
Physiopathologie del’hémochromatose liée au gène
HFE
03 février 2007
Vanessa POLIN, DES
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Plan
• Rappels sur le métabolisme du fer
• De la mutation du gène HFE à lasurcharge en fer
• De la surcharge en fer à l’hépatopathie
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Métabolisme du fer
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Homéostasie du fer
• Alimentation : 10-20 mg/j dont 10%absorbés
• Perte : 1-2 mg/j (saignements,desquamation)
• Répartition dans l’organisme : 4 g– Érythrocytes circulants : 3 g (hémoglobine)
– Foie : 1 g (ferritine)
– Plasma : 4 mg (transferrine)
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Ferritine(1000 mg)
Moëlle osseuse(300 mg)
Globules rouges(1800 mg)
Macrophages(600 mg)
Transferrine(3 mg)
Fer alimentaire(1-2 mg/j)
Pertes 1 - 2 mg / j NON RÉGULABLES
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Modèle de la crypte
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Entérocyte cryptique
RTf1 HFEß2m
FerTf
Fer
DMT1
ENDOCYTOSE
Lumière digestive
Sang
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Entérocyte villositaire
Lumière digestive
Sang
Fe3+ Fe2+
DMT
Ferroportine
Hephaestine
ferritine
Fe2+
Fe3+
transferrine
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Recyclage macrophagique
céruloplasmine
Fe3+
GR
macrophage
GR
DMT
ferroportineFe2+
Hème-oxygénase
Tf
RTf1HFE
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De la mutation du gène HFEà la surcharge en fer
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HFE
• Gène 7 exons, bras court chromosome 6
• Protéine type HLA classe I
• 3 dom. extracellulaires, 1 dom. transmembranaire
• Interaction avec ß2m et RTf1
• Exprimée sur mb. plasmique :– Duodénum, pôle basal entérocytes cryptiques
– Macrophages
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Mutations du gène HFE
• C282Y :– 1/10 : hétérozygote
– 1/200 : homozygote
– Autosomale récessive
– Pénétrance incomplète
• H63D :– 30% population générale
– Hétérozygotie composite H63D/C282Y : faiblesperturbations du bilan martial
• S65C, autres…
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Rôle de la protéine HFE
• 83% hémochromatoses classiques : C282Y homozygotes
• surcharge en fer « hémochromatosique » chez :– Souris knock-out pour le gène HFE (Zhou et al, 1998)
– Souris knock-in (C282Y) (Levy et al, 1999)
• Hyp : ! saturation Tf " Liaison cplx ß2m-HFE à RTf1" ! de l’affinité de RTf1 pour Fer-Tf " ! captation fer :
– Dans entérocyte villositaire " # absorption digestive du fer
– Dans le macrophage " # recyclage fer
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Conséquences de la mutation
• Rupture pont di-sulfure de HFE " # affinité pourß2m " # liaison HFE à RTf1
• " # captation fer dans l’entérocyte et lemacrophage " se comportent comme des cellules« anémiées » :– ! absorption digestive de fer
– ! recyclage macrophagique
• " surcharge en fer
• Rôle « local » de la protéine HFE
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Entérocyte cryptique
RTf1 HFEß2m
FerTf
Fer
DMT1
ENDOCYTOSE
Lumière digestive
Sang
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Hepcidine
• Peptide cationique antimicrobien, chr. 19
• Produit par l’hépatocyte sous l’influence :– de la captation de fer via RTf2
– de stimulants bactériens (LPS) via Il6
• Preuves de son rôle dans lemétabolisme martial :
–Souris / régime riche en fer " ! !hepcidine (Pigeon et al, 2001)
–Souris surexprimant hepcidine "anémie/carence martiale (Nicolas etal, 2002)
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Hepcidine
• Rôle hepcidine : # absorption intestinale etrecyclage macrophagique du fer
• HFE et hepcidine :# ARNm hepcidine chez :
• Souris KO pour HFE• Patients hémochromatosiques
• Rôle « systémique » de HFE via larégulation de production d’hepcidine
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Foie
HFE mutée
# Expression de l’hepcidine dans le foie
Entérocyte macrophage
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Etat normal Mutation HFE
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De la surcharge en ferà l’hépatopathie
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• Accumulation ferd’abord intra-hépatocytaire(périportale)
• Puismacrophagiquepar le bais de la
phagocytose deshépatocytesnécrotiques
Surcharge en fer de typehémochromatosique
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Stress oxydatif
• Réaction de Fenton :– Fe2+ (fer libre) + H2O2 $ Fe3+ + OH. + OH-– Production de ROS (Reactive Oxygen Species)
• ROS agiraient par 2 mécanismes :– Médiateurs des réponses immunes,
inflammatoires, apoptotiques et de fibrogénèse(régulation transcription acteurs de cesréponses)
– Toxicité directe : peroxydation des membraneslipidiques des organelles intracellulaires
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• Mécanismes de la fibrogénèse :– ! Fer " stress oxydatif " cytokines (TNF%
induite par NF&B " activation des CEF "production de collagène I
– Peroxydation des membranes lipidiques "Souffrance hépatocytaire " production decytokine " activation CEF
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Rôle du ferdans la MAF
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Bibliographie• O. Loréal et al ; Actualités sur l’hémochromatose ; Gastroenterol
Clin Biol 2004• O. Rosmorduc et al ; Génétique moléculaire de
l’hémochromatose ; Gastroenterol Clin Biol 2002• Andrew W. Yen et al ; Revisiting hereditary hemochromatosis :
current concepts and progress ; The American Journal ofMedicine 2006
• O. Loréal et al ; L’hepcidine : le Graal du métabolisme du fer ? ;Gastroenterol Clin Biol 2002
• S. Hübscher ; Iron overload, inflammation and fibrosis in genetichaemochromatosis ; Journal of Hepatology 2003
• A. Pietrangelo ; Iron-induced oxidant stress in alcoholic liverfibrogenesis ; Alcohol 2003
