Physiopathologie des

glomérulonéphrites extracapillaires

Eric Rondeau

Urgences néphrologiques

et Transplantation rénale

UMRS 1155

Glomérulonéphrite extracapillairePrincipales caractéristiques

• proliferation extracapillaire et dépôts de fibrine

• insuffisance rénale rapidement progressive: GNRP

• mauvais pronostic en l’absence de traitement

• urgence thérapeutique+++: immunosuppression

aggressive

• récupération possible de l’insuffisance rénale

• risque de complications léthales

Syndrome de Goodpasture

Physiopathologie des croissants

Glomérule normal

Lésion du capillaireglomérulaire

Extravasationsanguine

Dépôts de fibrine

Accumulation de cellules+ Croissant cellulaire

+/- rupture de la capsulede BOWMAN

Croissant fibrocellulaire

Croissant fibreux

Sclérose

Mécanismes d’agression de la paroi

capillaire glomérulaire• dépôts d’anticorps anti-MBG

– épitopes= domaines α3(IV) NC1

– rôle du fond génétique et des cellules T

– modèle expérimental: immunisation active ou passive

• Dépôts de complexes immuns:– circulants

– formés in situ

• Autres mécanismes: vascularite à ANCA, médiation cellulaire T isolée

GN expérimentale auto-immuneRat WKY immunisé contre MBG bovine ou peptide α3 (IV) NC1

Igsouris

Afflux de polynucléairesneutrophiles

PHASE

HETEROLOGUE

PHASE

AUTOLOGUE

Membrane basale glomérulaire(1)

Activation du complément

IgG mouton

Glomérulonéphrite expérimentale par Ac anti-MBG

IFAnti-IgG mouton

IFAnti-Fibrine

Membrane basale glomérulaire

Lymphocyte B

Lymphocyte TCD4+

(2)

IgG mouton

macrophage

Th1?

Modèles animaux de vascularite à ANCA

• immunisation de souris MPO-/- avec MPO:– transfert adoptif des splénocytes chez souris Rag2-/- qui développent ANCA, vasculite et

GNRP pauci-immune (Xiao, JCI, 2002)

– Transfert passif des ANCA chez souris normales ou Rag2-/-: GNRP

– irradiation et greffe de moelle de souris normale: GNRP pauci-immune (Schreiber, JASN, 2006)

• Immunisation anti-MPO et faibles doses de sérum néphrotoxique (Ruth, JASN, 2006)

• Immunisation de rats WKY avec MPO humaine: 61% de GNRP pauci-immune (Little, Blood, 2005)

• Immunisation anti-PR3 souris NOD et transfert adoptif de splénocytes chez souris NOD-SCID: GNRP paucimmune (Primo, Clin Exp Immunol, 2010)

• Transfert passif de PR3-ANCA chez souris NOD-SCID IL2Rγ-/- humanisée: GNRP peu sévère (Little, PlosOne, 2012)

Progression de la formation du

croissant extracapillaire

Composition cellulaire du croissant

extracapillaire

Vimentine Cytokeratine

CD68 Cytokeratine

Physiopathologie des croissants (1)

• Composants cellulaires

– Cellules épithéliales glomérulaires

• pariétales

• viscérales

– monocytes-macrophages

– lymphocytes T

– fibroblastes

Physiopathologie des croissants (2)

• Composition de la matrice

extracellulaire

– fibrine

– fibronectine, laminine, VITRONECTINE

– thrombospondine

– ostéopontine

– collagènes interstitiels ( I, III )

T cells in crescents: a delayed-typehypersensitivity mechanism

Th1 response Th2 response

IL2, INFγγγγ IL4, IL10

cutaneous DTH reaction

crescent formation

+ -

Ag stimulation

Physiopathologie des croissants (3)

• Médiateurs impliqués:– complément, dérivés réactifs de O2, proteinases

– facteurs de la coagulation / fibrinolyse

– cytokines

• IL1α, IL1ß, TNFα• balance INF γ - IL2 versus IL4 - IL10

• chémokines: MCP1, MIF, MIP1α, MIP1ß

– facteurs de croissance: FGFb, PDGF, TGFß, HB-EGF ++++

– métalloproteinases et inhibiteurs

Susceptibilité genétique dans le modèle de

GNEAI chez le rat

Reynolds, J, Int. J. Exp. Path. (2011), 92, 211–217

Fond génétique et voie du VEGF/VEGF-R2

Rôle du fond génétique dans la glomérulonéphrite expérimentale par

anticorps anti-MBG: 129Sv vs B6J

Cathelin et al, Am J Pathol, in press

Dépôts de fibrine et MAT dans la glomérulonéphrite expérimentale par

anticorps anti-MBG

129Sv B6J

Cathelin et al, Am J Pathol, in press

Expression du VEGF-R1 et VEGF-R2 dans la glomérulonéphrite

expérimentale par anticorps anti-MBG

Cathelin et al, Am J Pathol, in press

Rôle des cellules intrinsèques rénales et

de la chaine γ commune des récepteurs

des interleukines

Glomérulonéphrite expérimentale par anticorps anti-MBG: rôle de la

chaine γC indépendante des cellules T et des cellules B

Glomérulonéphrite expérimentale par anticorps anti-

MBG: rôle de la chaine γC rénale

Coagulation et croissants: TF

Crescent Formation in PAR1-/- Mice

0

5

10

15

20

25

30

Per

cent

age

of c

resc

ents

****

**

*

* p<0.05 and** p< 0.01 compared to WT

WT WT+hir.

PAR1-/- WT+TRAP

PAR1-/-+ TRAP

Fibrinolyse et croissants

PAI-1 deficiency decreases the severity of

glomerular injury and fibrin deposition

PAI-1+/+ PAI-1-/-Control GN GN

Kitching, JASN, 2003

Fibrin

Crescents

Effect of vitronectin in the anti-

GBM nephrotoxic nephritis

Mesnard, et al, FASEB J, 2011

Rôles des leucocytes et des cellules rénales dans la

pathogénie des GNRP

• Leukocytes

– IL-1β– IFN-γ

• Intrinsic renal

cells

– IL-1R I

– TNF-α– TNF-αR

– IL-12

– IFN-γ– MHC II

– CD40

– p27kip1

souris WT + moelle KO ou Souris KO + moelle W T

Deletion of Hbegf gene prevents

fatal renal destruction

Bollé, GNature Med, 2011

Selective deletion of Egfr from

podocytes protects from RPGN

Bollé, GNature Med, 2011

HB-EGF expression is induced in human

crescentic glomerulonephritis

Bollé, GNature Med, 2011

Physiopathologie des croissants

Conclusions

• Rôle de l'immunité cellulaire >> humorale:

– balance Th1, Th17 versus Th2

– réaction de type hypersensibilité retardée

• Rôle du fond génétique

• Importance de l'effecteur

coagulation/fibrinolyse

• Rôle des cellules intrinsèques rénales vs les

cellules circulantes