RGO physiopathologie et histoire naturelle

S Bruley des Varannes

Alger 30 mai 2013

Altération de

la barrière

anti-reflux

(SIO – RT SIO)

Diminution de l’efficacité des

contractions de l’œsophage

ou de ses défenses naturelles

Sécrétion acide

Vidange gastrique lente

Reflux duodéno-

gastro-oesophagien

Reflux non acide

Anomalies du tonus de

l’estomac

RGO : Aspects physiopathologiques

Pression intra-abdominale

HCl

Préhistoire (avant 1970)

• « Hiatal hernia is the key factor that

predisposes to the disease (secondary

reflux)…. »

• « Surgical repair of hiatal hernia is a

logical manoeuver... »

L’arrivée du SIO et la RT-SIO

Physiologie versus anatomie

Le sphincter inférieur de l’œsophage ou la hernie hiatale ?

Cohen and Harris N Eng J Med 1971

24 s 10 s

Basal LES pressure = 28 mmHg

4-s IRP= 6.3 mmHg

Lo

catio

n fro

m the n

ostr

il (c

m)

15

20

25

30

35

40

45

50

150

Pressure isocontour

50

-15

mmHg

14

100

0

Relaxation transitoire du SIO

pH Pharynx

SIO Stomach

100

80

60

40

20

0

%

Reflux

episodes

Penagini et al., 1996

Les relaxations transitoires du SIO représentent

le principal mécanisme responsable du reflux

Relaxation induite par déglutition

Chute lente de P du SIO

Absence de P du SIO

RT SIO

L’obésité est associée à la survenue d’un plus grand nombre de RT-SIO

Wu et al, Gastroenterology 2007

-2

0

2

4

6

8

10

12

15 35 45 55 25

Nombre de RT-SIO

IMC (kg/m2)

Increased frequency of TLER�SRs induced

by gastric distention in reflux patients with hiatal hernia

Kahrilas et al. Gastroenterology 2000; 118: 688

Fermentations coliques et GERD

Piche et al, Gy 2003

De 1990 à nos jours…. Hernie hiatale - SIO : Le retour!

Données épidémiologiques : Significativement associée au RGO.

« Facilite » les relaxations transitoires du SIO et perturbe le rôle de sphincter externe du pilier droit du diaphragme

Facteur de gravité (troubles de la clairance et oesophagite plus fréquente)

r

La mise en évidence de l’acid pocket

Chez le sujet sain l’acid pocket est sous diaphragmatique alors qu’elle est généralement intra-

herniaire en présence d’une hernie hiatale.

Position de l’«acid pocket» juste avant la survenue des RTSIO

La proportion de RTSIO accompagnées d’un reflux acide est augmentée en présence d’une HH.

Acidification œsophagienne

Sensibilité œsophagienne

Exposition acide œsophagienne chez les

patients NERD, avec œsophagite et Barrett

Fass et al Aliment Pharmacol Ther 2003;17: 537

pHmétrie

anormale (%)

*** P < 0,001 vs œsophagite et Barrett

***

pH métrie et analyse des symptômes

Le concept d’oesophage acido-sensible

pyrosis Pyrosis

Galmiche et al. Gastroenterology 2006

La définition ROME III du pyrosis fonctionnel

Functional Heartburn

3 k

3 k

3 k

3 k

sw sw sw sw Impedance 1

Impedance 2

Impedance 3

Impedance 4

pH esophagus

7

4

1

10s 10s 10s

Reflux

acide

Reflux faiblement

acide

Reflux

non acide

La pH-impédancemétrie�œsophagienne est

plus sensible que la pH-métrie

Toux

Bredenoord et al, Gut 2006;55:313–8

Acid reflux “One reflux, one symptom”

Median nadir pH

Asymptomatic Symptomatic

Reflux episodes

p=0.001

6

5

4

3

2

Impedance

pH

pH

Zerbib et al, Gut 2008; 57: 156–60

Bredenoord et al, Gut 2006; 55: 313–8

Impedance

pH

pH

Proximal extent of reflux Proximal extent (%)

Asymptomatic Symptomatic

Reflux episodes

18

13

9

3

1

0

5

15

p=0.037

Asymptomatic Symptomatic

Reflux episodes

100

20

0

40

80

60

Median proximal extent

(cm above LOS) p=0.005

Bredenoord et al, Gut 2006; 55: 313–8

Acid reflux “Previous burden, one or more symptoms”

Cumulative acid exposure time(s)

-15 -90

Length of time window (min)

p=0.001

300

200

100

0

Symptomatic

Asymptomatic

*

*

*

*

*

-75 -60 -45 -30

Impedance

pH

pH

pH

Weakly acidic reflux

Zerbib et al, Am J Gastroenterol 2006;101:1956–63

Weakly acidic reflux

Patients

(N)

SAP (+) AR SAP (+) NAR

Heartburn 41 2 (4.9) 3 (7.3)

Regurgitation 37 7 (18.9) 13 (35.1)

Cough 24 1 (4.2) 5 (20.8)

Chest pain 13 0 (0) 1 (7.7)

Globus, pharyngeal pain 7 0 (0) 0 (0)

Epigastric pain 6 0 (0) 0 (0)

Belch 2 1 (50.0) 1 (50.0)

Asthma 2 1 (50.0) 1 (50.0)

Nausea 1 0 (0) 0 (0)

SAP = symptom association probability;

AR = acid reflux; NAR = non-acid reflux

Les patients NERD sont plus sensibles aux épisodes de reflux peu acides que les patients ayant une œsophagite

Emerenziani et al. Gut 2008;57:443-7. * p<0.05 vs ERD

Contributions de l’exposition acide et de l’hypersensibilité œsophagienne dans les plaintes

œsophagiennes.

ERD NERD FH

Increasing

Acid

Exposure

Increasing Esophageal Sensitivity

Knowles and Aziz, Gut 2008

Dilated intercellular spaces: an early morphological feature of acid reflux-damaged

human esophageal epithelium

Normal esophageal

epithelium

Non erosive acid-damaged

esophageal epithelium

p<0.05

p<0.05

Magnification 9000x

Acid Suppression and Dilated Spaces

EE = erosive esophagitis Calabrese et al. AJG 2005;100:537-542

NERD

EE

C

A & C: pre-treatment

B & D: resolution of dilated intercellular spaces after 3 months of PPI treatment

A B

D

R Kiesslich 2007

Confocal endomicroscopy in NERD

A key factor : Oesophageal hypersensitivity

Peripheral Mechanisms

Microbiote oesophagien distal et aspect lésionnel L’inflammation oesophagienne et la métaplasie intestinale

sont associées à des modifications du microbiote oesophagien

Yang et al Gastroenterology 2009

Facteurs psychologiques et

viscéroperception

• Les traits psychologiques anormaux sont plus fréquents chez les patients sans oesophagite1

• Le stress, les troubles du sommeil peuvent modifier la viscéroperception 3

• Anomalies d’intégration des signaux oesophagiens nociceptifs au niveau cérébral 1

1 Drossman, Aliment Pharmacol Ther 1997; II (suppl. 2): 57 2 Avidan et al, Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1907 3 Bradley et al, Am J Gastroenterol 1993; 88: 11

RGO

Une seule maladie évolutive

ou

Plusieurs maladies différentes

?

Conception « évolutive »

Progression NERD – œsophagite - Barrett

Adapté de Fass et Ofman. Am J Gastroenterol 2002;97:1901

NERD œsophagite Barrett

Conception « statique »

3 groupes de patients

Adapté de Fass et Ofman. Am J Gastroenterol 2002;97:1901

NERD œsophagite Barrett

Manifestations

atypiques et

extra-oesophagiennes

Ulcères,

Sténoses

Hémorragies

Adénocarcinome

Modifications à long terme de la

muqueuse œsophagienne

Sontag SJ et al. J Clin Gastroenterol 2006; 40: 398–404

Progression in ProGERD 3,894 patients sur 24 mois sous traitement standard de routine

Labenz et al.

Am J Gastroenterol 2006; 101: 1477–88

Le spectre clinique du RGO revisité:

Implications thérapeutiques

RGO à

endoscopie

normale

Oesophagite

de reflux

Reflux avec

complications

Exposition acide

pathologique Exposition acide

normale

Pyrosis

fonctionnel

Mécanosensibilité? Facteurs psychol. Stress ?

IPP Chirurgie Anti-reflux ?

Inhibition des RTSIO

Conclusions

• Le reflux sans œsophagite est la manifestation la

plus fréquente du RGO; il est fréquemment associé à

d’autres manifestations digestives (TFI)

• Le reflux sans œsophagite comprend des sous-

groupes qui peuvent être individualisés sur la base

de l’exposition acide et des index symptomatiques

(mais les définitions sont dépendantes des outils

disponibles).

• Les nouvelles techniques montrent des anomalies

morphologiques et inflammatoires dans le reflux

sans œsophagite, mais leur signification reste à

évaluer.

Le RGO couvre un grand nombre de plaintes et de syndromes

Syndromes

extra-œsophagiens

Syndromes symptomatiques

Syndrome de Reflux typique

Syndrome douloureux thoracique.

Syndromes + lésions muqueuses

Œsophagite

Sténose

Barrett

Adénocarcinome

Associations établies

Toux de reflux

Laryngite

Asthme

Erosions dentaires

Associations proposées

Sinusite

Fibrose pulmonaire

Pharyngite

Otite moyenne

récidivante

Syndromes

œsophagiens

Questions d’actualités

• Préciser la définition et l’importance du

RGO sans œsophagite (NERD) et du

pyrosis fonctionnel (FH)

• Etablir le spectre du NERD

• Certains NERD ne correspondent-ils pas à

une œsophagite microscopique ?

• Revoir l’histoire naturelle : une maladie

évolutive ou 3 maladies différentes.

NERD : définitions

NERD (= RGO à endoscopie normale) :

Patients qui répondent à la définition du RGO mais qui

n’ont pas d’œsophagite ou d’œsophage de Barrett

en endoscopie.

Dent et al Gut 1999;44 (supplt 2):S1

RGO : Résultats endoscopiques

en présence d’un pyrosis

Endoscopie +

Endoscopie -

Aliment Pharmacol Ther 1997;11:765.

Scand J Gastroenterol 1997;32:965

Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:119

BMJ 1999;318:502

Exposition acide œsophagienne chez les patients

NERD, avec œsophagite, et avec Barrett

Fass et al Aliment Pharmacol Ther 2003;17: 537

pHmétrie

anormale (%)

*** P < 0,001 vs œsophagite et Barrett

***

Sévérité du pyrosis chez les malades

selon la présence d’une œsophagite

Patients avec

œsophagite

Patients sans

œsophagite

Carlsson et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:119 Smout et al. Scand J Gastroenterol 1996;218:10 Venables et al. Scand J Gastroenterol 1997;32:965.

La réponse symptomatique aux IPP est

moins bonne chez les patients NERD

Tack and Fass. Aliment Pharmacol Ther 2004;19(Suppl. 1):28-34

*p<0.0001 compared to patients with endoscopic

negative reflux disease

9 6

37

56*

Réponse

à 4 sem (%)

NERD versus ERD

Principales différences

Age plus jeune

Sexe féminin

IMC plus faible

Hernie hiatale moins fréquente

PR du SIO habituellement normale, mais RT SIO comme mécanisme prépondérant des épisodes de reflux

Pas de différences selon le statut H Pylori, les consommations d’alcool et de tabac…

Terrain psychologique et pyrosis

• Troubles psychologiques plus prévalents chez les patients NERD que dans l’œsophagite1

– Les patients ayant des troubles psychiatriques ont 2-3 fois plus de risques de se plaindre de pyrosis que les contrôles2

• Le stress accroît la sensibilité œsophagienne et contribue à augmenter les symptômes3

• Les facteurs psychologiques peuvent modifier la nociception en altérant le traitement cortical1

1 Drossman, Aliment Pharmacol Ther 1997; II (suppl. 2): 57 2 Avidan et al, Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1907 3 Bradley et al, Am J Gastroenterol 1993; 88: 11

NERD : synthèse

La majorité des patients RGO n’ont pas

d’œsophagite

la sévérité des symptômes n’est pas prédictive des

lésions œsophagiennes.

La moitié des patients NERD ont une exposition acide

œsophagienne normale

Les patients NERD n’évoluent pas vers l’œsophagite

ou les complications endoscopiques

Les patients NERD constituent un groupe hétérogène,

plus difficiles à traiter (médical ou chirurgical) que les

patients ayant une œsophagite.

Les patients NERD ont une altération marquée de la

qualité de vie.

Le reflux acide n’est-il pas sous-estimé ?

Fletcher et al Gut (2004)

Sous-estimation du reflux acide? Les reflux courts (Fletcher et al. Gut 2004)

Les reflux courts

Fletcher et al Gut 2004

Acid Exposure

Hyper sensitivity

Erosive esophagitis

Functional heartburn

NERD

Acid

Acid + Weakly acid

Hypersensitivity Hypersensitivity

L’hypersensibilité viscérale dans le RGO

Knowles and Aziz, Gut 2008

Intestin irritable dyspepsie

Efficacité IPP

Distal esophagus 3 days after

esophagoduodenostomy

Reflux might cause esophagitis through a cytokine-

mediated mechanism rather than caustic acid injury

Souza et al Gastroenterology, 2009

Fitzgerald Gut 2004

Les lignes de défense de la muqueuse oesophagienne

• Couche de mucus et présence de bicarbonates

(salive et glandes sous-muqueuses de l'oesophage).

• Barrière épithéliale imperméable aux ions H+.

• Homéostasie cellulaire (Canaux ioniques et

antiports Na/H+ ;HCO3-/Cl : lutte contre

acidification et alcalinisation).

• Facteurs post-épithéliaux (bicarbonates sanguins).

• Systèmes de réparation tissulaire / facteurs de

croissance (EGF, TGF).

Certains NERD ne sont-ils pas des

œsophagites “microscopiques” ?

Histologie

NBI

dans le RGO

Intrapapillary Capillary

Loops (IPCL’s)

• Normal (A)

• Increased number (B)

• Tortuous (C)

• Dilated (D)

Sharma et al, Gastroenterology 2007;133:454-64

Ridge-Villous Pattern below S-C Junction

Vascularity at the S-C Junction

Microerosions

Sharma et al,

Gastroenterology 2007;133:454-464

L’augmentation de l’indice de masse corporelle est associée à une augmentation du risque de

symptômes de RGO

Jacobson et al. N Engl J Med. 2006; 354:2340–8

IMC (kg/m2)

Risque Relatif Surpoids Obésité

Patients avec exposition acide œsophagienne

normale et symptômes liés au reflux

Shi et al Gut 1995;37:457.

Weakly acidic solution +DC 2 mM

Farre et al, Gut 2010;59:164–9

Effect of a weakly acidic solution + unconjugated bile

acids on oesophageal mucosa integrity

500

1000

1500

2000

2500

3000 +DC 2 mM 10 min

Resistance (ohms/cm2)

58.6 ± 9.7% ***

S

SIR 20 s

Stomach

LES

LES - 5 cm

LES - 10 cm

Pharynx

0

30

0

0 50

50

mm Hg

Swallow-Induced Relaxation (SIR) and Transient Lower Esophageal Sphincter Relaxation (TLESR)

TLESR

Sensibilité viscérale à la distension œsophagienne chez les patients

Trimble et al. Gut 1995;37:7.

Volume de distension

(ml)

p = 0.04

p = 0.02

Le pyrosis est corrélé à la durée de l’exposition acide