A

H

Pnne

I

0d

nnales de pathologie (2009) 29, 188—193

ISTOSÉMINAIRE SFP

ièges diagnostiques en pathologie mammaire. Caso 1. Carcinome canalaire in situ (CCIS) de bas gradeucléaire, d’architecture papillaire, micropapillairet cribriforme

n situ ductal carcinoma of low nuclear grade

Gaëtan MacGrogan

Service d’anatomie pathologique, institut Bergonié, 229, cours de l’Argonne, 33076Bordeaux, France

Accepté pour publication le 20 fevrier 2009Disponible sur Internet le 12 juin 2009

Renseignements cliniques

Femme de 68 ans présentant un nodule palpable du quadrant supéro-externe du seingauche.

À l’examen mammographique, on retrouve une surdensité du quadrant supéroexterneà contours flous. À l’échographie, il existe en regard une image hypo-échogène hétéro-gène de 22 × 17 mm. Présence d’amas carcinomateux dans les étalements de la ponctioncytologique.

Diagnostic

Carcinome canalaire in situ (CCIS) de bas grade nucléaire, d’architecture papillaire, micro-papillaire et cribriforme.

Description macroscopique

Pièce opératoire correspondant à une exérèse mammaire partielle mesurant5,5 × 4,5 × 4,5 cm. Il existe une zone indurée, plurikystique, de 20 × 18 mm.

Adresse e-mail : macgrogan@bergonie.org.

242-6498/$ — see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.oi:10.1016/j.annpat.2009.02.006

Pièges diagnostiques en pathologie mammaire

Figure 1. Carcinome canalaire in situ (CCIS) de type papillaire.Structures kystiques comportant une prolifération d’architecturepapillaire.Papillary ductal carcinoma in situ. Papillary proliferation withincystic structures.

Description microscopique

Présence de plusieurs structures kystiques plus ou moinsagglomérées dont la lumière est occupée par une proliféra-tion d’architecture papillaire (Fig. 1). Les axes papillairessont grêles et ramifiés. Ils sont bordés par des cellulesépithéliales luminales cylindriques disposées en une seulecouche ou organisées en structures micropapillaires et cri-briformes (Fig. 2). Les cellules sont polarisées par rapportà l’axe des micropapilles ou la lumière des structures cri-briformes (Fig. 3). Elles sont caractérisées par des noyauxréguliers en taille et en forme, à chromatine fine, dontla taille est inférieure ou égale à 1,5 fois la taille desnoyaux des cellules galactophoriques bénignes adjacentes.Présence en bordure de la lésion de remaniements inflam-matoires cicatriciels correspondant vraisemblablement au

Figure 2. Carcinome canalaire in situ (CCIS) de type papillaire.Axes papillaires bordées de cellules cylindriques formant des struc-tures micropapillaires et cribriformes.Papillary ductal carcinoma in situ. Papillary stalks with a layerof epithelial cells organized in micropapillary or cribriform struc-tures.

189

Figure 3. Carcinome canalaire in situ (CCIS) de type papillaire.Cellules polarisées par rapport à l’axe des micropapilles ou desstructures criformes.Papillary ductal carcinoma in situ. Polarization of cells.

trajet de la cytoponction antérieure. Il existe des aspectsde déplacements cellulaires au sein de ces remaniements(Fig. 4). L’examen immunohistochimique (IHC) confirme lanature néoplasique de la prolifération épithéliale qui estCK5/6 négative (Fig. 5) et met en évidence, grâce au P63,une couche discontinue de cellules myoépithéliales épar-pillés le long de la paroi des kystes. Cependant les axespapillaires sont le plus souvent dépourvus de cellules myoé-pithéliales (Fig. 6).

Commentaires

Le CCIS de type papillaire est un type de CCIS caracté-risé par son architecture papillaire et son extension dansles lobules et les canaux galactophoriques. L’épidémiologie,le mode de découverte, la prise en charge, des CCISde type papillaire ne diffèrent pas des CCIS en général.Ces lésions sont intéressantes à décrire car elles posentdes problèmes de diagnostic différentiel avec les autres

Figure 4. Déplacements cellulaires post biopsie en bordure d’unCCIS papillaire.Post-biopsy cell displacement in the vicinity of a papillary DCIS.

190

FpC

lppsonsédapnrnptm

igure 5. Cellules épithéliales CK5/6 négatives dans un CCISapillaire.K5/6 negative epithelial cells in a papillary DCIS.

ésions papillaires. On regroupe sous le terme de « lésionapillaire », toute lésion composée de digitations stromalesrésentant un axe conjonctivovasculaire et sur lesquellesont disposées des cellules épithéliales luminales associéesu non à des cellules myoépithéliales. Les critères diag-ostiques permettant de différencier ces différentes lésionsont basés sur leur architecture globale, le type de cellulepithéliale les constituant et de la présence ou l’absencee cellule myoépithéliale. L’utilisation de l’IHC, avec desnticorps spécifiques du P63 et des kératines de hautoids moléculaire, représente une aide certaine au diag-ostic (Tableau 1). Nous allons successivement passer enevue les lésions papillaires bénignes, atypiques et maligneson-infiltrantes, en insistant sur leurs caractéristiques mor-hologiques et IHC [1,2]. Nous terminerons sur la conduite àenir en présence d’une lésion papillaire diagnostiquée suricro ou macrobiopsie.

FeRa

L

Gcdp

L

Lclv

L

Lsd

Tableau 1 Profil immunohistochimique (IHC) des lésions papiImmunohistochemical profile of papillary non invasive breast lesions.

Lésion papillaire P63

papilles

Papillome Bénin +

Papillome avec HCA, CCISétendu à un papillome

+

CCIS type papillaire Le plus souvent −ou + discont

CPIK —

Cellules ME : cellules myoépithéliales ; HCS : hyperplasie canalaire scanalaire in situ ; CPIK : carcinome papillaire intrakystique.

G. MacGrogan

igure 6. Présence de rares cellules myoépithéliales P63 positivesn bordure d’un CCIS papillaire ou le long des axes papillaires.are P63-positive myoepithelial cells present at the periphery orlong the stalks of a papillary DCIS.

es lésions papillaires bénignes

lobalement, moins de 10 % des lésions bénignes biopsiéesorrespondent à des papillomes bénins. Depuis les travauxe Ohuchi et al. [3], on distingue deux types de lésionsapillaires.

e papillome intragalactophorique central

e papillome intragalactophorique central qui se définitomme une lésion centrale, en général unique, se déve-oppant au niveau d’un ou de plusieurs gros galactophores,oisins de la région sous aréolaire.

e papillome périphérique

e papillome périphérique, qui se présente le plus souventous la forme de plusieurs lésions prenant naissance dansifférents lobules (papillomes multiples) avec ou sans exten-

llaires non infiltrantes du sein.

Kératines de haut poidsmoléculaire (CK5/6, CK14, CK17)paroi

+ + : Cellules ME± : Cellules luminales+ : HCS− : Métaplasie apocrine

+ + : Cellules ME

± : Cellules luminales+ : HCS− : Métaplasie apocrine− : HCA/CCIS

inu +discontinu +discontinu :Cellules ME− : Cellules épithéliales

— − : Cellules ME− : Cellules épithéliales

imple ; HCA : hyperplasie canalaire atypique ; CCIS : carcinome

Figure 7. Papillome avec hyperplasie canalaire atrypique : terri-toire dépourvu de prolifération néoplasique.Non atypical area within a papilloma with atypical ductal hyper-plasia.

bien que les données épidémiologiques soient peu nom-breuses. Dans l’étude de Page et al. [5], 6,5 % des papillomesprésentaient des atypies épithéliales. Celles-ci sont plus fré-quemment observées dans les papillomes périphériques parrapport aux papillomes centraux.

Sur le plan microscopique

« On retrouve des aspects de papillome bénin, mais avec desterritoires où les cellules épithéliales ont les mêmes aspectsmorphologiques et IHC que l’HCA ou le CCIS de bas gradenucléaire ». Dans ces territoires, les cellules épithélialesluminales atypiques peuvent être de type canalaire, apo-crine ou intermédiaire entre les deux. Ces cellules ont descytoplasmes relativement abondants, des limites cytoplas-miques plus ou moins visibles, des noyaux ronds légèrement

Pièges diagnostiques en pathologie mammaire

sion dans les galactophores de gros calibre. Le terme demicropapillome est aussi utilisé pour désigner des papil-lomes périphériques de découverte microscopique fortuite,siégeant dans des lésions d’adénose.

Sur le plan microscopique

Les papillomes bénins sont représentés par des struc-tures arborescentes développés au sein de canaux plusou moins kystiques. Leurs ramifications sont constituéspar des axes conjonctivovasculaires bordés par des cel-lules myoépithéliales sur lesquelles reposent des cellulesépithéliales luminales. Des structures adénomateuses sontfréquemment mêlées aux papilles (papilloadénome) etquand les structures glanduliformes sont exclusivement pré-sentes, on parlera d’adénome canalaire. Différents typesde remaniements peuvent être observés au niveau despapillomes : inflammation, nécrose, métaplasie (apocrine)et hyperplasie épithéliale simple. Dans ce dernier type deremaniement, les cellules épithéliales luminales bordant lesaxes papillaires peuvent proliférer et former des structuresmicropapillaires ou des plages cellulaires comblant partiel-lement ou totalement les espaces entre les axes papillaireset la paroi du canal. Cette population cellulaire présenteun aspect polymorphe et a les mêmes caractéristiques mor-phologiques (chevauchement cellulaire, courant cellulaire,fentes irrégulières, etc. . .) et IHC (CK5/6+) que l’hyperplasieépithéliale/canalaire simple observé dans le parenchymemammaire.

Profil immunophénotypique

P63

Il existe un marquage nucléaire continu le long des axesconjonctivovasculaires témoignant de la présence d’unecouche continue de cellules myoépithéliales.

Kératines de haut poids moléculaire (CK5/6,CK14, CK17)

On retrouve un marquage cytoplasmique variable selonle type cellulaire. L’impression d’ensemble est celui d’untableau bigarré avec une lésion papillaire présentant unmarquage positif mais hétérogène.

Les cellules myoépithéliales expriment plus ou moinsintensément ces kératines et forment généralement un mar-quage cytoplasmique continu le long des axes papillaires.Les cellules épithéliales luminales non proliférantes sontle plus souvent négatives surtout si elles sont sécrétoires.Les cellules de l’hyperplasie canalaire simple sont majo-ritairement positives [4]. Enfin, les cellules apocrines sontnégatives.

Papillome avec hyperplasie canalaireatypique (HCA)/CCIS étendu à unpapillome

Au sein d’une lésion papillaire, présentant par ailleurs tousles critères d’un papillome bénin tels que décrits plus haut,on peut retrouver des foyers de néoplasie épithéliale de basgrade (Fig. 7 et 8). Ce type de lésion est relativement rare,

191

augmentés de volume et à chromatine fine, espacés les unsdes autres. Les cellules s’organisent de manière polariséeen structures micropapillaires et/ou cribriformes. Dans ces

Figure 8. Papillome avec hyperplasie canalaire atrypique : terri-toire de prolifération néoplasique.Atypical area within a papilloma with atypical ductal hyperplasia.

1 G. MacGrogan

tpb

cdpsmcmacpedlrdpnaêb

dsm

P

P

Occlf

KC

Otg

L

Cr

S

Odelredspd

noyaux réguliers en taille et en forme, à chromatine fine,dont la taille est inférieure ou égale à 1,5 fois la taille desnoyaux des cellules galactophoriques bénignes adjacentes.Il existe une couche discontinue de cellules myoépithélialesau niveau de la paroi de ces lésions.

Profil immunophénotypique

Protéine P63 et kératines de haut poids moléculaire (CK5/6,CK14, CK17) : ces lésions sont souvent négatives avec cestypes de marqueurs, sauf au niveau de leur paroi ou enbordure de quelques axes papillaires où l’on retrouve unmarquage de la couche discontinue des cellules myoépithé-liales.

Carcinome papillaire intrakystique (CPIK)

Il s’agit d’une lésion papillaire unique localisée dansun canal galactophore kystisé et caractérisée par unearborescence fibrovasculaire grêle dépourvue de cellulesmyoépithéliales et recouverte de cellules épithéliales néo-plasiques avec des caractéristiques histologiques d’un CCISde bas grade. Le CPIK est rare et représente moins de 2 %des carcinomes mammaires [8]. L’âge moyen de découvertese situe aux alentours de 65 ans (extrêmes allant de 34à 92 ans). Sur le plan clinique et macroscopique, rien nedistingue ce type de lésions des papillomes intracanalairescentraux bénins.

Sur le plan microscopique

Le CPIK est une lésion papillaire habituellement de grandetaille localisée dans un canal kystisé et caractérisé par :• une arborescence fibrovasculaire grêle (Fig. 9) dépourvue

d’une couche de cellules myoépithéliales (Fig. 10) ;• une prolifération épithéliale néoplasique présentant les

caractéristiques morphologiques de CCIS de bas gradenucléaire (Fig. 11).

92

erritoires de prolifération néoplasique, les cellules myoé-ithéliales forment une couche plus ou moins continueordant les axes papillaires.

Il n’existe pas de consensus sur la dénomination dees lésions. Page propose d’appliquer le même critère’extension que celui utilisé dans le parenchyme mammaireour différencier HCA et CCIS de bas grade, à savoir uneuil de 2—3 mm [6]. Cependant, il est souvent difficile deesurer l’étendue de ces foyers qui ont une distribution par-

ellaire au sein du papillome. Au moins deux études ontontré que ce type de lésions n’était pas associé à une

ugmentation du risque de développement ultérieur de car-inome infiltrant quand les atypies étaient confinées dans unapillome central, que celui-ci avait été enlevé en totalitét qu’il n’existait pas de prolifération épithéliale atypiqueans le tissu mammaire adjacent [7]. Dans ce cas de figure,e terme de papillome avec HCA est justifié, à notre avis. Enevanche, quand la néoplasie épithéliale de bas grade a uneistribution plus diffuse et est retrouvée aussi bien dans leapillome que dans les structures mammaires adjacentes,ous pensons que les critères usuels de taille doivent êtreppliqués et le terme de CCIS étendu à un papillome doittre utilisé quand l’extension de la néoplasie épithéliale deas grade dépasse 3 mm.

Si les atypies nucléaires sont de haut grade ou s’il existee la nécrose tumorale quelles que soient les atypies : il’agit d’un CCIS de haut grade nucléaire ou de grade inter-édiaire impliquant un papillome.

rofil immunophénotypique

63

n retrouve un marquage nucléaire continu le long des axesonjonctivovasculaires témoignant de la présence d’uneouche continue de cellules myoépithéliales, sauf danses territoires néoplasiques où les cellules myoépithélialesorment une couche discontinue.

ératines de haut poids moléculaire (CK5/6,K14, CK17)

n retrouve un marquage cytoplasmique variable selon leype cellulaire. Dans les territoires d’HCA ou de CCIS de basrade, les cellules néoplasiques sont CK5/6 négatives.

e CCIS de type papillaire

ertains CCIS ont une architecture papillaire, il s’agit géné-alement de CCIS de bas grade nucléaire.

ur le plan microscopique

n retrouve dans les canaux et lobules une prolifération’architecture papillaire. Les axes papillaires sont grêlest ramifiés. La couche de cellules myoépithéliales y este souvent absente ou présente sous la forme de quelquesares cellules myoépithéliales dispersées. On ne retrouve,n général, que des cellules épithéliales luminales cylin-riques disposées en une seule couche ou organisées entructures micropapillaires et cribriformes. Les cellules sontolarisées par rapport à l’axe des micropapilles ou la lumièrees structures cribriformes. Elles sont caractérisées par des

Les cellules épithéliales sont organisées en bor-dures cylindriques stratifiées, en structures cribriformes,micropapillaires ou en plages massives. Plus rarement, le

Figure 9. Carcinome papillaire intrakystique (CPIK) : axes papil-lares grêles et ramifiés.Thin fibrovascular stalks within an intracystic papillary carcinoma.

Pièges diagnostiques en pathologie mammaire

Figure 10. Carcinome papillaire intrakystique (CPIK) : populationépithéliale néoplasique de bas grade.Low grade neoplastic epithial proliferation within an intracysticpapillary carcinoma.

contingent épithélial présente des caractéristiques d’unCCIS de grade intermédiaire ou de haut grade. On peutégalement retrouver du CCIS dans le tissu mammaireadjacent. En périphérie des carcinomes papillaires intra-kystiques, on observe fréquemment un entrappement desstructures épithéliales dans la paroi fibro-hyaline donnantnaissance à des aspects pseudo-infiltrants. On parlera decarcinome infiltrant associé à un CPIK quand il existe uneinfiltration du tissu mammaire à l’extérieur de la paroidu CPIK.

Le CPIK est caractérisé par l’absence complète de cel-lules myoépithéliales bordant les structures papillaires etla paroi des lésions. De ce fait, certains auteurs estimentqu’il s’agit d’un type très bien limité et circonscrit decarcinome infiltrant [9]. Néanmoins, dans la classificationOMS 2003 des lésions mammaires, le CPIK a été classé dansles lésions néoplasiques in situ car il se comporte comme le

Figure 11. Carcinome papillaire intrakystique (CPIK) : absence decellules myoépithéliales objectivée par un immunomarquage P63négatif.Absence of myoepithelial cells (P63-negative) in an intracysticpapillary carcinoma.

[

193

CCIS et n’est pas associé à un risque métastatique ganglion-naire ou à distance, contrairement au carcinome infiltrant[9,10].

Profil immunophénotypique

Protéine P63 et kératines de haut poids moléculaire (CK5/6,CK14, CK17) : ces lésions sont entièrement négatives avecces type de marqueurs.

Conduite à tenir en présence d’une lésionpapillaire diagnostiquée surmicro/macrobiopsie

L’identification et le typage d’une lésion papillaire est diffi-cile sur un prélèvement micro ou macrobiopsique. L’examenIHC de ce type de lésions incluant la P63 et une cytokératinede haut poids moléculaire est pratiquement indispensablesauf en présence d’un papillome dépourvu de toute pro-lifération épithéliale. L’âge de la patiente ainsi que lescaractéristiques cliniques, échographiques et mammogra-phiques de la lésion sont également importants à prendreen compte. L’exérèse chirurgicale de ces lésions est recom-mandé quel qu’en soit le type. En effet le traitement desCPIK, CCIS de type papillaire, CCIS étendu à un papil-lome est une exérèse chirurgicale plus ou moins complétéepar une radiothérapie. Les papillomes avec HCA et lespapillomes bénins doivent être enlevés pour ne pas mécon-naître, pour des problèmes d’échantillonnage liés à lamicro/macrobiopsie, des territoires de carcinome associés.

Références

[1] Collins L, Schnitt SJ. Papillary lesions of the breast: selecteddiagnostic and management issues. Histopathology 2008;52:20—9.

[2] Mulligan A, O’Malley FP. Papillary lesions of the breast, a

review. Adv Anat Pathol 2007;14:108—19.

[3] Ohuchi N, Abe R, Takahashi T, Tezuka F. Origin and extensionof intraductal papillomas of the breast: a three-dimensionalreconstruction study. Breast Cancer Res Treat 1984;4:117—28.

[4] Otterbach F, Bankfalvi A, Bergner S, Decker T, Krech R, Boe-cker W. Cytokeratin 5/6 immunohistochemistry assists thedifferential diagnosis of atypical proliferations of the breast.Histopathology 2000;37:232—40.

[5] Page DL, Salhany KE, Jensen RA, Dupont WD. Subsequent breastcarcinoma risk after biopsy with atypia in a breast papilloma.Cancer 1996;78:258—66.

[6] Jensen RA, Page DL, Epithelial. Hyperplasia. In: Elston CW,Ellis IO, editors. The Breast. Edinburgh: Churchhill Livingstone;1998. p. 65—90.

[7] MacGrogan G, Tavassoli FA. Central atypical papillomas of thebreast. A clinicopathologic study of 119 cases. Virchows Arch2003;443:609—17.

[8] Lefkowitz M, Lefkowitz W, Wargotz ES. Intraductal (intracystic)papillary carcinoma of the breast and its variants: a clinicopa-thological study of 77 cases. Hum Pathol 1994;25:802—9.

[9] Collins LC, Carlo VP, Hwang H, Barry TS, Gown AM, Schnitt SJ.Intracystic papillary carcinomas of the breast: a reevaluationusing a panel of myoepithelial cell markers. Am J Surg Pathol2006;30:1002—7.

10] MacGrogan G, Moinfar F, Raju U. Intraductal papillary neo-plasms. In: Tavassoli FA, Devilee P, editors. Pathology andGenetics: tumours of the breast and female genital organs.Lyon: IARC Press; 2003. p. 76—80.