© L’Encéphale, Paris, 2008. Tous droits réservés.

L’Encéphale (2008) Supplément 3, S111–S114

journa l homepage: www.e l sev ier.com/ locate/encep

Comparaison escitalopram/citalopram dans les dépressions sévères

Une étude de Moore [12] a montré que l’escitalopram pré-sente une supériorité d’effi cacité sur le citalopram à la hui-tième semaine dans les formes sévères (score initial moyen à la MADRS = 36) (Fig. 2). Dans la même étude, l’analyse des taux de patients répondeurs (réduction d’au moins 50 % à la MADRS entre le début et la fi n de l’étude) et celle des

Place de l’escitalopram dans les épisodes dépressifs sévèresB. Millet

CHU de Rennes, 108 avenue du Général Leclerc, 35011 Rennes cedex

Pertinence de l’analyse de l’effi cacité des antidépresseurs en fonction de la sévérité de la dépression

Les dépressions sévères ont moins de chances de rémission spontanée ; elles peuvent nécessiter des traitements plus longs ; de plus, elles s’accompagnent d’un taux plus élevé de suicides. Par ailleurs, la sévérité de l’épisode dépressif caractérisé est un prédicteur de réponse aux antidépres-seurs. Ainsi, les patients hospitalisés répondent mieux aux antidépresseurs tricycliques [9]. Des études anciennes ont montré que la réponse à la désipramine est meilleure pour des scores HAM-D élevés (1983), et que l’amitriptyline est supérieure au placebo seulement quand le score initial à l’échelle HAM-D est supérieur à 12 [14, 15] ; enfi n, les patients déprimés légers ont plus de chances de répondre au placebo [4, 5], ce qui a conduit la Haute Autorité de Santé à ne pas privilégier les antidépresseurs dans cette indication.

Évolution des scores à l’échelle HAM-D en fonction de la sévérité

Les résultats d’une méta-analyse de 15 essais, randomisés, contrôlés vs placebo en double-aveugle (Northwest Clinical Research Center, USA) réalisés entre 1995 et 2003, mon-trent que plus le score à l’échelle d’Hamilton est impor-tant, plus la différence entre un antidépresseur et le placebo est manifeste (Fig. 1).

* Auteur correspondant.E-mail : bruno.millet@univ.rennes1.frL’auteur a déclaré être intervenant ponctuel pour le laboratoire Lundbeck.

Figure 1 Évolution de la HAM-D en fonction de la sévérité (D’après 8).

Minin=3 n=5

Moyenn=4 n=6 n=3 n=4

Sévèren=2 n=2

–30

–25

–20

–15

–10

–5

0

**

6 6

****

8 1

****

2 3

PlaceboAntidépresseur

***

7 6

***

HAM-D modéré mineur : ≥ 13-≤ 22HAM-D modéré majeur : ≥ 23-≤ 25HAM-D sévèrement modérée : ≥ 26-≤ 28HAM-D sévère : ≥ 29-≤ 35

Vari

atio

n m

oyen

ne d

u sc

ore

HAM

-Den

fon

ctio

n de

la s

évér

ité

* p < 0,05 vs placebo** p < 0,01 vs placebo*** p = 0,001 vs placebo

Moyen/sévère

B. MilletS112

le taux de patients en rémission à l’issue de l’étude est signifi cativement supérieur avec l’escitalopram à 20 mg qu’avec la venlafaxine à 225 mg [2, 11] (Fig. 4).

Amélioration à moyen terme (6 mois) dans les états dépressifs majeurs sévères

Une étude de Boulenger [3] a comparé le maintien de l’amélioration à 6 mois sous escitalopram et sous paroxé-tine dans les épisodes dépressifs majeurs sévères (score initial à la MADRS ≥ 30), évalué par l’évolution des scores à la MADRS. Une différence signifi cative se manifeste dès la 4e semaine et se maintient durant les 24 semaines de l’étude (Fig. 5).

Dans cette étude, non seulement le taux de patients en rémission complète (MADRS ≤ 5) est signifi cativement supé-rieur sous escitalopram par rapport à la paroxétine, mais on observe de plus une augmentation de la différence au fur et à mesure que la sévérité initiale à la MADRS aug-mente (Fig. 6).

Figure 2 Escitalopram versus citalopram dans score total MDD MADRS (D’après 12).

-30

-25

-20

–15

-10

-5

00 1 4 8

Semaine de traitement

ESC (n = 138)CIT (n = 142)

** p = 0,05Résultats basés sur la population ITT

Vari

atio

n m

oyen

ne a

just

éede

puis

l'in

clus

ion,

sco

re t

otal

MAD

RS

Score total MADRS à l'inclusion :Escitalopram –36,3Citalopram –35,7

Trouble dépressif majeur

Figure 4 Comparaison du escitalopram et de la venlafaxine LP : rémission en fi n d’étude (D’après 2, 11).

Escitalopram 20 mg (n = 97)Venlafaxine XR 225 mg (n = 98)

Population totale

Escitalopram 20 mg (n = 62)Venlafaxine XR 225 mg (n = 59) * p < 0,05

Population sévère (MADRS ≥ 30)

0

20

40

60

MADRS ≤ 12 rémissions

Pour

cent

age

de p

atie

nts

0

20

40

60

MADRS ≤ 12 rémissions

Pour

cent

age

de p

atie

nts

*

Figure 3 Escitalopram versus citalopram : répondeurs et rémissions (D’après 12).

0

20

40

60

80

≥ 50 % réduction MADRS MADRS ≤ 12

*

**

NNT = 7

NNT = 9

Escitalopram (n = 138)Citalopram (n = 142)

NNT = nombre à traiter

Pour

cent

age

(S8)

* p < 0,01** p < 0,05

Figure 5 Amélioration à 6 mois dans les états dépressifs majeurs sévères (MADRS ≥ 35) (D’après 3).

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

0 4 8 12 16 20 24SemaineCh

ange

men

t es

tim

é du

sco

re M

ADRS

Paroxetine (n = 107)

Escitalopram (n = 115)* p < 0,05FAS, LOCF, ANCOVA

****

*

*

taux de patients en rémission (score fi nal à la MADRS ≤ 12) montre également une différence signifi cative en faveur de l’escitalopram (Fig. 3). Un indicateur largement utilisé aujourd’hui est le NNT (number needed to treat ou nombre requis à traiter, pour montrer une différence entre un pro-duit et un autre) : dans la même étude, ce NNT pour mon-trer une supériorité de l’escitalopram sur le citalopram est de 7 pour le taux de patients répondeurs, et de 9 pour le taux de patients en rémission [10].

Comparaison escitalopram/venlafaxine dans les dépressions sévères

Les résultats des études comparant escitalopram et venla-faxine montrent des tendances similaires. Dans les épiso-des dépressifs caractérisés d’intensité sévère (MADRS > 30),

Place de l’escitalopram dans les épisodes dépressifs sévères S113

Méta-analyse des taux de réponse et de rémission chez les patients déprimés sévères

Une autre façon de montrer l’intérêt d’un produit peut se faire au travers des méta-analyses. Celle réalisée par Kennedy [7] montre, par l’analyse d’études poolées, que l’odds ratio des taux de réponse et des taux de rémission de l’escitalopram est supérieur versus l’ensemble des compa-rateurs actifs, que l’analyse se fasse versus tous les compa-rateurs, qu’elle se fasse versus les IRS, ou qu’elle se fasse versus la venlafaxine (Fig. 7).

Dans cette même méta-analyse, l’examen séparé des données sur les taux de rémission et les taux de réponse dans l’ensemble des populations de déprimés traités et dans la sous-population des patients les plus sévères (MADRS > 30) montre un taux de rémission signifi cative-ment supérieur sous escitalopram, par rapport à l’ensem-ble des comparateurs, pour les patients les plus sévèrement déprimés (Fig. 8).

Effi cacité de l’escitalopram dans les dépressions du sujet âgé

Différentes études ont été menées sur une population de patients déprimés particulièrement diffi ciles à traiter : les sujets âgés. Elles ont montré l’effi cacité de l’escitalopram versus les différents comparateurs lors de traitements en aigu. Une étude à plus long terme (40 semaines) a été menée récemment sur la récidive des rechutes dépressives chez le sujet âgé [6]. Elle montre, comme cela apparaît nettement sur une courbe de Kaplan-Meier, un taux de rechute beaucoup moins important sous escitalopram que sous placebo (Fig. 9).

Figure 6 Escitalopram vs paroxétine : rémission complète (MADRS ≤ 5) (D’après 3).

Augmentation de la différence en fonction de la sévérité :p = 0,0148

0

10

20

30

40

50

60

70

Tous ≥ 32 ≥ 34 ≥ 36 ≥ 38 ≥ 40

Taux

de

rém

issi

on c

ompl

ète

(MAD

RS ≤

5)

(%)

Score total MADRS à l’inclusion

***

****

***

***

Escitalopram (n = 228)Paroxetine (n = 223)* p ≤ 0,05 ESC vs PAR** p ≤ 0,01 ESC vs PAR*** p ≤ 0,001 ESC vs PAR

Figure 7 Méta-analyse : réponse et rémission chez les patients déprimés sévères (D’après 7).

Odds ratio à la fin de l’étude(LOCF, patients déprimés sévères), 95 % IC

0,1 1 10

ESC vs tous

ESC vs SSRI

ESC vs VLF

ESC vs tous

ESC vs SSRI

ESC vs VLF

Réponse

Rémission

2,03

1,61

1,59

1,56

1,72

1,93(1,41–2,64)

(1,42–2,92)

(0,85–3,04)

(1,16–2,16)

(1,09–2,26)

(0,90–3,25)

Figure 8 Méta-analyse de l’effi cacité de l’escitalopram : réponse et rémission (D’après 7).

01020304050607080

Réponse Rémission Réponse Rémission

66 62 58 55

*

68 58 54 46

***

Tous Sévère (MADRS ≥ 30)

Escitalopram Comparateurs* p < 0,01 ; ** p < 0,001

Taux

rép

onse

/ré

mis

sion

(%)

Figure 9 Prévention des rechutes dépressives chez le sujet âgé [6].

0,6

0,7

0,8

0,9

10

12 16 20 24 28 32 36 40Semaines

Esti

mat

ion

Kapl

an-M

eier

EscitalopramPlacebo (n = 115)

B. MilletS114

Tolérance comparée de l’escitalopram et des autres comparateurs dans les études à court terme

L’un des indicateurs les plus pertinents pour évaluer la tolérance d’un médicament antidépresseur est le taux de sortie d’essai pour événement indésirable. Une publication récente [1] montre un taux de sortie d’essai dans les 8 pre-mières semaines signifi cativement inférieur sous escitalo-pram par rapport à la paroxétine et à la venlafaxine.

Conclusions

Les conclusions de la Commission de la Transparence (13/10/2004) illustrent l’intérêt du produit : « Dans les étu-des de non-infériorité, l’effi cacité de l’escitalopram n’a pas été inférieure à celle de la venlafaxine LP (75-150 mg/j) et de la paroxétine (20-40 mg/j) » ; « Les signes et symptômes survenus à l’arrêt du traitement ont été moins fréquents sous escitalopram que sous venlafaxine LP et sous paroxé-tine ». Il a donc été conclu à une Amélioration du Service Médical Rendu (Commission de la Transparence – 13/10/2004), avec une ASMR de niveau 4 par rapport au citalopram en termes d’effi cacité. Cette conclusion d’amélioration du ser-vice médical rendu s’est appuyée sur les différentes études menées selon différentes tranches d’intensité de la dépres-sion, l’analyse renforçant l’établissement de la supériorité d’effi cacité par rapport au racémique.

Depuis l’avis de la Commission de la Transparence, d’autres études prospectives ont été menées, montrant l’effi cacité de l’escitalopram dans la dépression sévère, dans des travaux versus citalopram, versus paroxétine, et versus venlafaxine. Leurs résultats ont été confi rmés par les méta-analyses réalisées, montrant l’intérêt de l’escita-lopram versus citalopram, mais aussi versus IRS et versus venlafaxine.

Références [1] Baldwin DS, Reines EH, Guiton C et al. Escitalopram therapy

for major depression and anxiety disorders. Ann Pharmaco-ther. 2007 Oct ; 41 (10) : 1583-92.

[2] Bielski RJ, Ventura D, Chang CC. A double-blind comparison of escitalopram and venlafaxine extended release in the treat-ment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry. 2004 Sep ; 65 (9) : 1190-6.

[3] Boulenger JP, Huusom AK, Florea I et al. A comparative study of the efficacy of long-term treatment with escitalopram and paroxetine in severely depressed patients. Curr Med Res Opin. 2006 Jul ; 22 (7) : 1331-41.

[4] Brown WA, Johnson MF, Chen MG. Clinical features of depressed patients who do and do not improve with placebo. Psychiatr Res. 1992 Mar ; 41 (3) : 203-14.

[5] Fairchild CJ, Rush AJ, Vasavada N et al. Which depressions respond to placebo ? Psychiatry Res. 1986 Jul ; 18 (3) : 217-26.

[6] Gorwood P, Weiller E, Lemming O et al. Escitalopram prevents relapse in older patients with major depressive disorder. Am J Geriatr Psychiatry. 2007 15 (7) : 581-93.

[7] Kennedy SH, Andersen HF, Lam RW. Efficacy of escitalopram in the treatment of major depressive disorder compared with conventional selective serotonin reuptake inhibitors and ven-lafaxine XR : a meta-analysis. J Psychiatry Neurosci. 2006 Mar ; 31 (2) : 122-31.

[8] Khan A, Brodhead AE, Kolts RL et al. Severity of depressive symptoms and response to antidepressants and placebo in antidepressant trials. J Psychiatr Res. 2005 Mar ; 39 (2) : 145-50.

[9] Klerman GL, Cole JO. Clinical Pharmacology of Imipramine and related antidepressant compounds. Pharmacol Rev 1965 ; 17 : 101-14.

[10] Lam RW, Andersen HF. The influence of baseline severity on efficacy of escitalopram and citalopram in the treatment of major depressive disorder : an extended analysis.

[11] Montgomery SA, Andersen HF. Escitalopram versus venlafax-ine XR in the treatment of depression. Int Clin Psychopharma-col. 2006 Sep ; 21 (5) : 297-309.

[12] Moore N, Verdoux H, Fantino B. Prospective, multicentre, randomized, double-blind study of the efficacy of escitalo-pram versus citalopram in outpatient treatment of major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2005 May ; 20 (3) : 131-7.

[13] Nemeroff CB. The burden of severe depression : a review of diagnostic challenges and treatment alternatives. J Psychiatr Res. 2007 Apr-Jun ; 41 (3-4) : 189-206. Epub 2006 Jul 25.

[14] Paykel ES, Freeling P, Hollyman JA. Are tricyclic antidepres-sants useful for mild depression ? A placebo controlled trial. Pharmacopsychiatry. 1988 Jan ; 21 (1) : 15-8.

[15] Stewart JW, Quitkin FM, Liebowitz MR et al. Efficacy of désipramine in depressed outpatients. Response according to research diagnosis criteria diagnoses and severity of illness. Arch Gen Psychiatry. 1983 Feb ; 40 (2) : 202-7.