POLE C Mars 2009 R. Gonthier

VIEILLISSEMENT

NORMAL

1. QUELQUES DEFINITIONS

2. THEORIES DU VIEILLISSEMENT

3. VIEILLISSEMENT DES

GRANDES FONCTIONS

4. STRATEGIES POUR RALENTIR

LE VIEILLISSEMENT

5. VERS LE VIEILLISSEMENT REUSSI

1. QUELQUES

DEFINITIONS

Vieillesse La vieillesse est la dernière période de la vie humaine. Elle connaît plusieurs définitions. L'OMS retient le critère d'âge de 65 ans et plus : c'est une définition sociale qui se réfère à l'âge de cessation d'activité. Sur le plan médical , l'âge de 75 ans, voire 80 ans, est plus pertinent. Agisme L'âgisme est la discrimination négative vis-à-vis des Vieux et de la vieillesse.

Gérontologie La Gérontologie est la science qui étudie le vieillissement sous tous ses aspects : biomédical, culturel, démographique, socio -économique…

Gériatrie La Gériatrie est la discipline médicale qui prend en charge les personnes âgées malades c omme la Pédiatrie prend en charge les enfants malades.

Age L'âge est une variable objective insuffisante , car on peut être Vieux à 60 ans et encore actif à 90 ans.

Vieillissement Le vieillissement est un processus physiologique inéluctable lié à des mécanismes moléculaires, cellulaires, tissulaires, provoquant des modifications biologiques, morphologiques et psychologiques, consécutives à l'action du temps . Il est la résultante des effets intriqués de facteurs génétiques (vieillissement intrinsèque) et de facteurs environnementaux auxquels est soumis l'organisme tout au long de sa vie. Il s'agit d'un processus lent et progressif qui doit être distingué des manifes tations des maladies.

Sénilité La sénilité est un processus détérioratif , c'est-à-dire renvoie au vieillissement cérébral pathologique.

Sénescence La sénescence est l'ensemble des modifications qui diminuent la résistance et l'adaptabilité de l'organisme vivant aux contraint es du temps et de l'environnement. Ce terme est utilisé par les biologistes.

Vieillir Vieillir, c'est prendre de l'âge, c'est -à-dire durer et changer .

2. THEORIES

DU

VIEILLISSEMENT

THEORIE GENETIQUE(déterminées de manière constante et immuable par le génome)

La plus ancienne : description de la sénescence cellulaire par Hayflick en 1966 => Apoptose

Modèle expérimental animal : gène de longévité de Drosophile (surexpression aiguë longévité)

Etude généalogique [Ex : J Calmant, Etude des Centenaires]

Etude de la capacité à réparer l'ADN : raccourcissement des télomères non réparés par la télomérase (enzyme réparatrice) Ex : Progéria, Trisomie 21, Syndrome de Werner

Etude de polymorphisme de l'apoliprotéine Ex : forme E2 : centenaire, forme E4 : DTA,

maladie CV

THEORIE DES RADICAUX LIBRES(stochastique = erreurs dues au hasard et non dues au génome)

Décrite dès 1955 par Harmann, l'utilisation de l'oxygène génère des radicaux libres qui altèrent les structures macromoléculaires de la cellule : ADN (surtout mitochondrial, erreurs de réplication, cassure), protéines (pontage, altération), lipides (oxydation des acides gras polyinsaturés constituant les membranes cellulaires modification de la perméabilité).

Cutler en 1972 décrit la relation directe entre espérance de vie maximale des primates et leur teneur tissulaire en superoxyde dismutase (SOD).

Etude chez souris et drosophiles des effets de la surexpression de la catalase obtenue par manipulation génique augmentation de 30 % de la longévité.

THEORIE DE LA GLYCATION NON ENZYMATIQUE

Réaction chimique très lente entre les radicaux glucidiques (glucose, pentose) et les acides aminés des protéines et des macromolécules à demi-vie longue (comme le collagène) = réaction de Maillard.

Verzar (1957) prouve que l'augmentation des pontages (cross-link) entre les fibres de collagène provoque une rigidité croissante et une résistance à la protéolyse.

L'accumulation de composés terminaux de la glycation (advanced glycation end-products ou AGE1) entraîne des dysfonctions (cristallin, membrane basale) - Ex du diabète.

Glycation Stress oxydatif (Radicaux libres)

VIEILLISSEMENT

Changement dansl'expression des gènes

THEORIES DU VIEILLISSEMENT

AUTRE THEORIE AVEC ROLE SECONDAIRE : NEURO-ENDOCRINIENNE

L'hypophysectomie précoce chez le rat augmente la longévité [Walford 1969].

Le rôle des grands événements hormonaux (puberté, ménopause) sur le cycle de vie.

La théorie du vieillissement hypothalamique susceptible de libérer une hormone de mort n'a plus cours.

AUTRE THEORIE AVEC ROLE SECONDAIRE : IMMUNOLOGIQUE

Déclin de la surveillance immunitaire assurée par les lymphocytes T helper

Augmentation des phénomènes d'auto-immunisation et de cancer

Déséquilibre dans la mise en jeu des interleukines ( IL2, IL6…)

Théorie dite du "suicide de rejet"

AINSI, LE VIEILLISSEMENT = PROCESSUS COMPLEXE ET MULTIFACTORIEL

Les théories permettent de : Comprendre les raisons de la longévité maximale

très différente d'une espèce à l'autre

Comprendre le processus de vieillissement très inégal d'un individu à un autre

Comprendre le processus de vieillissement très inégal d'une capacité fonctionnelle à une autre (rein absorption digestive)

Comprendre le poids respectif des facteurs intrinsèques et des facteurs extrinsèques (environnement, mode de vie)

Comprendre l'absence de marqueur biologique universel, dégénératif pur, progressif dans le temps et purement intrinsèque

3. VIEILLISSEMENT

DES

GRANDES

FONCTIONS

Vieillissement cardiaqueVieillissement artérielVieillissement pulmonaireVieillissement rénalVieillissement digestifVieillissement osseuxVieillissement articulaireVieillissement musculaireVieillissement cognitifVieillissement sensoriel et de l'équilibreVieillissement du tissu hématopoïétique

ETUDE DU VIEILLISSEMENT CARDIOVASCULAIRE DIFFICILE, CAR

Biais méthodologique : confusion entre le vieillissement physiologique et des situations très prévalentes avec l'avance en âge : HTA, athérosclérose, facteurs de risques CV, sédentarité…

Etude transversale : biais de sélection

Etude longitudinale rare :Baltimore Longitudinal Study on Aging (BLSA)Framingham Heart Study ( Facteurs de risques CV)

VIEILLISSEMENT MACROSCOPIQUE DU COEUR

Le poids du cœur augmente régulièrement avec l'âge :

- masse myocardique hypertrophie myocardique concentrique- Surtout au niveau du VG : 1 g à 1,5 g/an - Conséquence de l'élévation de la TA ( de la précharge)

Autres modifications :- Dilatation progressive de l'OG- racine de l'Ao- Calcification des sigmoïdes Ao

et de l'anneau mitral

VIEILLISSEMENT MICROSCOPIQUE DU COEUR

Réduction du nombre de myocytesfonctionnels avec dégénérescence basophile de certains myocytes

de la qualité de collagène ( de l'interconnexion des fibres de collagènes) et de

la fibrose

Présence de dépôts intracellulaires : lipofuscineextracellulaires : calcium

substance amyloïde

Dégénérescence des voies de conduction(=> ECG modifié)

EFFETS DU VIEILLISSEMENTSUR LE CYCLE CARDIAQUE

du temps de relaxation diastolique- Décroissance des capacités de transport du calcium ionisé ( interaction Ca++ Troponine)- de la dépense d'énergie en lien avec la rigidité

et l'épaississement du myocarde (en dépit de la réduction de l'oxydoréduction mitochondriale)

du seuil ischémique du myocarde- Décroissance de la densité en capillaire

- Décroissance de la réserve en oxygène(dysfonction des coronaires en lien avec

l'augmentation de la compliance)

de l'efficacité des catécholamines intracardiaques

EFFETS DU VIEILLISSEMENT SUR L'HEMODYNAMIQUE CARDIAQUE

1 - Au repos

Réduction modérée de l'index cardiaque en lien avec masse maigre et consommation d'oxygène au repos

Stabilité de la fraction d'éjection[Baltimore Longitudinal Study on Aging : Fley. J Appl

Physiol 1995]D'où stabilité de la fonction systolique au repos

Altération progressive de la fonction diastolique de repos (+++)

- remplissage ventriculaire rapide (protodiastole : - 50 % avec avance en âge)

- contribution atriale (télédiastole : 15 à 30 % à 30 ans 40 à 45 % à 80 ans

[Miller. Am J Cardiol 1985 - Swinine. Am J Cardiol 1992]

EFFETS DU VIEILLISSEMENT SUR L'HEMODYNAMIQUE CARDIAQUE

2 - A l'effort fréquence cardiaque maximum

(- 10 battements / mn / 10 ans > 30 ans)- Compensation partielle par fraction d'éjection

systolique- de la sensibilité avec simulation bêta-

adrénergique [Davies. Cardiovasc Res 1996]

compliance VG => volume télédiastolique- pression pulmonaire avec en //- résistances du lit artériel pulmonaire

vasodilatation artérielle périphérique d'effort, car

- élasticité vasculaire (sédentaire)- épaisseur des vaisseaux

CONSEQUENCES SUR L'ACTIVITE PHYSIQUEDE LA VO2 max

Réduction dans la capacité à réaliser des efforts soutenus répétés et de longue durée (endurance)

- Surtout si sujet en bonne santé, mais antérieurement sédentaire

[Schulman. Circulation 1996]

Réduction dans la capacité à réaliser des efforts très intenses (résistance)

Capacité d'adaptation à une activité physique intense : + longue avec palier + progressif

CONSEQUENCES SUR L'ACTIVITE PHYSIQUEDE LA DYSFONCTION DIASTOLIQUE

Stase dans l'OG Dyspnée d'effort de + en + précoceFatigabilité à l'effort : crampesRécupération plus longue après l'effort

Dilatation de l'OGRisque élevé de passage en FA à l'effort - rôle favorisant de l'alcool, de la chaleur et du stress

Vieillissement cardiaque

Vieillissement artérielVieillissement pulmonaireVieillissement rénalVieillissement digestifVieillissement osseuxVieillissement articulaireVieillissement musculaireVieillissement cognitifVieillissement sensoriel et de l'équilibreVieillissement du tissu hématopoïétique

VIEILLISSEMENT ARTERIELMORPHOLOGIQUE

MacroscopiquesDilatation des artères de gros calibre de type

élastique - de la longueur (dolicho artère)

Microscopiques- Epaississement de la paroi média et espace

sous-endothélial- Fibres élastiques de la média fragmentées et

désorganisées- Matrice extracellulaire (collagène)- Epaisseur de l'intima x par 4 à 10

avec perte de l'élasticité

VIEILLISSEMENT ARTERIEL

La courbe de pression artérielle associe deux composantes essentielles

1 - La pression artérielle moyenne (PAM)

= P. diastolique + 1 / 3 P. différentielle

= Produit du débit cardiaque par résistances périphériques

PAM augmente jusqu'à 75 - 80 ans, puis décroît légèrement

[Landahl. Hypertension 1986]

VIEILLISSEMENT ARTERIEL

2 - La pression pulsée (PP) ou différentielle

= Différence entre pic de pression systolique (PAS) et pression de fin de diastole

Dépend - de la vitesse d'éjection ventriculaire - de la rigidité aortique- des ondes de réflexion

La PP témoin de la rigidité ou compliance des gros troncs surtout aorte

Younger Older

Distal compliance(oscillatory)

Augmentation index

VIEILLISSEMENT ARTERIEL

La pression pulsée = facteurs de risques CV indépendants de la PAM

car elle traduit

- PAS source d'HVG

- PAD source d'ischémie myocardique

La PP se mesure par la vitesse de l'onde de pouls