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ACADEMIE DE MONTPELUER
UNIVERSITE DES SCIENCES ET TECHNIQUES DU LANGUEDOC
THESE
présentée à ('Université des Sciences et Techniques du Languedoqpour obtenir le Diplôme de DOCTORAT
Spécialité: CHIMIE ORGANIQUE, MINERALE, ANALYTIQUE, INDUSTRIELLE)
POLYMERES A PENDANTS CHIRAUX:
UNE NOUVELLE METHODOLOGIE DANS LA SYNTHESE
ASYMETRIQUE SUPPORTEE D'AMINOACIDES.
par
Jean KOUDOU
Soutenue le 11 Juillet 1988 devant le Jury composé de :
MM. R. JACQUIER Président
P. DUHAMEL
J. MARTINEZ
Ph. VIALLEFONT
Atelier Duplication
ACADEMIE DE MONTPELUER
UNIVERSITE DES SCIENCES ET TECHNIQUES DU LANGUEDOC
THESE
présentée à ('Université des Sciences et Techniques du Languedoqpour obtenir le Diplôme de DOCTORAT
Spécialité: CHIMIE ORGANIQUE, MINERALE, ANALYTIQUE, INDUSTRIELLE)
POLYMERES A PENDANTS CHIRAUX:
UNE NOUVELLE METHODOLOGIE DANS LA SYNTHESE
ASYMETRIQUE SUPPORTEE D'AMINOACIDES.
par
Jean KOUDOU
Soutenue le 11 Juillet 1988 devant le Jury composé de :
MM. R. JACQUIER Président
P. DUHAMEL
J. MARTINEZ
Ph. VIALLEFONT
Atelier Duplication
"Ne vous donnez pas pour but
d'être quelque chose, mais
d'être quelqu'un."
v. HUGO
A la mémoire de mon père,
A ma mère,
en témoignage de ma reconnaissance et
de mon affection profonde
A mon épouse Jeanine,
A mes enfants,
Martial, Josiane, Carmen et guylène
A mes frêres et soeurs,
A tous ceux qui me sont chers
"Ne vous donnez pas pour but
d'être quelque chose, mais
d'être quelqu'un."
v. HUGO
A la mémoire de mon père,
A ma mère,
en témoignage de ma reconnaissance et
de mon affection profonde
A mon épouse Jeanine,
A mes enfants,
Martial, Josiane, Carmen et guylène
A mes frêres et soeurs,
A tous ceux qui me sont chers
A Monsieur le Professeur JACQUIER,
Professeur à l'Université des Sciences et Techniques
du Languedoc
A Monsieur le Professeur DUHAMEL,
Professeur à l'Université des Sciences et Techniques
de Rouen
A Monsieur le Professeur VIALLEFONT
Professeur à l'Université des Sciences et Techniques
du Languedoc
Directeur de l'Unité Associée au CNRS 468
A Monsieur MARTINEZ,
Directeur de Recherches au C.N.R.S. Montpellier.
A Monsieur le Professeur JACQUIER,
Professeur à l'Université des Sciences et Techniques
du Languedoc
A Monsieur le Professeur DUHAMEL,
Professeur à l'Université des Sciences et Techniques
de Rouen
A Monsieur le Professeur VIALLEFONT
Professeur à l'Université des Sciences et Techniques
du Languedoc
Directeur de l'Unité Associée au CNRS 468
A Monsieur MARTINEZ,
Directeur de Recherches au C.N.R.S. Montpellier.
AVANT - PROPOS
Avant d'exposer ce travail, je tiens à exprimer ma
profonde gratitude à Monsieur le Professeur JACQUIER, pour
l'honneur qu'il m'a fait en m'acceptant au nombre de ses
chercheurs. La haute qualité de son enseignement, sa grande
rigueur scientifique et son sens critique, resteront pqur moi un
exemple.
Je suis très honoré par la présence dans ce jury de
Monsieur le professeur DUHAMEL qui a accepté de juger ce travail,
qu'il trouve ici l'expression de mes sincères remerciements.
Je remercie vivement Monsieur MARTINEZ, Directeur de
recherches au CNRS, pour l'honneur qu'il me fait en acceptant de
participer ~ ce jury.
Je suis particulièrement heureux de voir dans mon jury
Monsieur le Professeur VIALLEFONT, dont j'ai eu l'occasion
d'apprécier les hautes qualités d'enseignement, et pour l'honneur
qu'il me fait en acceptant d'être rapporteur de ce travail. Qu'il
soit assuré de ma reconnaissance.
Il m'est particulièrement agréable de remercier
Monsieur DAUNIS, Directeur de recherches au CNRS, qui a dirigé ce
travail avec une attention constante et une grande compétence
scientifique. Sa capacité à débrouiller les difficultés de tout
genre rencontrées au cours de cette recherche, son dynamisme et
sa bonne humeur demeureront pour moi un exemple ..
Je remercie également Mademoiselle C~LMES, Chargé de
recherches au CNRS, pour sa sympathie et sa contribution à la
réalisation de ce manuscrit.
AVANT - PROPOS
Avant d'exposer ce travail, je tiens à exprimer ma
profonde gratitude à Monsieur le Professeur JACQUIER, pour
l'honneur qu'il m'a fait en m'acceptant au nombre de ses
chercheurs. La haute qualité de son enseignement, sa grande
rigueur scientifique et son sens critique, resteront pqur moi un
exemple.
Je suis très honoré par la présence dans ce jury de
Monsieur le professeur DUHAMEL qui a accepté de juger ce travail,
qu'il trouve ici l'expression de mes sincères remerciements.
Je remercie vivement Monsieur MARTINEZ, Directeur de
recherches au CNRS, pour l'honneur qu'il me fait en acceptant de
participer ~ ce jury.
Je suis particulièrement heureux de voir dans mon jury
Monsieur le Professeur VIALLEFONT, dont j'ai eu l'occasion
d'apprécier les hautes qualités d'enseignement, et pour l'honneur
qu'il me fait en acceptant d'être rapporteur de ce travail. Qu'il
soit assuré de ma reconnaissance.
Il m'est particulièrement agréable de remercier
Monsieur DAUNIS, Directeur de recherches au CNRS, qui a dirigé ce
travail avec une attention constante et une grande compétence
scientifique. Sa capacité à débrouiller les difficultés de tout
genre rencontrées au cours de cette recherche, son dynamisme et
sa bonne humeur demeureront pour moi un exemple ..
Je remercie également Mademoiselle C~LMES, Chargé de
recherches au CNRS, pour sa sympathie et sa contribution à la
réalisation de ce manuscrit.
Je remercie également Monsieur VERDUCCI, Directeur de
recherches au CNRS et Madame ROUMESTANT, Chargé de recherches au
CNRS, avec lesquels j'ai pu avoir de nombreuses discussions qui
ont permis un enrichissement de ce travail.
Je ne saurai oublier Monsieur LAZARO, Chargé de
recherches au CNRS, pour m'avoir guidé pendant mon année de DEA.
Qu'il en soit remercié.
Je remercie également Mademoiselle BOT et Madame
LORCA, pour la réalisation d'une partie de ce manuscrit.
Mes remerciements vont enfin à tous mes camarades de
laboratoire, pour leur soutien moral et la sympathie qu'ils m'ont
toujours témoignés.
Je remercie également Monsieur VERDUCCI, Directeur de
recherches au CNRS et Madame ROUMESTANT, Chargé de recherches au
CNRS, avec lesquels j'ai pu avoir de nombreuses discussions qui
ont permis un enrichissement de ce travail.
Je ne saurai oublier Monsieur LAZARO, Chargé de
recherches au CNRS, pour m'avoir guidé pendant mon année de DEA.
Qu'il en soit remercié.
Je remercie également Mademoiselle BOT et Madame
LORCA, pour la réalisation d'une partie de ce manuscrit.
Mes remerciements vont enfin à tous mes camarades de
laboratoire, pour leur soutien moral et la sympathie qu'ils m'ont
toujours témoignés.
INTRODUCTION
Le travail que nous présentons entre dans le cadre de
nouveaux thèmes de recherche de l'U.A. 468 sur la préparation de
nouveaux supports insolubles et leur utilisation en synthèse
organique, que ce soit dans le domaine de la synthèse peptidique
ou dans celui de la synthèse asymétrique.
Le but qui avait été fixé, était la mise en évidence
d'une nouvelle méthodologie de synthèse asymétrique utilisant des
supports insolubles à pendants chiraux. Ces pendants chiraux,
enveloppant le substrat prochiral, devraient conduire à des
effets d'induction asymétrique comp~ables à ceux observés lors
de réactions conduites dans des solvants chiraux, mais avec une
amplitude plus importante dûe à une immobilit~ moléculaire plus
grande.
Notre unité de recherche étant axée sur la synthèse et
l'étude physicochimique d'aminoàcides, les premières réactions
qui ont été choisies pour tester l'efficacité des supports
préparés, ont été l'alkylation asymétrique de bases de Sch~ff de
la glycine et la déprotonation asymétrique d'aminoacides en
effet, les résultats pouvaient être facilement comparés à ceux
obtenus parallèlement en phase homogène dans notre laboratoire.
Le travail que nous présentons se divise en trois
parties:
la première, la plus importante, décrit les nouveaux polymères
à pendants chiraux que nous avons préparés et leur utilisation
dans la réaction d'alkylation asymétrique de bases de Schiff de
INTRODUCTION
Le travail que nous présentons entre dans le cadre de
nouveaux thèmes de recherche de l'U.A. 468 sur la préparation de
nouveaux supports insolubles et leur utilisation en synthèse
organique, que ce soit dans le domaine de la synthèse peptidique
ou dans celui de la synthèse asymétrique.
Le but qui avait été fixé, était la mise en évidence
d'une nouvelle méthodologie de synthèse asymétrique utilisant des
supports insolubles à pendants chiraux. Ces pendants chiraux,
enveloppant le substrat prochiral, devraient conduire à des
effets d'induction asymétrique comp~ables à ceux observés lors
de réactions conduites dans des solvants chiraux, mais avec une
amplitude plus importante dûe à une immobilit~ moléculaire plus
grande.
Notre unité de recherche étant axée sur la synthèse et
l'étude physicochimique d'aminoàcides, les premières réactions
qui ont été choisies pour tester l'efficacité des supports
préparés, ont été l'alkylation asymétrique de bases de Sch~ff de
la glycine et la déprotonation asymétrique d'aminoacides en
effet, les résultats pouvaient être facilement comparés à ceux
obtenus parallèlement en phase homogène dans notre laboratoire.
Le travail que nous présentons se divise en trois
parties:
la première, la plus importante, décrit les nouveaux polymères
à pendants chiraux que nous avons préparés et leur utilisation
dans la réaction d'alkylation asymétrique de bases de Schiff de
2
la glycine;
la deuxième partie démontre leur intérêt dans la réaction de
reprotonation asymétrique d'aminoacides.
Enfin, dans la dernière partie, nous donnons deux méthodes de
modification de nos supports afin d'en améliorer encore la
qualité.
2
la glycine;
la deuxième partie démontre leur intérêt dans la réaction de
reprotonation asymétrique d'aminoacides.
Enfin, dans la dernière partie, nous donnons deux méthodes de
modification de nos supports afin d'en améliorer encore la
qualité.
PREMIERE PARTIE
POLYMERES A PENDANTS CHIRAUX
REACTIONS D'ALKYLATION ASYMETRIQUE
3
PREMIERE PARTIE
POLYMERES A PENDANTS CHIRAUX
REACTIONS D'ALKYLATION ASYMETRIQUE
3
gonflement dans les solvants organiques peuvent
désaccord avec le bon déroulement de la synthèse de
hydrophiles tels les peptides ou les oligonucléotides.
Ainsi à la fin des années 1970 une nouvelle
4
INTRODUCTION
Depuis l'introduction par Merrifield en 1963 de la
technique de la phase solide pour effectuer la synthèse de
peptides (1), son champ d'applications à la synthèse organique
n'a cèssé de s'élargir (2-5). Mais les supports initiaux de type
polystyrènique présentent un certain nombre d'inconvénients, en
particulier leur caractère hydrophobe et leur faible taux de
être en
composés
catégorie
de supports a été proposée par différents auteurs; ces nouveaux
supports, de nature polyacrylamide, sont compatibles avec une
trés large gamme 'de solvants organiques ainsi qu'avec l'eau et
possédent rles taux de gonflement bien supérieurs à ceux des
supports polystyréniques, de l'ordre de 10 à 20 contre 2 à 3. Il
a été proposé en particulier dans notre laboratoire un
polyacrylamide réticulé et fonctionnalisé qui a été utilisé avec
succés par différents groupes pour la synthèse peptidique, comme
échangeur d'ions ou comme supports de catalyseurs (6-15).
Parallèlement il s'est developpé dans notre unité de
recherche une méthode efficace de synthèse énantiospécifique d~
-aminoacides dont la production a été rendue nécessaire pour
réaliser des synthèses d'analogues et d'homologues de séquences
peptidiques d'activité biologique précise.
Les molécules liées à des polymères insolubles ayant
une mobilité moléculaire très inférieure à celle des mêmes
molécules en solution, la phase solide pouvait donc constituer
un milieu favorable à une bonne induction asymétrique; il s'est
donc créé dans notre laboratoire une recherche axée sur la
synthése asymétrique utilisant les propriétés de polymères, la
premiére utilisation abordée étant la synthèse asymétrique d'~
gonflement dans les solvants organiques peuvent
désaccord avec le bon déroulement de la synthèse de
hydrophiles tels les peptides ou les oligonucléotides.
Ainsi à la fin des années 1970 une nouvelle
4
INTRODUCTION
Depuis l'introduction par Merrifield en 1963 de la
technique de la phase solide pour effectuer la synthèse de
peptides (1), son champ d'applications à la synthèse organique
n'a cèssé de s'élargir (2-5). Mais les supports initiaux de type
polystyrènique présentent un certain nombre d'inconvénients, en
particulier leur caractère hydrophobe et leur faible taux de
être en
composés
catégorie
de supports a été proposée par différents auteurs; ces nouveaux
supports, de nature polyacrylamide, sont compatibles avec une
trés large gamme 'de solvants organiques ainsi qu'avec l'eau et
possédent rles taux de gonflement bien supérieurs à ceux des
supports polystyréniques, de l'ordre de 10 à 20 contre 2 à 3. Il
a été proposé en particulier dans notre laboratoire un
polyacrylamide réticulé et fonctionnalisé qui a été utilisé avec
succés par différents groupes pour la synthèse peptidique, comme
échangeur d'ions ou comme supports de catalyseurs (6-15).
Parallèlement il s'est developpé dans notre unité de
recherche une méthode efficace de synthèse énantiospécifique d~
-aminoacides dont la production a été rendue nécessaire pour
réaliser des synthèses d'analogues et d'homologues de séquences
peptidiques d'activité biologique précise.
Les molécules liées à des polymères insolubles ayant
une mobilité moléculaire très inférieure à celle des mêmes
molécules en solution, la phase solide pouvait donc constituer
un milieu favorable à une bonne induction asymétrique; il s'est
donc créé dans notre laboratoire une recherche axée sur la
synthése asymétrique utilisant les propriétés de polymères, la
premiére utilisation abordée étant la synthèse asymétrique d'~
5
-am noacides.
Parmi les différentes méthodes de synthèse énantio
spécifique d'd.-aminoacides conduisant à d'excellents excés
énantiomèriques, la réaction d'alkylation asymétrique de bases
de Schiff chirales de dérivés de la glycine constitue une
methode de choix simple. Nous n'avons pas retenu les réactions
dont, le principe repose sur l'alkylation, par un agent contenant
un -nucléofuge chiral, d'une base de Schiff achirale d'un ester
de la glycine ou d'un aminoacide (16-17); cette technique peut
certainement être adaptée à la phase solide, aucune étude dans
ce sens n'a encore été publiée.
Dans ce travail nous avons choisi d'examiner les
réactions d'alkylation d'aminoacides utilisant des bases de
Schiff chirales. Nous rappelons ci-dessous les principaux
résultats de la littérature.
Le principe consiste à alkyler à basse température, généralement
de l'ordre de -70°C à -80c C, l'anion d'un ester d' ~-aminoacide
qui a été préalablement lié sous forme de base de Schiff à une
cétone chirale qui sert d'inducteur d'asymétrie.
Kolb et Barth ont par exemple obtenu des excés
énantiomèriques variant de 15% à 81% lors de l'alkylation de
divers aminoesters racémiques liés sous forme de bases de Schiff
à la (S)-diméthoxyméthyl-l méthoxyméthyl-2 pyrrolidine (18-19).
Rl.1
H2N-CH-C02CH~
D,L
+
H~O+ a------~>~ N CH20CH~
1H
*' Rl.,+ H3N-C-C02H,Cl
+ 1R2
5
-am noacides.
Parmi les différentes méthodes de synthèse énantio
spécifique d'd.-aminoacides conduisant à d'excellents excés
énantiomèriques, la réaction d'alkylation asymétrique de bases
de Schiff chirales de dérivés de la glycine constitue une
methode de choix simple. Nous n'avons pas retenu les réactions
dont, le principe repose sur l'alkylation, par un agent contenant
un -nucléofuge chiral, d'une base de Schiff achirale d'un ester
de la glycine ou d'un aminoacide (16-17); cette technique peut
certainement être adaptée à la phase solide, aucune étude dans
ce sens n'a encore été publiée.
Dans ce travail nous avons choisi d'examiner les
réactions d'alkylation d'aminoacides utilisant des bases de
Schiff chirales. Nous rappelons ci-dessous les principaux
résultats de la littérature.
Le principe consiste à alkyler à basse température, généralement
de l'ordre de -70°C à -80c C, l'anion d'un ester d' ~-aminoacide
qui a été préalablement lié sous forme de base de Schiff à une
cétone chirale qui sert d'inducteur d'asymétrie.
Kolb et Barth ont par exemple obtenu des excés
énantiomèriques variant de 15% à 81% lors de l'alkylation de
divers aminoesters racémiques liés sous forme de bases de Schiff
à la (S)-diméthoxyméthyl-l méthoxyméthyl-2 pyrrolidine (18-19).
Rl.1
H2N-CH-C02CH~
D,L
+
H~O+ a------~>~ N CH20CH~
1H
*' Rl.,+ H3N-C-C02H,Cl
+ 1R2
6
cr,/CH-COOCH,
N~
'eÀ~
SchOllkopf et coll (20) ont obtenu des excés
énantiomèriques compris entre 44% et 83% par utilisation d'un
dérivé du D-galacto-pyranose pour former les bases de Schiff
chirales de l'alaninate de méthyle racémique.
Yarnada et coll. (21) ont préféré utiliser dans un
premier temps comme inducteur d'asymétrie la (-) menthone pour
former la base de Schiff chirale de l'alaninate de t-butyle
racémique; mais les .excés énantiomèriques des aminoacides
obtenus restent inférieurs à 30%. L'avantage de cet inducteur
par rapport au précédent, réside dans la possibilité de
réutiliser sans transformation la cétone chirale.
o
C I-la1
N - <;: - coz t- B I.l.
R
!
Ces mêmes auteurs ont ensuite tenté l'alkylation asymétrique du
glycinate de t-butyle en utilisant la (IS~2S,5S) hydroxy-2
pinanone-3 comme cétone chirale, dans les mêmes conditions
réactionnelles que précédemment; si les rendements chimiques en
aminoacides sont du même ordre de grandeur (entre 50% et 80%)
par contre les excés énantiomèriques ont fortement progressé
puisqu'ils varient entre 66% et 83% (22,23). Ce résultat est la
6
cr,/CH-COOCH,
N~
'eÀ~
SchOllkopf et coll (20) ont obtenu des excés
énantiomèriques compris entre 44% et 83% par utilisation d'un
dérivé du D-galacto-pyranose pour former les bases de Schiff
chirales de l'alaninate de méthyle racémique.
Yarnada et coll. (21) ont préféré utiliser dans un
premier temps comme inducteur d'asymétrie la (-) menthone pour
former la base de Schiff chirale de l'alaninate de t-butyle
racémique; mais les .excés énantiomèriques des aminoacides
obtenus restent inférieurs à 30%. L'avantage de cet inducteur
par rapport au précédent, réside dans la possibilité de
réutiliser sans transformation la cétone chirale.
o
C I-la1
N - <;: - coz t- B I.l.
R
!
Ces mêmes auteurs ont ensuite tenté l'alkylation asymétrique du
glycinate de t-butyle en utilisant la (IS~2S,5S) hydroxy-2
pinanone-3 comme cétone chirale, dans les mêmes conditions
réactionnelles que précédemment; si les rendements chimiques en
aminoacides sont du même ordre de grandeur (entre 50% et 80%)
par contre les excés énantiomèriques ont fortement progressé
puisqu'ils varient entre 66% et 83% (22,23). Ce résultat est la
7
conséquence de la formation d'un dianion qui résulte de la
présence d'une fonction OH sur l'inducteur d'asymétrie qui par
complexation supplémentaire avec le substrat prochiral, diminue
la mobilité relative de l'inducteur et du substrat.
6]0R1
H2N-CH-C02tBu
•
L'utilisation de l'hydroxy-2 pinanone-3 comme cétone
chirale dans la réaction d'alkylation de la glycine a été
largement développée dans notre groupe de recherche(24726); il a
été constaté que même lorsque l'énantioselectivité n'est pas
totale il est possible d'obtenir chaque aminoacide
énantiomériquement pur, car les bases de Schiff épiméres sont
suffisamment stables pour être s~parées par chromatographie
(24,26). De plus la préparation simple de l'autre épimère
(lR,2R,5R) hydroxy-2 pinanone-3 permet d'atteindre de la même
façon l'autre configuration de l'aminoacide cible.
L'hydroxy-2 pinanone-3 a aussi été utilisé avec succés
par d'autres auteurs pour préparer la L-(C~~-3) alanine (27) et
des aminoacides phosphonobutyriques (28).
+
Mclntosh et coll. (29,30) pensant que l'énantioselectivité de
l'hydroxy-2 pinanone-3 résulte de l'encombrement stérique du
groupe diméthyle qui s'oppose à l'attaque de l'électrophile par
7
conséquence de la formation d'un dianion qui résulte de la
présence d'une fonction OH sur l'inducteur d'asymétrie qui par
complexation supplémentaire avec le substrat prochiral, diminue
la mobilité relative de l'inducteur et du substrat.
6]0R1
H2N-CH-C02tBu
•
L'utilisation de l'hydroxy-2 pinanone-3 comme cétone
chirale dans la réaction d'alkylation de la glycine a été
largement développée dans notre groupe de recherche(24726); il a
été constaté que même lorsque l'énantioselectivité n'est pas
totale il est possible d'obtenir chaque aminoacide
énantiomériquement pur, car les bases de Schiff épiméres sont
suffisamment stables pour être s~parées par chromatographie
(24,26). De plus la préparation simple de l'autre épimère
(lR,2R,5R) hydroxy-2 pinanone-3 permet d'atteindre de la même
façon l'autre configuration de l'aminoacide cible.
L'hydroxy-2 pinanone-3 a aussi été utilisé avec succés
par d'autres auteurs pour préparer la L-(C~~-3) alanine (27) et
des aminoacides phosphonobutyriques (28).
+
Mclntosh et coll. (29,30) pensant que l'énantioselectivité de
l'hydroxy-2 pinanone-3 résulte de l'encombrement stérique du
groupe diméthyle qui s'oppose à l'attaque de l'électrophile par
8
la face qui contient ce groupe, ont proposé l'utilisation du
(IR) camphre comme cétone chirale; en effet ce composé,
possédant un pont diméthyle plus proche du centre négatif de la
base de Schiff; devrait être plus efficace. L'expérience a
montré que les excés énantiomèriques des aminoacides préparés
selon cette méthode sont très variables puisque, selon
l'électrophile, ils s'étagent de 0% à 98%.
On constate que ces réactions d'alkylation de bases de
Schiff chirales d'esters de la glycine conduisent dans la
plupart des cas à des excés énantiomèriques convenables;
pourtant deux inconvénients peuve~t modérer le succés de cette
méthode:
- les réaètions doivent avoir lieu à basse température, entre
-70° et -80°, pour conduire à une bonne énantiospécificité,
- en fin de réaction, après hydrolyse de la base de Schiff, il
faut séparer souvent par chromatographie, la cétone chirale de
l'aminoacide formé.
Ces deux contraintes rendent difficile une extrapolation à
grande échelle de cette méthode.
L'utilisation d'une phase solide devrait faire
disparaître ces deux inconvénients. En effet si la cétone
chirale est un polymère insoluble, sa séparation finale se fera
rapidement par simple filtration et elle pourra être directement
réutilisée. De plus, il est possible d'envisager de conduire la
réaction à température moins basse qu'en solution tout en
conservant une bonne énantiospécificité, car la mobilité
moléculaire à l'intérieur d'une matrice polymèrique rigide est
réduite.
Les exemples de(synthèse asymétrique assistée par des
polymères sont nombreux dans la littérature (31,32); des phases
8
la face qui contient ce groupe, ont proposé l'utilisation du
(IR) camphre comme cétone chirale; en effet ce composé,
possédant un pont diméthyle plus proche du centre négatif de la
base de Schiff; devrait être plus efficace. L'expérience a
montré que les excés énantiomèriques des aminoacides préparés
selon cette méthode sont très variables puisque, selon
l'électrophile, ils s'étagent de 0% à 98%.
On constate que ces réactions d'alkylation de bases de
Schiff chirales d'esters de la glycine conduisent dans la
plupart des cas à des excés énantiomèriques convenables;
pourtant deux inconvénients peuve~t modérer le succés de cette
méthode:
- les réaètions doivent avoir lieu à basse température, entre
-70° et -80°, pour conduire à une bonne énantiospécificité,
- en fin de réaction, après hydrolyse de la base de Schiff, il
faut séparer souvent par chromatographie, la cétone chirale de
l'aminoacide formé.
Ces deux contraintes rendent difficile une extrapolation à
grande échelle de cette méthode.
L'utilisation d'une phase solide devrait faire
disparaître ces deux inconvénients. En effet si la cétone
chirale est un polymère insoluble, sa séparation finale se fera
rapidement par simple filtration et elle pourra être directement
réutilisée. De plus, il est possible d'envisager de conduire la
réaction à température moins basse qu'en solution tout en
conservant une bonne énantiospécificité, car la mobilité
moléculaire à l'intérieur d'une matrice polymèrique rigide est
réduite.
Les exemples de(synthèse asymétrique assistée par des
polymères sont nombreux dans la littérature (31,32); des phases
9
chirales telles des po1yaminoacides (33), des polyamines (34),
des copo1ymères d'alcaloïdes (35) et des po1yacry1ates (36) ont
été utilisées dans différents types de réactions comme
catalyseurs po1ymèriques réticulés ou linéaires. D'autres
catalyseurs ont été obtenus par accrochage sur du po1ystyréne,
de molécules chirales telles que des alcaloïdes (37), des amines
tertiaires (38) ou des hydroxy-3 hydantoïnes (39); des
réductions asymétriques ont aussi été éffectuées à l'aide de
dérivés po1ymèriques amine-borane (40), dihydro-1,4
nicotinamides (41), a1cool-A1LiH4 (32,42) et pro1inol-borane
( 43 ) .
Des réactions d'hydrogénation catalytique ont été induites par
des complexes optiquement actifs du rhodium supportés.par du
polystyrène (44,45); des catalyseurs supportés phosphine
chirale-nickel ont été utilisés pour former de maniére
asymétrique une simple liaison C-C (46).
En dehors du domaine catalytique, il existe fort peu
d'exemples d'utilisation de polymères chiraux pour la production
de molécules asymétriques; le principe exploité jusqu'à présent
consiste à rendre chiral un polymère achira1 par dérivatisation
chirale du bras fonctionna1isé d'un polymère achira1; la
molécule à transformer, possédant un centre prochira1, est
ensuite liée de maniére covalente au nouveau centre chiral du
bras du polymère qui sert d'inducteur d'asymétrie, selon le
schema suivant:
B
0-- X + A"" ;> Gr-A""
~ Polymère achira1
A\= molécule bifonctionne11e chirale
B = molécule prochira1e
Nous rappelons ci dessous les résultats de la
littérature dans ce domaine.
Kawana et Emoto (47) ont dérivatis~ l'alcool
trity1ique supporté par l'~-D-Xylofuranose. L'~-D-Xylofuranose
supporté obtenu protégé en position 1,2 a servi d'ancrage par sa
9
chirales telles des po1yaminoacides (33), des polyamines (34),
des copo1ymères d'alcaloïdes (35) et des po1yacry1ates (36) ont
été utilisées dans différents types de réactions comme
catalyseurs po1ymèriques réticulés ou linéaires. D'autres
catalyseurs ont été obtenus par accrochage sur du po1ystyréne,
de molécules chirales telles que des alcaloïdes (37), des amines
tertiaires (38) ou des hydroxy-3 hydantoïnes (39); des
réductions asymétriques ont aussi été éffectuées à l'aide de
dérivés po1ymèriques amine-borane (40), dihydro-1,4
nicotinamides (41), a1cool-A1LiH4 (32,42) et pro1inol-borane
( 43 ) .
Des réactions d'hydrogénation catalytique ont été induites par
des complexes optiquement actifs du rhodium supportés.par du
polystyrène (44,45); des catalyseurs supportés phosphine
chirale-nickel ont été utilisés pour former de maniére
asymétrique une simple liaison C-C (46).
En dehors du domaine catalytique, il existe fort peu
d'exemples d'utilisation de polymères chiraux pour la production
de molécules asymétriques; le principe exploité jusqu'à présent
consiste à rendre chiral un polymère achira1 par dérivatisation
chirale du bras fonctionna1isé d'un polymère achira1; la
molécule à transformer, possédant un centre prochira1, est
ensuite liée de maniére covalente au nouveau centre chiral du
bras du polymère qui sert d'inducteur d'asymétrie, selon le
schema suivant:
B
0-- X + A"" ;> Gr-A""
~ Polymère achira1
A\= molécule bifonctionne11e chirale
B = molécule prochira1e
Nous rappelons ci dessous les résultats de la
littérature dans ce domaine.
Kawana et Emoto (47) ont dérivatis~ l'alcool
trity1ique supporté par l'~-D-Xylofuranose. L'~-D-Xylofuranose
supporté obtenu protégé en position 1,2 a servi d'ancrage par sa
Il AcCl
21
HOC~H20H 1
0o
10
.....--------------I@-COCOCl
COOH1
+ H,Cë6ï0H
R-(-)-
31 KOH4) Hi'
Il AcCl
21
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.....--------------I@-COCOCl
COOH1
+ H,C(6ï0H
R-(-)-
31 KOH4) Hi'
----------,_.~,'-.----~----,,-,,------------------------
11
fonction alcool en 3 au chlorure de l'acide phénylglyoxylique,
sur lequel est-ensuite réalisée une réaction de Grignard.
L'acide atrolactique est obtenu avec des rendements
chimique et optique respectivement de 78% et 68%. La même
réaction réalisée en solution dans les mêmes conditions, mais
avec l'assistance de l'homologue soluble, produit l'acide
atrolactique avec des rendements chimique et optique plus
faibles, respectivement 68% et 53% ee.
Le polymère chiral, recyclé et réutilisé dans la même
réaction, a conduit à l'acide atrolactique avec des rendements
chimique de 73% et optique de 58%.
On remarque que le rendement chimique est meilleur en
phase hétérogène qu'en solution à cause de la simplification des
opérations de purification des produits mais les excés
énantiomériques sont aussi meilleurs par utilisation de la phase
solide qu'en solution, peut être à cause de l'encombrement
stérique du support qui est un facteur favorable à l'induction
asymétrique.
Mc Manus et coll.(48) ont synthétisé des acides et des
esters, possédant un carbone asymétrique en position« sur
support de Merrifield en utilisant la technique mise au point
par Meyers en phase homogène. Le cycle oxazoline possède un
double rôle : il contient le centre chiral du polymère inducteur
et il est substrat de la réaction.
----------,_.~,'-.----~----,,-,,------------------------
11
fonction alcool en 3 au chlorure de l'acide phénylglyoxylique,
sur lequel est-ensuite réalisée une réaction de Grignard.
L'acide atrolactique est obtenu avec des rendements
chimique et optique respectivement de 78% et 68%. La même
réaction réalisée en solution dans les mêmes conditions, mais
avec l'assistance de l'homologue soluble, produit l'acide
atrolactique avec des rendements chimique et optique plus
faibles, respectivement 68% et 53% ee.
Le polymère chiral, recyclé et réutilisé dans la même
réaction, a conduit à l'acide atrolactique avec des rendements
chimique de 73% et optique de 58%.
On remarque que le rendement chimique est meilleur en
phase hétérogène qu'en solution à cause de la simplification des
opérations de purification des produits mais les excés
énantiomériques sont aussi meilleurs par utilisation de la phase
solide qu'en solution, peut être à cause de l'encombrement
stérique du support qui est un facteur favorable à l'induction
asymétrique.
Mc Manus et coll.(48) ont synthétisé des acides et des
esters, possédant un carbone asymétrique en position« sur
support de Merrifield en utilisant la technique mise au point
par Meyers en phase homogène. Le cycle oxazoline possède un
double rôle : il contient le centre chiral du polymère inducteur
et il est substrat de la réaction.
+
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-Q.-~ 0::J Ill:)
CD t"C 1
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\ ~a :I:1N
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-# 1-
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12
13
La trans (4S,5S) éthyl-2 hydroxyméthyl-4 phényl-5 oxazoline-2
est attachée sur une résine de Merrifield; le polymère chiral
résultant est ensuite alkylé par le chlorure de benzyle en
présence de n-butyl lithium pour conduire à une nouvelle
oxazoline supportée qui est éthanolysée en S(+) méthyl-2 phényl
3 propionate d'éthyle avec un rendement chimique de 45% et une
pureté optique de 56%; cet excés énantiomèrique est légérement
infèrieur à celui obtenu lors d'une réaction semblable en phase
homogéne (65%).
On constate là encore que si l'utilisation de la phase solide
n'apporte aucune amélioration sur le plan de la pureté optique,
par contre la synthèse est beaucoup plus rapide qu'en solution
et le rendement chimique supérieur illustre bien la facilité de
purification du produit cible par rapport à la phase homogène.
Une étude plus systématique de la recherche des
facteurs influençant l'induction asymétrique par des supports
chiraux a été réalisée par deux équipes canadiennes; la réaction
test choisie dans les deux cas est l'alkylation asymétrique de
la cyclohexanone, les rendements chimiques et optiques ont dans
chaque cas été comparés avec ceux résultant de réactions
semblables réalisées en solution.
Leznoff et coll. (49) ont préparé un support chiral
par attachement d'un amino-alcool optiquement actif, protégé sur
sa fonction amine, sur une résine chlorométhylée de Merrifield.
Après clivage du groupement phtalimide protecteur, les fonctions
amines libérées ont servi d'ancrage à la cyclohexanone sous
forme de base de Schiff supportée; l'alkylation est réalisée par
des halogénures d'alkyles en présence d'une base forte (LDA) à
différentes températures. La cyclohexanone alkylée en position 2
est libérée du support par hydrolyse acide; le support récupéré
peut être réutilisé.
Nous avons rassemblé dans le tableau l ci-dèssous les différents
résultats obtenus en phase homogéne et sur support à différentes
températures.
13
La trans (4S,5S) éthyl-2 hydroxyméthyl-4 phényl-5 oxazoline-2
est attachée sur une résine de Merrifield; le polymère chiral
résultant est ensuite alkylé par le chlorure de benzyle en
présence de n-butyl lithium pour conduire à une nouvelle
oxazoline supportée qui est éthanolysée en S(+) méthyl-2 phényl
3 propionate d'éthyle avec un rendement chimique de 45% et une
pureté optique de 56%; cet excés énantiomèrique est légérement
infèrieur à celui obtenu lors d'une réaction semblable en phase
homogéne (65%).
On constate là encore que si l'utilisation de la phase solide
n'apporte aucune amélioration sur le plan de la pureté optique,
par contre la synthèse est beaucoup plus rapide qu'en solution
et le rendement chimique supérieur illustre bien la facilité de
purification du produit cible par rapport à la phase homogène.
Une étude plus systématique de la recherche des
facteurs influençant l'induction asymétrique par des supports
chiraux a été réalisée par deux équipes canadiennes; la réaction
test choisie dans les deux cas est l'alkylation asymétrique de
la cyclohexanone, les rendements chimiques et optiques ont dans
chaque cas été comparés avec ceux résultant de réactions
semblables réalisées en solution.
Leznoff et coll. (49) ont préparé un support chiral
par attachement d'un amino-alcool optiquement actif, protégé sur
sa fonction amine, sur une résine chlorométhylée de Merrifield.
Après clivage du groupement phtalimide protecteur, les fonctions
amines libérées ont servi d'ancrage à la cyclohexanone sous
forme de base de Schiff supportée; l'alkylation est réalisée par
des halogénures d'alkyles en présence d'une base forte (LDA) à
différentes températures. La cyclohexanone alkylée en position 2
est libérée du support par hydrolyse acide; le support récupéré
peut être réutilisé.
Nous avons rassemblé dans le tableau l ci-dèssous les différents
résultats obtenus en phase homogéne et sur support à différentes
températures.
Q:l C6H6\~ 0 ~ tamis molécula ire
"®-Q-CK-z OCH2- i-N=O
CH2R
14
(1) LiNPr 2 i
(2) CH)I
o
Cfa R=H;
Q:l C6H6\~ 0 ~ tamis molécula ire
"®-Q-CK-z OCH2- i-N=O
CH2R
14
(1) LiNPr 2 i
(2) CH)I
o
Cfa R=H;
15
Toc Base de Schiff Rdt% ee%
20 Polymère 87 94
Solution 62 49
0 Polymère 50 94
Solution 97 96
-78 Polymère 72 98
Solution 58 85 )
- Tableau l -
On remarque que dans les mêmes conditions de température on
obtient de meilleurs rendements chimiques lorsque la réaction
est conduite sur support; ceci est certaipement dû à la
simplification des manipulations de purification. Le maintien de
la pureté optique lorsquB la réaction est réalisée sur support à
température ambiante illustre bien la faible mobilité
moléculaire à l'intérieur de la matrice polymèrique.
Plus récemment Fréchet et coll.(50) ont réalisé la
même réaction d'alkylation asymétrique de la cyclohexanone qui a
été au préalable liée au bras chiral d'un polystyrène; ce
polymère est obtenu parcopolymèrisation de la p-vinylphényl-l
éthylamine optiqueme~t active avec le styrène et le divinyl
benzène; après alkylation par l'iodure de méthyle, ces auteurs
isolent la méthyl-2 cyclohexanone avec une pureté optique de 58%
et de 60% selon que la réaction ait été conduite à 0° ou à-78°.
15
Toc Base de Schiff Rdt% ee%
20 Polymère 87 94
Solution 62 49
0 Polymère 50 94
Solution 97 96
-78 Polymère 72 98
Solution 58 85 )
- Tableau l -
On remarque que dans les mêmes conditions de température on
obtient de meilleurs rendements chimiques lorsque la réaction
est conduite sur support; ceci est certaipement dû à la
simplification des manipulations de purification. Le maintien de
la pureté optique lorsquB la réaction est réalisée sur support à
température ambiante illustre bien la faible mobilité
moléculaire à l'intérieur de la matrice polymèrique.
Plus récemment Fréchet et coll.(50) ont réalisé la
même réaction d'alkylation asymétrique de la cyclohexanone qui a
été au préalable liée au bras chiral d'un polystyrène; ce
polymère est obtenu parcopolymèrisation de la p-vinylphényl-l
éthylamine optiqueme~t active avec le styrène et le divinyl
benzène; après alkylation par l'iodure de méthyle, ces auteurs
isolent la méthyl-2 cyclohexanone avec une pureté optique de 58%
et de 60% selon que la réaction ait été conduite à 0° ou à-78°.
16
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16
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17
Nous proposons dans ce travail une approche à la
synthèse asymétrique supportée totalement différente de celle
exploitée dans la littérature jusqu'à présent.
Nous nous proposons tout d'abord de remplacer la nature
polystyrénique hydrophobe des supports asymétriques de la .
littérature (47-50) par des polyacrylamides qui sont compatibles
avec une bien plus grande gamme de solvants, ce qui les rend
performants aussi bien dans les solvants organiques que dans
l'eau, comme cela a été montré dans notre laboratoire (6-8).
D'autre part nous pensons exploiter un principe nouveau: les
centres d'asymétrie seront introduits sur la matrice elle même
et non sur le bras fonctionnalisé; le substrat prochiral se
trouve alors dans l'environnement chiral du polymère sans être
directement lié aux centres d'asymétrie. Cette particularité
rend le support totalement polyvalent puisqu'il est possible de
transformer la fonction portée par le bras pour l'adapter à la
molécule prochirale à fixer sans risque d'altérer les centres
d'asymétrie.
Dans le cas pr~cis de la réaction d'alkylation
asymétrique de la glycine, que nous nous proposons d'étudier
comme réaction test de l'efficacité de nos supports, le substrat
prochiral est lié au poly~ère par un bras achiral sous forme de
base de Schiff, mais se ~rouve dans l'environnement chiral des
groupes pendants du pOlymère ( voir la figure ci-dessous).
~ = Pendants chiraux
X = Substrat prochiral
~ = Chaînes polymèriques
17
Nous proposons dans ce travail une approche à la
synthèse asymétrique supportée totalement différente de celle
exploitée dans la littérature jusqu'à présent.
Nous nous proposons tout d'abord de remplacer la nature
polystyrénique hydrophobe des supports asymétriques de la .
littérature (47-50) par des polyacrylamides qui sont compatibles
avec une bien plus grande gamme de solvants, ce qui les rend
performants aussi bien dans les solvants organiques que dans
l'eau, comme cela a été montré dans notre laboratoire (6-8).
D'autre part nous pensons exploiter un principe nouveau: les
centres d'asymétrie seront introduits sur la matrice elle même
et non sur le bras fonctionnalisé; le substrat prochiral se
trouve alors dans l'environnement chiral du polymère sans être
directement lié aux centres d'asymétrie. Cette particularité
rend le support totalement polyvalent puisqu'il est possible de
transformer la fonction portée par le bras pour l'adapter à la
molécule prochirale à fixer sans risque d'altérer les centres
d'asymétrie.
Dans le cas pr~cis de la réaction d'alkylation
asymétrique de la glycine, que nous nous proposons d'étudier
comme réaction test de l'efficacité de nos supports, le substrat
prochiral est lié au poly~ère par un bras achiral sous forme de
base de Schiff, mais se ~rouve dans l'environnement chiral des
groupes pendants du pOlymère ( voir la figure ci-dessous).
~ = Pendants chiraux
X = Substrat prochiral
~ = Chaînes polymèriques
18
Nous pensons que les facteurs tels que les éffets de
proximité, le volume important de la matrice polymèrique, la
complexation possible du substrat avec les pendants chiraux
ainsi que la mobilité réduite du substrat lié au polymère,
doivent favoriser une induction énantiospécifique bien
supérieure à celle résultant de l'utilisation de solvants
chiraux dans des réactions en phase homogéne; on sait que dans
ce dernier cas les excés énantiomèriques obtenus sont toujours
faibles, très souvent inférieurs à 20% (51-53).
Pour obtenir un polymère répondant aux critéres
définis ci-dessus, il faut copolymèriser trois monomères:
- un monomère de maille, qui
polymère et qui va donc conférer ses
support; ce monomère doit porter le ou
représente environ 80% du
propriétés physiques au
les centres d'asymétrie.
- un agent de réticulation, qui représente environ 10%
de l'ensemble du polymère, qui sert à relier les chaines
polymèriques entre elles afin de rendre le support totalement
insoluble dans tous les solvants.
- un monomère qui représente, dans les cas étudiés
ici, environ 10% de l'ens?mble des monomères, portant une
fonction qui servira à'11er la ~01écule prochirale au support.
La fonction choisie est le groupe benzaldéhyde qui permet de
lier la glycine sous forme de base de Schiff, le monomère de
fonctionnalisation portera donc une fonction carbonylée.
Le premier polymère préparé ! résulte de la
copolymèrisation entre:
- le (5) N-méthyl N-(méthyl-l)benzyl acrylamide comme
agent de maille chiral 1.- le p-(N-acryloyl N-méthyl) amino benzaldéhyde comme
agent de fonctionnalisation ~.
- le N,N'-diméthyl éthylene bisacrylamide comme
18
Nous pensons que les facteurs tels que les éffets de
proximité, le volume important de la matrice polymèrique, la
complexation possible du substrat avec les pendants chiraux
ainsi que la mobilité réduite du substrat lié au polymère,
doivent favoriser une induction énantiospécifique bien
supérieure à celle résultant de l'utilisation de solvants
chiraux dans des réactions en phase homogéne; on sait que dans
ce dernier cas les excés énantiomèriques obtenus sont toujours
faibles, très souvent inférieurs à 20% (51-53).
Pour obtenir un polymère répondant aux critéres
définis ci-dessus, il faut copolymèriser trois monomères:
- un monomère de maille, qui
polymère et qui va donc conférer ses
support; ce monomère doit porter le ou
représente environ 80% du
propriétés physiques au
les centres d'asymétrie.
- un agent de réticulation, qui représente environ 10%
de l'ensemble du polymère, qui sert à relier les chaines
polymèriques entre elles afin de rendre le support totalement
insoluble dans tous les solvants.
- un monomère qui représente, dans les cas étudiés
ici, environ 10% de l'ens?mble des monomères, portant une
fonction qui servira à'11er la ~01écule prochirale au support.
La fonction choisie est le groupe benzaldéhyde qui permet de
lier la glycine sous forme de base de Schiff, le monomère de
fonctionnalisation portera donc une fonction carbonylée.
Le premier polymère préparé ! résulte de la
copolymèrisation entre:
- le (5) N-méthyl N-(méthyl-l)benzyl acrylamide comme
agent de maille chiral 1.- le p-(N-acryloyl N-méthyl) amino benzaldéhyde comme
agent de fonctionnalisation ~.
- le N,N'-diméthyl éthylene bisacrylamide comme
1~
agent de réticulation J.L'agent de maille chiral l est obtenu selon le schéma suivant à
partir de la (R) ou (S) méthyl-2 benzylamine, successivement par
formylation de l'amine, réduction du groupe formyle puis action
du chlorure d'acryloyle, avec un rendement global de 85%.
AlLiH4
a CH3Il 1
CH2=CH-C-N-CH-C6Hs1CH3
CH31
------~~~ HN-CH-C6H~1CHa
CH2=CH-COCl
CH3J
H2N-CH-C6Hs
lL'agent de fonctionnalisation 2 est· préparé à partir du N
méthyl formanilide, successivement par réaction de Vilsmeier
Haack (54) qui conduit au p-méthylamino benzaldéhyde puis action
du chlorure d'acryloyle, selon le schema suivant:
\ }~-CHaCH3
POCl3/PCls
">
~ 0'CH2=CH-C-~ ~ h CHaCH3
L'agent de réticulation J est préparé par action du chlorure
d'acryloyle sur la N,N'diméthyl éthylénediamine (55).
CH2=CH-COCl
H3C-NH-CH2-CH2-NH-CH3 ~
o 0Il 1\
CH2=CH-C-N-CH2-CH2-N-C-CH=CH21 1CH3 CH3
JNous avons dans un premier temps -copolyffièrisé l'agent de
fonctionnalisation sous sa forme protégée 2b car les dérivés
carbonylés peuvent avoir une vitesse de polymérisation faible
(56); nous avons constaté cependant que le taux de
fonctionnalisation de la résine formée i était identique, que la
fonction aldéhyde soit ou non protégée au cours de la
1~
agent de réticulation J.L'agent de maille chiral l est obtenu selon le schéma suivant à
partir de la (R) ou (S) méthyl-2 benzylamine, successivement par
formylation de l'amine, réduction du groupe formyle puis action
du chlorure d'acryloyle, avec un rendement global de 85%.
AlLiH4
a CH3Il 1
CH2=CH-C-N-CH-C6Hs1CH3
CH31
------~~~ HN-CH-C6H~1CHa
CH2=CH-COCl
CH3J
H2N-CH-C6Hs
lL'agent de fonctionnalisation 2 est· préparé à partir du N
méthyl formanilide, successivement par réaction de Vilsmeier
Haack (54) qui conduit au p-méthylamino benzaldéhyde puis action
du chlorure d'acryloyle, selon le schema suivant:
\ }~-CHaCH3
POCl3/PCls
">
~ 0'CH2=CH-C-~ ~ h CHaCH3
L'agent de réticulation J est préparé par action du chlorure
d'acryloyle sur la N,N'diméthyl éthylénediamine (55).
CH2=CH-COCl
H3C-NH-CH2-CH2-NH-CH3 ~
o 0Il 1\
CH2=CH-C-N-CH2-CH2-N-C-CH=CH21 1CH3 CH3
JNous avons dans un premier temps -copolyffièrisé l'agent de
fonctionnalisation sous sa forme protégée 2b car les dérivés
carbonylés peuvent avoir une vitesse de polymérisation faible
(56); nous avons constaté cependant que le taux de
fonctionnalisation de la résine formée i était identique, que la
fonction aldéhyde soit ou non protégée au cours de la
20
polymérisation.
La réaction de copolymèrisation radicalaire peut être
réalisée soit en milieu bydroalcoolique â température ambiante
en utilisant le couple persulfate d'ammonium-tétraméthyl
éthylènediamine comme initiateur, soit en milieu organique â la
température de reflux du THF en utilisant l'azoisobutyronitrile
(AIBN); cette derniére méthode est en général plus rapide. Dans
les deux cas la résine obtenue doit être broyée puis tamisée
pour ne retenir que les particules dont le diamétre est compris
entre O,08mm et O,20mm; les rendements de polymérisation sont de
l'ordre de 80% â 90%.
Dans le cas du support résultant de la
copolyrnèrisation de l'agent de fonctionnalisation sous forme
protégé 2b, la déprotection de la fonction aldéhyde est réalisée
par traitement par une solution aqueuse de H2S04 â 5% dans un
mélange dioxanne-eau; la présence du dioxanne permet une
meilleure pénétration du support par le solvant.
Les fonctions aldèhydes de la résine sont ensuite
dosées selon la méthode de Bryant et Smith (57) par action d'une
solution de chlohydrate d'hydroxylamine et titrage par. la soude.du HCl libéré lors de la formation de l'oxime. Toutes les
résines préparées dans ce travail sont réticulées entre 8% et
10%, les taux de fonctionnalisation se situent entre 0,9 et 1,1
milliéquivalents de fonctions aldéhydes par gramme de support
sec. Chaque fonction aldéhyde se trouve ainsi statistiquement
entourée par 3 â 4 pendants chiraux.
La résine est ensuite traitée par une solution de deux
équivalents de glycinate de t-butyle en présence d'une catalyse
acide (BF3/Et20) pour former la base de Schiff ; le choix de
l'ester t-butylique au lieu de l'ester méthylique repose sur un
encombrement stérique plus important donc plus favorable à une
bonne énantiospécificité et sur la possibilité d'hydrolyse acide
simultanée en fin de réaction de la base de Schiff et de l'ester
t-butylique pour libérer l'aminoacide désiré en une seule étape.
La .réaction d'alkylation de la base de Schiff supportée est
réalisée dans les mêmes conditions qu'en phase homogéne (-78°,
solvant: THF): après traitement par le LDA, l'entité négative
formée est alkylée par l'iodure de méthyle, l'iodure
20
polymérisation.
La réaction de copolymèrisation radicalaire peut être
réalisée soit en milieu bydroalcoolique â température ambiante
en utilisant le couple persulfate d'ammonium-tétraméthyl
éthylènediamine comme initiateur, soit en milieu organique â la
température de reflux du THF en utilisant l'azoisobutyronitrile
(AIBN); cette derniére méthode est en général plus rapide. Dans
les deux cas la résine obtenue doit être broyée puis tamisée
pour ne retenir que les particules dont le diamétre est compris
entre O,08mm et O,20mm; les rendements de polymérisation sont de
l'ordre de 80% â 90%.
Dans le cas du support résultant de la
copolyrnèrisation de l'agent de fonctionnalisation sous forme
protégé 2b, la déprotection de la fonction aldéhyde est réalisée
par traitement par une solution aqueuse de H2S04 â 5% dans un
mélange dioxanne-eau; la présence du dioxanne permet une
meilleure pénétration du support par le solvant.
Les fonctions aldèhydes de la résine sont ensuite
dosées selon la méthode de Bryant et Smith (57) par action d'une
solution de chlohydrate d'hydroxylamine et titrage par. la soude.du HCl libéré lors de la formation de l'oxime. Toutes les
résines préparées dans ce travail sont réticulées entre 8% et
10%, les taux de fonctionnalisation se situent entre 0,9 et 1,1
milliéquivalents de fonctions aldéhydes par gramme de support
sec. Chaque fonction aldéhyde se trouve ainsi statistiquement
entourée par 3 â 4 pendants chiraux.
La résine est ensuite traitée par une solution de deux
équivalents de glycinate de t-butyle en présence d'une catalyse
acide (BF3/Et20) pour former la base de Schiff ; le choix de
l'ester t-butylique au lieu de l'ester méthylique repose sur un
encombrement stérique plus important donc plus favorable à une
bonne énantiospécificité et sur la possibilité d'hydrolyse acide
simultanée en fin de réaction de la base de Schiff et de l'ester
t-butylique pour libérer l'aminoacide désiré en une seule étape.
La .réaction d'alkylation de la base de Schiff supportée est
réalisée dans les mêmes conditions qu'en phase homogéne (-78°,
solvant: THF): après traitement par le LDA, l'entité négative
formée est alkylée par l'iodure de méthyle, l'iodure
21
d'isopropyle ou le bromure de benzyle.
H30· ..
--'» 0-'-CHO
1.
t
~ CHO + H.2N-CH2-C0.2tBu
l/LDA *. R
--....:;>~ 0-- CH=N-tH-C02tBU
. 2/RX ~
11
0-- CH=N-CH2-C02tBu
œR1
+ H3N-CH-C02H
•Après filtration la résine est hydrolysée par une
solution de HCl IN, et l'acide aminé formé est facilement séparé
de l'aldéhyde chirale par simple filtration; il est ensuite
purifié par transformation en dérivé di-triméthylsilylé par
traitement par l'hexaméthyldisilazane (HMDS) afin de le
débarasser des traces de chlorure de lithium, et hydrolysé. Les
rendements chimiques et
aminoacides obtenus (alanine,
rapportés dans le tableau 2
les excés
valine et
énantiomèriques
phénylalanine)
des
sont
Résine RX Rdt% ee%
r.CH3 68 21
i IiPr 67 20
Br-Bzl 58 15
- Tableau 2 -
amines
Les résines préparées
énantiomères conduisent
à partir des méthyl-2 benzyl
avec les mêmes rendements
chimiques aux aminoacides correspondants, mais de configurations
inverses, avec les mêmes excés énantiomèriques.
On constate à la lecture du tableau 2 que si les
rendements chimiques (entre 60% et 70%) sont tout à fait
comparables à ceux issus de réactions semblables conduites en
phase homogéne, par contre les excés énantiomériques sont
faibles (environ 20%).
Ce résultat démontre néanmoins que cette nouvelle possibilité
d'induction asymétrique est praticable mais doit être améliorée.
Pour tenter d'augmenter l'induction asymétrique nous
avons remplacé le pendant chiral par un cycle, plus rigide,
possédant un centre d'asymétrie; .. pour cela nous avons
21
d'isopropyle ou le bromure de benzyle.
H30· ..
--'» 0-'-CHO
1.
t
~ CHO + H.2N-CH2-C0.2tBu
l/LDA *. R
--....:;>~ 0-- CH=N-tH-C02tBU
. 2/RX ~
11
0-- CH=N-CH2-C02tBu
œR1
+ H3N-CH-C02H
•Après filtration la résine est hydrolysée par une
solution de HCl IN, et l'acide aminé formé est facilement séparé
de l'aldéhyde chirale par simple filtration; il est ensuite
purifié par transformation en dérivé di-triméthylsilylé par
traitement par l'hexaméthyldisilazane (HMDS) afin de le
débarasser des traces de chlorure de lithium, et hydrolysé. Les
rendements chimiques et
aminoacides obtenus (alanine,
rapportés dans le tableau 2
les excés
valine et
énantiomèriques
phénylalanine)
des
sont
Résine RX Rdt% ee%
r.CH3 68 21
i IiPr 67 20
Br-Bzl 58 15
- Tableau 2 -
amines
Les résines préparées
énantiomères conduisent
à partir des méthyl-2 benzyl
avec les mêmes rendements
chimiques aux aminoacides correspondants, mais de configurations
inverses, avec les mêmes excés énantiomèriques.
On constate à la lecture du tableau 2 que si les
rendements chimiques (entre 60% et 70%) sont tout à fait
comparables à ceux issus de réactions semblables conduites en
phase homogéne, par contre les excés énantiomériques sont
faibles (environ 20%).
Ce résultat démontre néanmoins que cette nouvelle possibilité
d'induction asymétrique est praticable mais doit être améliorée.
Pour tenter d'augmenter l'induction asymétrique nous
avons remplacé le pendant chiral par un cycle, plus rigide,
possédant un centre d'asymétrie; .. pour cela nous avons
22
,., 1
'.copolymèrisé le même agent de fonctionnalisation ~ et le même
agent de réticulation J. avec le N-acryloyl diméthyl prolinamide
â qui est préparé par action du chlorure d'acryloyle sur le (S)
N,N'-diméthyl prolinamide. -
+ CH2=CH-COCl
~CHO Q
du support
de la base,
les rendre
La résine 6 obtenue possédè le même taux de réticulation (9%)
et le m~me taux de fonctionnalisation (1 mequivlg) que les
supports précédents. Après traitement par le glycinate de t
butyle pour former la base de Schiff et alkylation par les mêmes
agents dans les mêmes conditions (THF, LDA, -78°), on isole les
trois aminoacides (alanine, valine et phénylalanine) avec des
rendements chimiques d'environ 60% et des excés énantiomériques
situés entre 17% et 20%, résultats tout à fait semblables à ceux
obtenus avec les résines précédentes (Tableau 3). Dans ce cas
encore l'agent de maille de configuration (S) conduit aux
aminoacides de configuration (S) tandis que le prolinamide de
configuration (R) conduit aux aminoacides de configuration (R).
Résine RX Rdt% ee%
ICH3 62 20
Q IiPr 60 18
Br-Bzl 55 17
- Tableau 3 -
L'un des moyens d'augmenter l'induction asymétrique
est de complexer l'entité négative formée,par action
avec ~es pendants chiraux qui l'entourent afin de
solidaires. Dans le cas des supports de premlere génération 1,ce type de complexation est difficile à imaginer; dans le cas
22
,., 1
'.copolymèrisé le même agent de fonctionnalisation ~ et le même
agent de réticulation J. avec le N-acryloyl diméthyl prolinamide
â qui est préparé par action du chlorure d'acryloyle sur le (S)
N,N'-diméthyl prolinamide. -
+ CH2=CH-COCl
~CHO Q
du support
de la base,
les rendre
La résine 6 obtenue possédè le même taux de réticulation (9%)
et le m~me taux de fonctionnalisation (1 mequivlg) que les
supports précédents. Après traitement par le glycinate de t
butyle pour former la base de Schiff et alkylation par les mêmes
agents dans les mêmes conditions (THF, LDA, -78°), on isole les
trois aminoacides (alanine, valine et phénylalanine) avec des
rendements chimiques d'environ 60% et des excés énantiomériques
situés entre 17% et 20%, résultats tout à fait semblables à ceux
obtenus avec les résines précédentes (Tableau 3). Dans ce cas
encore l'agent de maille de configuration (S) conduit aux
aminoacides de configuration (S) tandis que le prolinamide de
configuration (R) conduit aux aminoacides de configuration (R).
Résine RX Rdt% ee%
ICH3 62 20
Q IiPr 60 18
Br-Bzl 55 17
- Tableau 3 -
L'un des moyens d'augmenter l'induction asymétrique
est de complexer l'entité négative formée,par action
avec ~es pendants chiraux qui l'entourent afin de
solidaires. Dans le cas des supports de premlere génération 1,ce type de complexation est difficile à imaginer; dans le cas
23
des supports suivants Q, cette complexation si elle a lieu est
certainement de très faible intensité puisqu'elle devrait mettre
en jeu les fonctions amides du prolinamide qui ne représentent
qu'une faible partie de l'ensemble des fonctions amides du
support.
J-~-}JO=C-N(CH3)2
L'~ ~.l,-----v CH=N~ ./' 0
C=C
H/ "OtBu
..
Afin de créer une liaison entre la maille chirale et
le substrat, il a été préparé dans notre laboratoire (59) une
nouvelle résine ~ (schématisée page suivante), possédant
toujours les mêmes agents de fonctionnalisation l et de
réticulation J, mais dont le nouvel agent de maille, la (S) N
acryloyl méthoxyméthyl-2 pyrrolidine 1 peut grace à sa fonction
éther se complexer avec l'anion de la base de Schiff.
L'agent de maille 1 est obtenu par action du chlorure
d'acryloyle sur é~Ja (S) méthoxyméthyl-2 pyrrolidine cette
dernière a déjà préparée par Seebach et coll.(60) à partir du
prolinol par protection de la fonction amine par le groupe
23
des supports suivants Q, cette complexation si elle a lieu est
certainement de très faible intensité puisqu'elle devrait mettre
en jeu les fonctions amides du prolinamide qui ne représentent
qu'une faible partie de l'ensemble des fonctions amides du
support.
J-~-}JO=C-N(CH3)2
L'~ ~.l,-----v CH=N~ ./' 0
C=C
H/ "OtBu
..
Afin de créer une liaison entre la maille chirale et
le substrat, il a été préparé dans notre laboratoire (59) une
nouvelle résine ~ (schématisée page suivante), possédant
toujours les mêmes agents de fonctionnalisation l et de
réticulation J, mais dont le nouvel agent de maille, la (S) N
acryloyl méthoxyméthyl-2 pyrrolidine 1 peut grace à sa fonction
éther se complexer avec l'anion de la base de Schiff.
L'agent de maille 1 est obtenu par action du chlorure
d'acryloyle sur é~Ja (S) méthoxyméthyl-2 pyrrolidine cette
dernière a déjà préparée par Seebach et coll.(60) à partir du
prolinol par protection de la fonction amine par le groupe
~ N'lCH2=CH -c-H
CH20CH3
24
° °Il ri
CH2=CH-C -N + CHZ)2 - N- C-CH=CH21 1
CH3 013
Copotymérisat ion
+CH2 -fH+)x-----+- CH2 -7H ly
C=O C=01 1
LJCH20CHJ~ CH,
CHO
Représentation schématique d.e la résine ~
CH2 -CH+lz--1
C=O1
N -CH3
> .HC-N
3 1
C=O/
CH)/ m
-fCH2
~ N'lCH2=CH -c-H
CH20CH3
24
° °Il ri
CH2=CH-C -N + CHZ)2 - N- C-CH=CH21 1
CH3 013
Copotymérisat ion
+CH2 -fH+)x-----+- CH2 -7H ly
C=O C=01 1
LJCH20CHJ~ CH,
CHO
Représentation schématique d.e la résine ~
CH2 -CH+lz--1
C=O1
N -CH3
> .HC-N
3 1
C=O/
CH)/ m
-fCH2
formyle,alkylation de la fonction alcool par ICH3 en présence de
NaH puis traitement pendant 12h dans une solution de soude à
reflux pour enlever le groupe formyle; le rendement global de
cette suite de réaction ne dépasse pas 35%. Ce composé Z peut
être préparé avec un bien meilleur rendement (90%) à partir du
prolinol, succèssivement par protection de la fonction amine par
le groupe· BOC,' méthylation par le diazométhane en présence de
BF3jEt20 et déprotection par l'acide trifluoroacétique.
> H~-}JCH20H
NaHjICH3
>- R /1H-C-~
CH20CH3
KOH
HN)JCH2=CH-COCI 0ÇJIl
CH2=CH-C-
l CH20CH3
BOC-}J
TFA
>
CH2=CH-COCl
>- 0ÇJ"CH2=CH-C-N
l CH20CH3
Après copolymérisation on obtient un support fonctionnalisé à
1,1 méquivjg; on forme ensuite la base de Schiff qui est alkylée
comme précédemment. Les résultats sont rassemblés dans le
tableau 4.
On constate que si les rendements chimiques en aminoacides
préparés sont très voisins de ceux obtenus précédemment, il y a
par contre une forte augmentation de l'induction asymétrique
puisque les excés énantiomériques passent de 20% à 60%; cette
formyle,alkylation de la fonction alcool par ICH3 en présence de
NaH puis traitement pendant 12h dans une solution de soude à
reflux pour enlever le groupe formyle; le rendement global de
cette suite de réaction ne dépasse pas 35%. Ce composé Z peut
être préparé avec un bien meilleur rendement (90%) à partir du
prolinol, succèssivement par protection de la fonction amine par
le groupe· BOC,' méthylation par le diazométhane en présence de
BF3jEt20 et déprotection par l'acide trifluoroacétique.
> H~-}JCH20H
NaHjICH3
>- R /1H-C-~
CH20CH3
KOH
HN)JCH2=CH-COCI 0ÇJIl
CH2=CH-C-
l CH20CH3
BOC-}J
TFA
>
CH2=CH-COCl
>- 0ÇJ"CH2=CH-C-N
l CH20CH3
Après copolymérisation on obtient un support fonctionnalisé à
1,1 méquivjg; on forme ensuite la base de Schiff qui est alkylée
comme précédemment. Les résultats sont rassemblés dans le
tableau 4.
On constate que si les rendements chimiques en aminoacides
préparés sont très voisins de ceux obtenus précédemment, il y a
par contre une forte augmentation de l'induction asymétrique
puisque les excés énantiomériques passent de 20% à 60%; cette
26
augmentation résulte uniquement du remplacement sur le pendant
chiral de la fonction diméthylamide par le groupe méthoxyméthyle
susceptible de se complexer.
Résine RX Rdt% ee%
ICH3 58 61
~ IiPr 62 63
Br-Bzl 53 57
- Tableau 4 -
Afin de renforcer encore cette complexation nous avons
remplacé à son tour le groupe méthoxyméthyle par la fonction
hydroxyméthyle dont le sel de lithium peut aussi complexer
l'anion de la base de Schiff.
tJ~Li-O-CH2,
\
\\
1 Li
-{ }CH=~-" )0'C=C
H /' "OtBu
Nous avons effectué la polymérisation radicalaire des mêmes
monomères l et J avec le N-acryloyl prolinol qui est facilement
. préparé par action du chlorure d'acryloyle sur le N,O-bis
(triméthylsilyl) prolinol préparé in situ. Le polymère 10
toujours réticulé à 9% et possédant 1 mequiv de fonction
aldéhyde par gramme, est traité comme précédemment par le
glycinate de t-butyle puis est alkylé à-78°.
l'fil CH2=CH-COCIHN(SiMe3)2 ~ Me3Si-~ >
CH20SiMe3
26
augmentation résulte uniquement du remplacement sur le pendant
chiral de la fonction diméthylamide par le groupe méthoxyméthyle
susceptible de se complexer.
Résine RX Rdt% ee%
ICH3 58 61
~ IiPr 62 63
Br-Bzl 53 57
- Tableau 4 -
Afin de renforcer encore cette complexation nous avons
remplacé à son tour le groupe méthoxyméthyle par la fonction
hydroxyméthyle dont le sel de lithium peut aussi complexer
l'anion de la base de Schiff.
tJ~Li-O-CH2,
\
\\
1 Li
-{ }CH=~-" )0'C=C
H /' "OtBu
Nous avons effectué la polymérisation radicalaire des mêmes
monomères l et J avec le N-acryloyl prolinol qui est facilement
. préparé par action du chlorure d'acryloyle sur le N,O-bis
(triméthylsilyl) prolinol préparé in situ. Le polymère 10
toujours réticulé à 9% et possédant 1 mequiv de fonction
aldéhyde par gramme, est traité comme précédemment par le
glycinate de t-butyle puis est alkylé à-78°.
l'fil CH2=CH-COCIHN(SiMe3)2 ~ Me3Si-~ >
CH20SiMe3
27
Par action de l'iodure de méthyle et de l'iodure d'isopropyle on
obtient respectivement l'alanine et la valine, toujours de
configuration (S) avec des excés énantiomériques très proches de
90%, plus élevés que dans les cas précédents (tableau 5).
Résine RX Rdt% ee%
lQ. ICH3 75 88
IiPr 77 89
- Tableau 5 -
Lorsqu'on utilise la résine résultant de l'utilisation du
prolinol de configuration inverse (R), on isole les aminoacides
de configuration (R).
Nous avons atteint par cette méthode des excès
énantiomériques très voisins de ceux en général obtenus en phase
homogène dans les mêmes conditions sévères de températures
(-78°C) ; mais contrairement à la phase homogène, la rigidité du
squelette polymérique devrait permettre de conserver, au moins
partiellement l'énantiosélectivité lorsque les réactions sont
réalisées à température ambiante. Pour le vérifier nous avons
refait à température ambiante les mêmes réactions d'alkylation
en utilisant les deux supports les plus performants ~ et lQ. Les
Résine RX Rdt% ee%
~ ICH3 87 55
IiPr 83 56
1Q ICH3 85 82
IiPr 84 84
- Tableau 6 -
27
Par action de l'iodure de méthyle et de l'iodure d'isopropyle on
obtient respectivement l'alanine et la valine, toujours de
configuration (S) avec des excés énantiomériques très proches de
90%, plus élevés que dans les cas précédents (tableau 5).
Résine RX Rdt% ee%
lQ. ICH3 75 88
IiPr 77 89
- Tableau 5 -
Lorsqu'on utilise la résine résultant de l'utilisation du
prolinol de configuration inverse (R), on isole les aminoacides
de configuration (R).
Nous avons atteint par cette méthode des excès
énantiomériques très voisins de ceux en général obtenus en phase
homogène dans les mêmes conditions sévères de températures
(-78°C) ; mais contrairement à la phase homogène, la rigidité du
squelette polymérique devrait permettre de conserver, au moins
partiellement l'énantiosélectivité lorsque les réactions sont
réalisées à température ambiante. Pour le vérifier nous avons
refait à température ambiante les mêmes réactions d'alkylation
en utilisant les deux supports les plus performants ~ et lQ. Les
Résine RX Rdt% ee%
~ ICH3 87 55
IiPr 83 56
1Q ICH3 85 82
IiPr 84 84
- Tableau 6 -
28
résultats rassemblés dans le tableau 6 mettent en évidence une
augmentation du rendement chimique qui devient supérieur à 80%
et une faible baisse de 5 à 7% des excès énantiomériques ce
résultat est tout à fait remarquable puisque dans le cas de la
résine la plus performante lQ, les excès énantiomériques restent
supérieurs à 80~ (Tableau 6).
Il faut aussi noter que ces supports peuvent être très
facilement réutilisés sans altération notable de leurs qualités;
en éffet après lavage abondant pour éliminer les sels minéraux
qui peuvent rester piégés à l'intérieur de la matrice, nous
avons réutilisé quatre fois le dernier support ~o sans pouvoir
noter de diminution du taux de fonctionnalisation du polymère,
ni du rendement chimique de la réaction d'alkylation ni de
l'excés énantiomèrique de l'aminoacide préparé.
Lors de réactions d'alkylations semblables réalisées
en phase homogéne, il a été mis en évidence l'existence
d'agrégats diméres ou tétramères, qui seraient les espéces
réagissantes, et dont la structure est liée à la nature du
.solvant (61-67). Il a été aussi montré recemment dans certains
cas que l'importance de la réactivité de chaque anion n'est pas
obligatoirement liée à la présence ou non d'agrégats de paires
d'ions puisqu'elle peut augmenter ou décroitre avec le nombre
d'agrégations (68).
Dans le cas de l'alkylation de bases de Schiff
supportées de la glycine, il est difficile d'envisager comme en
phase homogéne la formation d'agrégats de paires d'ions; en
éffet chaque entité anionique posséde une mobilité réduite
puisqu'elle est liée au polymère et qu'elle est statistiquement
isolée des autres entités anioniques par au moins trois pendants
chiraux, les chaines polymèriques et les chaines de
réticulation. La présence ou non d'agrégats de paires d'ions ne
parait donc pas être un facteur déterminant dans la réaction
d'alkylation des bases de Schiff de la glycine.
Nous avons tenté d'améliorer encore les excés
énantiomètiqu~S précédents en échangeant le cation lithium par
28
résultats rassemblés dans le tableau 6 mettent en évidence une
augmentation du rendement chimique qui devient supérieur à 80%
et une faible baisse de 5 à 7% des excès énantiomériques ce
résultat est tout à fait remarquable puisque dans le cas de la
résine la plus performante lQ, les excès énantiomériques restent
supérieurs à 80~ (Tableau 6).
Il faut aussi noter que ces supports peuvent être très
facilement réutilisés sans altération notable de leurs qualités;
en éffet après lavage abondant pour éliminer les sels minéraux
qui peuvent rester piégés à l'intérieur de la matrice, nous
avons réutilisé quatre fois le dernier support ~o sans pouvoir
noter de diminution du taux de fonctionnalisation du polymère,
ni du rendement chimique de la réaction d'alkylation ni de
l'excés énantiomèrique de l'aminoacide préparé.
Lors de réactions d'alkylations semblables réalisées
en phase homogéne, il a été mis en évidence l'existence
d'agrégats diméres ou tétramères, qui seraient les espéces
réagissantes, et dont la structure est liée à la nature du
.solvant (61-67). Il a été aussi montré recemment dans certains
cas que l'importance de la réactivité de chaque anion n'est pas
obligatoirement liée à la présence ou non d'agrégats de paires
d'ions puisqu'elle peut augmenter ou décroitre avec le nombre
d'agrégations (68).
Dans le cas de l'alkylation de bases de Schiff
supportées de la glycine, il est difficile d'envisager comme en
phase homogéne la formation d'agrégats de paires d'ions; en
éffet chaque entité anionique posséde une mobilité réduite
puisqu'elle est liée au polymère et qu'elle est statistiquement
isolée des autres entités anioniques par au moins trois pendants
chiraux, les chaines polymèriques et les chaines de
réticulation. La présence ou non d'agrégats de paires d'ions ne
parait donc pas être un facteur déterminant dans la réaction
d'alkylation des bases de Schiff de la glycine.
Nous avons tenté d'améliorer encore les excés
énantiomètiqu~S précédents en échangeant le cation lithium par
29
le titane. En effet divers exemples de la littérature montrent
que l'utili~ation de complexes ates obtenus à partir de
Ti(OiPr)4,Ti(NEt2)4 ou ClTi(OiPr)3 conduit à de fortes
augmentations .des excés énantiomériques, la réactivité et la
sélectivité variant en fonction de la nature du ligand du titane
(69,70). Nous avons donc traité la base de Schiff lithiée
supportée ~e -.laglycine par Ti(OiPr)4 qui paraft conduira aux
meilleurs résultats (70); mais en fin de synthèse les excés
énantiomériques des aminoacides obtenus ne sont pas modifiés,
certainement à cause de la difficulté d'échange Li-Ti à
l'intérieur de la matrice polymérique, due à l'encombrement
stéri~ue très important.
29
le titane. En effet divers exemples de la littérature montrent
que l'utili~ation de complexes ates obtenus à partir de
Ti(OiPr)4,Ti(NEt2)4 ou ClTi(OiPr)3 conduit à de fortes
augmentations .des excés énantiomériques, la réactivité et la
sélectivité variant en fonction de la nature du ligand du titane
(69,70). Nous avons donc traité la base de Schiff lithiée
supportée ~e -.laglycine par Ti(OiPr)4 qui paraft conduira aux
meilleurs résultats (70); mais en fin de synthèse les excés
énantiomériques des aminoacides obtenus ne sont pas modifiés,
certainement à cause de la difficulté d'échange Li-Ti à
l'intérieur de la matrice polymérique, due à l'encombrement
stéri~ue très important.
30
Conclusion.
En. conclusion de cette partie, on constate que cette
nouvelle approche de la synthèse asymétrique d'aminoacides à
l'aide de nouveaux polymères à pendants chiraux présente
plusieurs avantages :
- Utilisation d'un axiliaire chiral poiymérique peu coûteux,
de préparation aisée, très facilement séparable en fin de
synthèse, par simple filtration, du produit de réaction.
- Méthode efficace qui conduit à de bons excès énantiomériques
grâce à une complexation entre la maille chirale et l'anion de
la base de Schiff) qui les rend solidaires. La présence du groupe
amide attracteur d'électrons en position para du benzaldéhyde
doit favoriser cette complexation au détriment d'une
complexation interne de l'énolate (71).
Réaction ayant lieu à température ambiante sans perte
notable d'énantiospécificité.
- ·Possibilité de réutiliser le polymère sans diminution du
rendement chimique ou de l'excès énantiomérique.
30
Conclusion.
En. conclusion de cette partie, on constate que cette
nouvelle approche de la synthèse asymétrique d'aminoacides à
l'aide de nouveaux polymères à pendants chiraux présente
plusieurs avantages :
- Utilisation d'un axiliaire chiral poiymérique peu coûteux,
de préparation aisée, très facilement séparable en fin de
synthèse, par simple filtration, du produit de réaction.
- Méthode efficace qui conduit à de bons excès énantiomériques
grâce à une complexation entre la maille chirale et l'anion de
la base de Schiff) qui les rend solidaires. La présence du groupe
amide attracteur d'électrons en position para du benzaldéhyde
doit favoriser cette complexation au détriment d'une
complexation interne de l'énolate (71).
Réaction ayant lieu à température ambiante sans perte
notable d'énantiospécificité.
- ·Possibilité de réutiliser le polymère sans diminution du
rendement chimique ou de l'excès énantiomérique.
PARTIE EXPERIMENTALE
Les spectres de RMN du Proton ont été enregistrés sur les
spectromètres Varian T60 et Varian EM 390 du Laboratoire de Mesures
Physiques de l'USTL. La multiplicité des signaux est indiquée par une
lettre minuscule : s = singulet d = doublet ; t = triplet q =quadruplet; m = multiplet.
- Les points de fusion, non corrigés, ont été pris en capillaire
avec un appareil Buchi.
Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés à l'aide d'un
polarimètre Perkin-Elmer 241 réglé sur la raie D du Sodium.
Les spectres infrarouges ont été enregistrés à l'aide d'un
spectrophotomètre Perkin-Elmer 298.
- Les spectres de masse ont été obtenus par impact électronique
ou selon. la technique FAB à l'aide d'un appareil JEOL JMS DX300 du
laboratoire de mesures physiques.
Synthèse de (S) N-Méthyl N-(rnéthyl-l) benzyl acrylamide 1
(S) N-formyl N-(méthy1-1) benzy1amine
On ajoute à O°C, très lentement par petites fractions 0,1
mole de borohydrure de Sodium (3,8 g) à 30 ml d'acide formique 98%.
Le mélange est ensuite chauffé à reflux pendant 3 heures. On ajoute
~l
PARTIE EXPERIMENTALE
Les spectres de RMN du Proton ont été enregistrés sur les
spectromètres Varian T60 et Varian EM 390 du Laboratoire de Mesures
Physiques de l'USTL. La multiplicité des signaux est indiquée par une
lettre minuscule : s = singulet d = doublet ; t = triplet q =quadruplet; m = multiplet.
- Les points de fusion, non corrigés, ont été pris en capillaire
avec un appareil Buchi.
Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés à l'aide d'un
polarimètre Perkin-Elmer 241 réglé sur la raie D du Sodium.
Les spectres infrarouges ont été enregistrés à l'aide d'un
spectrophotomètre Perkin-Elmer 298.
- Les spectres de masse ont été obtenus par impact électronique
ou selon. la technique FAB à l'aide d'un appareil JEOL JMS DX300 du
laboratoire de mesures physiques.
Synthèse de (S) N-Méthyl N-(rnéthyl-l) benzyl acrylamide 1
(S) N-formyl N-(méthy1-1) benzy1amine
On ajoute à O°C, très lentement par petites fractions 0,1
mole de borohydrure de Sodium (3,8 g) à 30 ml d'acide formique 98%.
Le mélange est ensuite chauffé à reflux pendant 3 heures. On ajoute
~l
0,02 mole de (5)(-) méthyl-l benzylamine (2,47 g) et le reflux est
prolongé encore 3 heures. Après retour à température ambiante, on
basifie le milieu par une solution de soude 2N, à O°C, sous agitation
jusqu'à PH=8 on extrait par du chlorure de méthylène (3 fois 100 ml);
on sèche ensuite sur Na2S0. puis on évapore; le produit obtenu, une
huile jaune, est'utilisé sans purification.
Rendement : 98%
Rlll-PH (CDCb) (~ppm)': 1,37 (d, 3H, CH3-) 5,11 (q, lH, CH) 7,28
(s,5H,'Harom.)
I.R. (CH2Cb)': l660cm- 1 (C=O) l525cm- 1 (N-H)
CS) N-méthyl N-Cméthyl-l) benzylamine
1ère méthode: On ajoute rapidement 0,9 g de AlLiH4 à une
solution de 18,65 mmoles d'amide (2,78 g) dans 140 ml de THF anhydre
et on porte à reflux 14 heures sous azote. On décompose l'excés
d'hydrure par de l'éther humide à O°C. On ajoute au milieu 64 ml
d'acide sulfurique 10% (préalablement refroidit à O°C).La phase
aqueuse est ensuite amenée à PH=8,4 par addition de soude 2N avant
d'être extraite à l'ether (3x 100ml).Aprés lavage à l'eau et séchage
sur MgSO., on obtient le produit recherché par évaporation sous vide
de la phase ethérée.
Rendement : 74%
Eb. = 41°c 42°c
(CI( ]0= -74° (c = 1 benzène)
RMN 1 H (CDCla)(6 ppm) : 1,37 (d, 3H, CH3) 2,34 (s, 3H, CH3-N)3,67
(q, lH CH) 7,37 (s, SH, H arom.)
2éme méthode :A une suspension de 39 mmoles de AlLiH. (1,48
g) dans 50 ml de THF anhydre et refroidie à O°C par un bain de
glace, on ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 39
mmoles (5,81 g) d'amide sous azote. Après addition, on agite
doucement et on porte à reflux pendant 6 heures. On refroidit ensuite
le milieu à O°C avant d'ajouter 50 ml d'eau pour détruire l'excés
d'hydrure. On laisse agiter une 1/2 heure à température ambiante. On
ajoute de l'éther et on élimine les sels par filtration (lavage du
32
0,02 mole de (5)(-) méthyl-l benzylamine (2,47 g) et le reflux est
prolongé encore 3 heures. Après retour à température ambiante, on
basifie le milieu par une solution de soude 2N, à O°C, sous agitation
jusqu'à PH=8 on extrait par du chlorure de méthylène (3 fois 100 ml);
on sèche ensuite sur Na2S0. puis on évapore; le produit obtenu, une
huile jaune, est'utilisé sans purification.
Rendement : 98%
Rlll-PH (CDCb) (~ppm)': 1,37 (d, 3H, CH3-) 5,11 (q, lH, CH) 7,28
(s,5H,'Harom.)
I.R. (CH2Cb)': l660cm- 1 (C=O) l525cm- 1 (N-H)
CS) N-méthyl N-Cméthyl-l) benzylamine
1ère méthode: On ajoute rapidement 0,9 g de AlLiH4 à une
solution de 18,65 mmoles d'amide (2,78 g) dans 140 ml de THF anhydre
et on porte à reflux 14 heures sous azote. On décompose l'excés
d'hydrure par de l'éther humide à O°C. On ajoute au milieu 64 ml
d'acide sulfurique 10% (préalablement refroidit à O°C).La phase
aqueuse est ensuite amenée à PH=8,4 par addition de soude 2N avant
d'être extraite à l'ether (3x 100ml).Aprés lavage à l'eau et séchage
sur MgSO., on obtient le produit recherché par évaporation sous vide
de la phase ethérée.
Rendement : 74%
Eb. = 41°c 42°c
(CI( ]0= -74° (c = 1 benzène)
RMN 1 H (CDCla)(6 ppm) : 1,37 (d, 3H, CH3) 2,34 (s, 3H, CH3-N)3,67
(q, lH CH) 7,37 (s, SH, H arom.)
2éme méthode :A une suspension de 39 mmoles de AlLiH. (1,48
g) dans 50 ml de THF anhydre et refroidie à O°C par un bain de
glace, on ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 39
mmoles (5,81 g) d'amide sous azote. Après addition, on agite
doucement et on porte à reflux pendant 6 heures. On refroidit ensuite
le milieu à O°C avant d'ajouter 50 ml d'eau pour détruire l'excés
d'hydrure. On laisse agiter une 1/2 heure à température ambiante. On
ajoute de l'éther et on élimine les sels par filtration (lavage du
32
, -
.\
..
,.
précipité par ltether( 4 x 100 ml)). La phase organique est séchée
par du carbonate de .sodium,avant d'être évaporéee sous vide. Le
produit est assez pur pour une utilisation ultérieure.
Rendement : 97%
Constantes physiques identiques à celles données ci dessus
(S) N-Méthyl N-(méthyl-l) benzyl acrylamide
A une solution agitée de 54 mmoles d'amine (7,30 g) dans 90
ml de benzène anhydre on ajoute 1,1 eq de triéthylamine (8,34 ml),
puis entre O°C et 5°C, goutte à goutte, 1,1 équivalents de chlorure
d'acryloyle (4,98 ml)( On vérifie que la température ne dépasse pas
10°C).L'agitation est poursuivie 3 heures à température ambiante. On
filtre ensuite le chlorhydrate de triéthylarnmonium formé,on lave 5
fois avec 40 ml de benzène le précipité et on évapore le
solvant.L'huile incolore obtenue est utilisée sans purification.
Rendement : 100%
"Eb1 = 123°C - 124°C
[ « ]0 = -223° (c = 1 benzène)
RMtPH (CDCb) (~ppm) : l,54 (d, 3H, CH3-) 2,74 (s, 3H,CH3-N)
5,6 - 6,7 (m, 3H, CH2 =.cH-) 7,34 (s, 5H, Harom.).
Analyses: C12H1SNO Calculé C :76,15 H :7,99 N: 7,40
Trouvé 76,37 7,83 7,20
Synthèse du p-(N-Acryloyl N-méthyl) amino benzaldehyde 2a
p-(N-Méthyllamino benzaldéhyde
On mélange en agitant à température ambiante 60 g de N
méthylformanilide (0,4 mole) et 70 g de POCl3 (0,4 mole), on observe
une augmentation de la température. On laisse revenir à température
ambiante puis on ajoute 90 g de PCls (0,4 mole).L'agitation est
poursuivie jusqu'à homogénéité (une nuit). On distille le POC13 sous
33
, -
.\
..
,.
précipité par ltether( 4 x 100 ml)). La phase organique est séchée
par du carbonate de .sodium,avant d'être évaporéee sous vide. Le
produit est assez pur pour une utilisation ultérieure.
Rendement : 97%
Constantes physiques identiques à celles données ci dessus
(S) N-Méthyl N-(méthyl-l) benzyl acrylamide
A une solution agitée de 54 mmoles d'amine (7,30 g) dans 90
ml de benzène anhydre on ajoute 1,1 eq de triéthylamine (8,34 ml),
puis entre O°C et 5°C, goutte à goutte, 1,1 équivalents de chlorure
d'acryloyle (4,98 ml)( On vérifie que la température ne dépasse pas
10°C).L'agitation est poursuivie 3 heures à température ambiante. On
filtre ensuite le chlorhydrate de triéthylarnmonium formé,on lave 5
fois avec 40 ml de benzène le précipité et on évapore le
solvant.L'huile incolore obtenue est utilisée sans purification.
Rendement : 100%
"Eb1 = 123°C - 124°C
[ « ]0 = -223° (c = 1 benzène)
RMtPH (CDCb) (~ppm) : l,54 (d, 3H, CH3-) 2,74 (s, 3H,CH3-N)
5,6 - 6,7 (m, 3H, CH2 =.cH-) 7,34 (s, 5H, Harom.).
Analyses: C12H1SNO Calculé C :76,15 H :7,99 N: 7,40
Trouvé 76,37 7,83 7,20
Synthèse du p-(N-Acryloyl N-méthyl) amino benzaldehyde 2a
p-(N-Méthyllamino benzaldéhyde
On mélange en agitant à température ambiante 60 g de N
méthylformanilide (0,4 mole) et 70 g de POCl3 (0,4 mole), on observe
une augmentation de la température. On laisse revenir à température
ambiante puis on ajoute 90 g de PCls (0,4 mole).L'agitation est
poursuivie jusqu'à homogénéité (une nuit). On distille le POC13 sous
33
vide (20mm Hg) en· instillant de l'azote et en chauffant
graduellement jusqu'à 70°C. On laisse agiter encore pendant à 12
heures puis la masse visqueuse obtenue est dissoute dans un mélange
eau-glace, la solution est rendue basique (pH = 9 à Il) par addition
d'une solution saturée de NaOH. On élimine ensuite la N
méthylformaniline formée par entraînement à la vapeur pendant 30
minutes envIron. La solution résiduelle est extraite à l'éther,
séchée sur Na2S04, évaporée puis l'huile résiduelle est distillée
sous vide.
Rendement 60%
Eb15 = l85-l87°C Litt.(59) Eb15 = 185°c-187°c
RMN1H (CDC13) (6ppm) :2,8(d,3H,CH3-N) 6,5 -7,8 (q, 4H,H arom.)
p-(N-Acryloyl N-méthyllarnino benzaldéhyde 2a
A une solution de l2,07g de p-(N-méthyl)amino benzaldéhyde
(89 mmoles) dans 150 ml de benzène anhydre, on ajoute 1,1 équivalents
de triéthylamine (13,8ml : 98 mmoles). On ajoute ensuite lentement, à
-5°C, une solution de 8,15 g de chlorure d'acryloyle (98 mmoles) dans.15 ml de benzène anhydre (la température ne doit pas dépasser 5°C).
On agite encore pendant 24 heures à température ambiante et on
évapore. Le résidu huileux jaune est purifiè sur colonne de silice
(éluant CH2C12, Rf = 0,66), Litt.(59).
Rendement : 95%
RMN lH (CDC13) ~ ppm: 3,45 (s,3H,N-CH3) 5,5 -6,7 (m,3H,CH2=CH-)
7,23 - 8,17 (m, 4H, Harom) 9,2 (s, lH, -CHO)
Analyse: CllHl102N Cal% C 69,82 H 5,86 N 7,40
Tr% C 69,72 H 5,98 N 7,31
Synthèse de l'acétal du p-(N-Acryloyl N-méthyl)amino benzaldehyde
A une solution de 14,47 g de p-(N-acryloyl N-méthyl)arnino
benzaldéhyde (76 mmoles) dans 100 ml de benzène anhydre, on ajoute
34
vide (20mm Hg) en· instillant de l'azote et en chauffant
graduellement jusqu'à 70°C. On laisse agiter encore pendant à 12
heures puis la masse visqueuse obtenue est dissoute dans un mélange
eau-glace, la solution est rendue basique (pH = 9 à Il) par addition
d'une solution saturée de NaOH. On élimine ensuite la N
méthylformaniline formée par entraînement à la vapeur pendant 30
minutes envIron. La solution résiduelle est extraite à l'éther,
séchée sur Na2S04, évaporée puis l'huile résiduelle est distillée
sous vide.
Rendement 60%
Eb15 = l85-l87°C Litt.(59) Eb15 = 185°c-187°c
RMN1H (CDC13) (6ppm) :2,8(d,3H,CH3-N) 6,5 -7,8 (q, 4H,H arom.)
p-(N-Acryloyl N-méthyllarnino benzaldéhyde 2a
A une solution de l2,07g de p-(N-méthyl)amino benzaldéhyde
(89 mmoles) dans 150 ml de benzène anhydre, on ajoute 1,1 équivalents
de triéthylamine (13,8ml : 98 mmoles). On ajoute ensuite lentement, à
-5°C, une solution de 8,15 g de chlorure d'acryloyle (98 mmoles) dans.15 ml de benzène anhydre (la température ne doit pas dépasser 5°C).
On agite encore pendant 24 heures à température ambiante et on
évapore. Le résidu huileux jaune est purifiè sur colonne de silice
(éluant CH2C12, Rf = 0,66), Litt.(59).
Rendement : 95%
RMN lH (CDC13) ~ ppm: 3,45 (s,3H,N-CH3) 5,5 -6,7 (m,3H,CH2=CH-)
7,23 - 8,17 (m, 4H, Harom) 9,2 (s, lH, -CHO)
Analyse: CllHl102N Cal% C 69,82 H 5,86 N 7,40
Tr% C 69,72 H 5,98 N 7,31
Synthèse de l'acétal du p-(N-Acryloyl N-méthyl)amino benzaldehyde
A une solution de 14,47 g de p-(N-acryloyl N-méthyl)arnino
benzaldéhyde (76 mmoles) dans 100 ml de benzène anhydre, on ajoute
34
6,43 g d'éthylène glycol (84 mmoles) et quelques cristaux d'acide
paratoluéne sulfonique. On porte à reflux pendant 48 heures en
éliminant l'eau formée à l'aide d'une trappe à eau. On évapore le
benzène et l'huile est purifiée par chromatographie sur gel d'alumine
neutre. Eluant CH2C12, Rf = 0,86
Rendement : 90%
RMN 1H (COCb) (cS ppm) :3,37 (s,3H, N-CH3) 4,1 (s, 4H, (CH2)x2)
5,4 - 6,4 (m,3H, CH2 = CH-) 7,06 - 7,73 (m, 4H, C6H6)
Synthèse du N.N'-diméthyl éthylène bisacrylamide J
Selon (55), on ajoute goutte à goutte à un mélange de 8,8 g de
sym-diméthyléthylénediamine(O,l mole) dans 75 ml de CH2C12 anhydre
etde 30 ml de triéthylamine (0,2 mole) refroidi à -10°C, une solution
de 18 g de chlorure d'acryloyle (0,2 mole) dans 40 ml de CH2C12, en
agitant et ne ~renant soin que la température ne dépasse pas 5°C.
Après addition, on agite 2 heures supplémentaires à température
ambiante, puis on évapore le solvant. On reprend le résidu avec 100
ml d'hexane et on filtre le chlorhydrate de triéthylamine formé. La
solution est évaporé et l'huile dense obtenue est purifiée sur
colonne d'alumine neutre (éluant CH2C12 R~= 0,77).
Rendement : 64%
RMN 1H (COC13) (h ppm) : 3,06 (s, 3H,CH3-N) 3,62 (s, 2H, -CH2-N)
5,68 - 6,9 (m, 3H, CH2 = CH-),.
N-acryloyl N',N'-dirnéthyl prolinamide ~
A une solution refroidie à 0° de chlorure d'acryloyle (21 mmoles,
1,9lg) dans 10ml de benzéne anhydre, on ajoute lentement une solution
de N,N-diméthyl prolinamide (58)(21 mmoles, 3g) et de NEt3 (21
mmoles, 2,13g) dans 15ml de benzéne, la température restant
inférieure à 5°C. On filtre, le filtrat est évaporé pour donner une
huile. Rdt = 82%; [~]0=-70,53° (c = 1,12; Ethanol)
RMN 1H COCb 6(ppm); 2,0 (m,4H,CH2); 3,60 (m,2H,CH2N); 3,0
(d,6H,CH3N), 4,80 (t,lH,CH); 5,6-6,4 (m;3H,CH2=CH)
35
6,43 g d'éthylène glycol (84 mmoles) et quelques cristaux d'acide
paratoluéne sulfonique. On porte à reflux pendant 48 heures en
éliminant l'eau formée à l'aide d'une trappe à eau. On évapore le
benzène et l'huile est purifiée par chromatographie sur gel d'alumine
neutre. Eluant CH2C12, Rf = 0,86
Rendement : 90%
RMN 1H (COCb) (cS ppm) :3,37 (s,3H, N-CH3) 4,1 (s, 4H, (CH2)x2)
5,4 - 6,4 (m,3H, CH2 = CH-) 7,06 - 7,73 (m, 4H, C6H6)
Synthèse du N.N'-diméthyl éthylène bisacrylamide J
Selon (55), on ajoute goutte à goutte à un mélange de 8,8 g de
sym-diméthyléthylénediamine(O,l mole) dans 75 ml de CH2C12 anhydre
etde 30 ml de triéthylamine (0,2 mole) refroidi à -10°C, une solution
de 18 g de chlorure d'acryloyle (0,2 mole) dans 40 ml de CH2C12, en
agitant et ne ~renant soin que la température ne dépasse pas 5°C.
Après addition, on agite 2 heures supplémentaires à température
ambiante, puis on évapore le solvant. On reprend le résidu avec 100
ml d'hexane et on filtre le chlorhydrate de triéthylamine formé. La
solution est évaporé et l'huile dense obtenue est purifiée sur
colonne d'alumine neutre (éluant CH2C12 R~= 0,77).
Rendement : 64%
RMN 1H (COC13) (h ppm) : 3,06 (s, 3H,CH3-N) 3,62 (s, 2H, -CH2-N)
5,68 - 6,9 (m, 3H, CH2 = CH-),.
N-acryloyl N',N'-dirnéthyl prolinamide ~
A une solution refroidie à 0° de chlorure d'acryloyle (21 mmoles,
1,9lg) dans 10ml de benzéne anhydre, on ajoute lentement une solution
de N,N-diméthyl prolinamide (58)(21 mmoles, 3g) et de NEt3 (21
mmoles, 2,13g) dans 15ml de benzéne, la température restant
inférieure à 5°C. On filtre, le filtrat est évaporé pour donner une
huile. Rdt = 82%; [~]0=-70,53° (c = 1,12; Ethanol)
RMN 1H COCb 6(ppm); 2,0 (m,4H,CH2); 3,60 (m,2H,CH2N); 3,0
(d,6H,CH3N), 4,80 (t,lH,CH); 5,6-6,4 (m;3H,CH2=CH)
35
" 1
Synthèse de la (S) N-Acryloyl méthoxyméthyl-2-pyrrolidine
(S) Pyrrolidineméthanol-2
Selon (72), on ajoute lentement à O°C la L-proline (20 g :
0,17 mole) à une suspension agitée de LiAlH. (20g : 0,53 mole) dans
350 ml de THF anhydre. Le mélange est ensuite chauffé à reflux
pendant 120 heures. On laisse revenir A température ambiante avant de
traiter, à O°C, le mélange réactionnel avec 120 ml d'eau. On
filtre,on lave le résidu plusieurs fois avec du THF et on évapore le
solvant l'huile dense obtenue subit d'abord une distillation
azéotropique avec du benzène puis est distillée sous vide. On obtient
une huile incolore.
Rendement : 71%
Ebo.s = 62°C-65°C Litt.(59) Eb. = 81°c-85°c
RMNJ.H (CDCb) ($ ppm) : 1,33-2,10 (m, 4H, 2 CH2-), 2,73-3,73 (m,
5H, H2C-O, H-C-N, H2C-N-), 3,87 (s, 2H, H-N ,H-O-C
[0<]0 = +3,2 (C=2, CH30H)
(S)N-BOC Pyrrolidineméthanol-2
Selon (59), on ajoute lentement et en refroidissant A O°C,
une solution de 23,9 g de bicarbonate de dit-Butyle (BOC20) (98,8
rnrnoles) dans 100 ml de dioxanne-l,4 à une solution de 9 g de L
Pyrrolidineméthanol-2 (89,8, mmoles) dans 200 ml'de dioxanne-l,4. On
laisse agiter une nuit A température ambiante, puis on évapore le
solvant sous vide. L'huile est chromatographiée sur colonne d'alumine
neutre: Rf = 0,64 (CH2C12jCH30H 9:1).
Rendement : 98%
RMNJ.H (CDC13) :(~ ppm) : 1,47 (s,9H,BOC), 1,66-2,17 (M,4H,2CH2-)
3,00-4,00 (m, 5H, CH2-N, H-C-N, CH2-0)
[01,]0 = -30°,0 (C = 1,C6H6)
36
" 1
Synthèse de la (S) N-Acryloyl méthoxyméthyl-2-pyrrolidine
(S) Pyrrolidineméthanol-2
Selon (72), on ajoute lentement à O°C la L-proline (20 g :
0,17 mole) à une suspension agitée de LiAlH. (20g : 0,53 mole) dans
350 ml de THF anhydre. Le mélange est ensuite chauffé à reflux
pendant 120 heures. On laisse revenir A température ambiante avant de
traiter, à O°C, le mélange réactionnel avec 120 ml d'eau. On
filtre,on lave le résidu plusieurs fois avec du THF et on évapore le
solvant l'huile dense obtenue subit d'abord une distillation
azéotropique avec du benzène puis est distillée sous vide. On obtient
une huile incolore.
Rendement : 71%
Ebo.s = 62°C-65°C Litt.(59) Eb. = 81°c-85°c
RMNJ.H (CDCb) ($ ppm) : 1,33-2,10 (m, 4H, 2 CH2-), 2,73-3,73 (m,
5H, H2C-O, H-C-N, H2C-N-), 3,87 (s, 2H, H-N ,H-O-C
[0<]0 = +3,2 (C=2, CH30H)
(S)N-BOC Pyrrolidineméthanol-2
Selon (59), on ajoute lentement et en refroidissant A O°C,
une solution de 23,9 g de bicarbonate de dit-Butyle (BOC20) (98,8
rnrnoles) dans 100 ml de dioxanne-l,4 à une solution de 9 g de L
Pyrrolidineméthanol-2 (89,8, mmoles) dans 200 ml'de dioxanne-l,4. On
laisse agiter une nuit A température ambiante, puis on évapore le
solvant sous vide. L'huile est chromatographiée sur colonne d'alumine
neutre: Rf = 0,64 (CH2C12jCH30H 9:1).
Rendement : 98%
RMNJ.H (CDC13) :(~ ppm) : 1,47 (s,9H,BOC), 1,66-2,17 (M,4H,2CH2-)
3,00-4,00 (m, 5H, CH2-N, H-C-N, CH2-0)
[01,]0 = -30°,0 (C = 1,C6H6)
36
(5) N-BOC Méthoxyméthyl-2 Pyrrolidine
lére méthode: On ajoute par petites portions à O°C, 3 g
d'hydrure de sodium (0,125 mole), à un mélange de 20,1 g de (5) N-BOC
pyrrolidine-méthanol-2 (0,103 mole) et de 21,1 g d'iodure de méthyle
(0,15 mole) dans 300 ml de THF anhydre, puiS on chauffe à reflux
pendant 1 h. Aprés refroidissement on ajoute une solution saturée de
chlorure de sodium, on extrait 3 fois par du dichlorométhane,on lave
à l'eau, puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium.
Après évaporation du solvant l'huile est purifiée par chromatographie
sur gel de silice, éluant: CH2C12-Ether (1-1), Rf = 0,87.
Rendement : 83%
RWPH (CnCb) (b ppm) : l,50 (s, 9H, BOC) 1,8 - 2,07 (m,4H,CH2)
3,3 (s, CH3-0) 3,0 - 3,93 (m, 5H, -CH2-0, -CH2N, -CH-N)
[ol]o= -65°,0 (C=l,C6H6); Litt.(59) [~]o = -65°,0 (C=l,C6H6)
2éme méthode: A une solution de 2 g de (5) N-BOC
pyrrodilin~éthanol-2 (10 rnrnoles) dans 30 ml d'éther anhydre refroidi
à 5°C, on ajoute en agitant 50 ml d'une solution éthérée de
diazométhane (contenant l,26g: 30 mmoles) ainsi que puis quelques
gouttes de BF3/Et20, un dégagement d'azote se fait,instantanément. On
continue l'agitation pendant une 1/2 heure à 5°C puis une heure à
température ambiante, on évapore l'éther; l'huile jaune obtenue est
séchée sous vide et est utilisée sans purification supplémentaire.
Rendement : 95%
Rf = 0,87 (CH2C12/éther 5:5)
Constantes physiques identiques à celles données ci dessus
Trifluroacétate de la (S) Méthoxyméthyl-2 pyrrolidine
On ajoute à une solution de 19 de (5) N-BOC méthoxyrnéthyl-2
Pyrrolidine dans 10 ml de CH2C12 anhydre, 50 ml d'une solution de TFAà 30% dans CH2C12, on agite pendant 30 minutes puis on évapore le
solvant ; une huile jaune orange est recueillie.
Rendement: 98% Rf=O,48 (CH2C12/éther 5:5) gel de silice
RMWH (COCb) (6 ppm) : 1,83 - 2,51· (m, 4H, -CH2-) 3,4 (s,3H,
OCH3) 3,16 - 4,3 (m, 5H, CH2N-, CH-N, CH2-0-)
37
(5) N-BOC Méthoxyméthyl-2 Pyrrolidine
lére méthode: On ajoute par petites portions à O°C, 3 g
d'hydrure de sodium (0,125 mole), à un mélange de 20,1 g de (5) N-BOC
pyrrolidine-méthanol-2 (0,103 mole) et de 21,1 g d'iodure de méthyle
(0,15 mole) dans 300 ml de THF anhydre, puiS on chauffe à reflux
pendant 1 h. Aprés refroidissement on ajoute une solution saturée de
chlorure de sodium, on extrait 3 fois par du dichlorométhane,on lave
à l'eau, puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium.
Après évaporation du solvant l'huile est purifiée par chromatographie
sur gel de silice, éluant: CH2C12-Ether (1-1), Rf = 0,87.
Rendement : 83%
RWPH (CnCb) (b ppm) : l,50 (s, 9H, BOC) 1,8 - 2,07 (m,4H,CH2)
3,3 (s, CH3-0) 3,0 - 3,93 (m, 5H, -CH2-0, -CH2N, -CH-N)
[ol]o= -65°,0 (C=l,C6H6); Litt.(59) [~]o = -65°,0 (C=l,C6H6)
2éme méthode: A une solution de 2 g de (5) N-BOC
pyrrodilin~éthanol-2 (10 rnrnoles) dans 30 ml d'éther anhydre refroidi
à 5°C, on ajoute en agitant 50 ml d'une solution éthérée de
diazométhane (contenant l,26g: 30 mmoles) ainsi que puis quelques
gouttes de BF3/Et20, un dégagement d'azote se fait,instantanément. On
continue l'agitation pendant une 1/2 heure à 5°C puis une heure à
température ambiante, on évapore l'éther; l'huile jaune obtenue est
séchée sous vide et est utilisée sans purification supplémentaire.
Rendement : 95%
Rf = 0,87 (CH2C12/éther 5:5)
Constantes physiques identiques à celles données ci dessus
Trifluroacétate de la (S) Méthoxyméthyl-2 pyrrolidine
On ajoute à une solution de 19 de (5) N-BOC méthoxyrnéthyl-2
Pyrrolidine dans 10 ml de CH2C12 anhydre, 50 ml d'une solution de TFAà 30% dans CH2C12, on agite pendant 30 minutes puis on évapore le
solvant ; une huile jaune orange est recueillie.
Rendement: 98% Rf=O,48 (CH2C12/éther 5:5) gel de silice
RMWH (COCb) (6 ppm) : 1,83 - 2,51· (m, 4H, -CH2-) 3,4 (s,3H,
OCH3) 3,16 - 4,3 (m, 5H, CH2N-, CH-N, CH2-0-)
37
(S) N-Acryloyl méthoxyméthyl-2 pyrrolidine
A une solution de Il,5 g du trifluoroacétate de la (S)
méthoxyméthyl-2 pyrrolidine (0,1 mole) dans 100 ml de CH2C12 anhydre,
on ajoute 2,2 équivalents de triéthylamine (31 ml) et on refroidit à
-10°C. On ajoute lentement pendant 45 minutes en agitant et en
maintenant la température en dessous de DoC, une solution de 2
équivalents de chlorure d'acryloyle (16,6 ml; 0,2 mole) dans 20 ml
de CH2C12, puis on agite à température ambiante pendant deux heures
supplémentaires. On filtre ensuite le chlorhydrate de triéthylamine
formé, on lave à lleau (deux fois), avec une solution de NaOH 0,5N
(une fois), encore à l'eau (deux fois); on sèche sur Na2S04, avant
d'évaporer le solvant et de distiller le résidu.
Rendement : 78%
Ebo.45. 95°C - 97°C Litt.(59) Eb1.4 = 114°C - 116°C
RMN 1H (d ppm) : 1,5 - 2,2 (m, 4H, 2(-CH2) 3,4 (s, 3H, CH3-0-)
3,26-4,7(m,5H, -CH20-,-CH2-N,-CH-N) 5,5 - 6,7 (m, 3H,-CH= CH2)
[«]0 = -67°,0 (C = l, C6H6)
Synthèse de la (S) N-acryloyl hydroxyméthyl-2-pyrrolidine 1
Dans un ballon à 3 tubulures de 250 ml contenant un mélange
de 92 mmoles de L-Prolinol (9,33 g), 0,18 mole de Et3N (26 ml soit 2
équivalents) et 120 ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte
pendant 15 minutes, 0,18 mole de chlorotriméthylsilane (24 ml) dans
45 ml de benzène. On porte à reflux 2 heures et ensuite on filtre le
mélange pour se débarrasser de chlorhydrate de triéthylammonium.
Après un balayage d'azote, on ajoute dans le milieu refroidi à O°C
une solution de 92 mmoles de chlorure d 1 acryloyle (8,53 g 7,7 ml)
dans 20 ml de benzène, puis on laisse agiter 3 heures à température
ambiante. On évapore le solvant,on ajoute de l'alcool 95%, après
quelques minutes d'agitation on évapore et on distille le produit
brut sous vide.
Rendement 65%
Eb6 = 145° - 147°
[0(.]0 = -48° (C = 1 Benzène)
RMN 1H ($ ppm) : (COC13) 1,98 (m,4H,-CH2-) 3~44 - 3,9 (m,5H,
38
(S) N-Acryloyl méthoxyméthyl-2 pyrrolidine
A une solution de Il,5 g du trifluoroacétate de la (S)
méthoxyméthyl-2 pyrrolidine (0,1 mole) dans 100 ml de CH2C12 anhydre,
on ajoute 2,2 équivalents de triéthylamine (31 ml) et on refroidit à
-10°C. On ajoute lentement pendant 45 minutes en agitant et en
maintenant la température en dessous de DoC, une solution de 2
équivalents de chlorure d'acryloyle (16,6 ml; 0,2 mole) dans 20 ml
de CH2C12, puis on agite à température ambiante pendant deux heures
supplémentaires. On filtre ensuite le chlorhydrate de triéthylamine
formé, on lave à lleau (deux fois), avec une solution de NaOH 0,5N
(une fois), encore à l'eau (deux fois); on sèche sur Na2S04, avant
d'évaporer le solvant et de distiller le résidu.
Rendement : 78%
Ebo.45. 95°C - 97°C Litt.(59) Eb1.4 = 114°C - 116°C
RMN 1H (d ppm) : 1,5 - 2,2 (m, 4H, 2(-CH2) 3,4 (s, 3H, CH3-0-)
3,26-4,7(m,5H, -CH20-,-CH2-N,-CH-N) 5,5 - 6,7 (m, 3H,-CH= CH2)
[«]0 = -67°,0 (C = l, C6H6)
Synthèse de la (S) N-acryloyl hydroxyméthyl-2-pyrrolidine 1
Dans un ballon à 3 tubulures de 250 ml contenant un mélange
de 92 mmoles de L-Prolinol (9,33 g), 0,18 mole de Et3N (26 ml soit 2
équivalents) et 120 ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte
pendant 15 minutes, 0,18 mole de chlorotriméthylsilane (24 ml) dans
45 ml de benzène. On porte à reflux 2 heures et ensuite on filtre le
mélange pour se débarrasser de chlorhydrate de triéthylammonium.
Après un balayage d'azote, on ajoute dans le milieu refroidi à O°C
une solution de 92 mmoles de chlorure d 1 acryloyle (8,53 g 7,7 ml)
dans 20 ml de benzène, puis on laisse agiter 3 heures à température
ambiante. On évapore le solvant,on ajoute de l'alcool 95%, après
quelques minutes d'agitation on évapore et on distille le produit
brut sous vide.
Rendement 65%
Eb6 = 145° - 147°
[0(.]0 = -48° (C = 1 Benzène)
RMN 1H ($ ppm) : (COC13) 1,98 (m,4H,-CH2-) 3~44 - 3,9 (m,5H,
38
N-CH2,-N-CH,-CH2-0)4,l-4,57 (m,lH,-CH) 5,6 - 6,67 ( m,3H-CH=CH2)
Réaction de copolyIDérisation: méthode générale de copolymérisation ensolution
Exemple cas de la résine Sb:Elle est obtenue par copoly
mérisation des monomères l, l et 1
On place dans un erlenmeyer de 150 ml un mélange des trois
monomères :
-9,5g de l'agent de maille l (Mwm=l69g, nm=56,2mmoles)
-l,65g de l'agent de réticulation J (Mwr=l96g, nr=S.4-mmoles)
-3,S5g de l'agent de fonctionnalisation 2b (Mw~=233g, n~=16,5-
mmoles)
On ajoute 30 ml de THF anhydre, et 2 9 d'AlEN. Après
homogénéisation au sonic~teur quelques minutes, on chauffe 20 minutes
à l'aide d'un bain d'huile à 70cC;, on augmente ensuite
progessivernent la température jusqu'à 110cC où la poly
mérisation a lieu.On maintient alors un reflux à SOcC pendant 1
heure. Aprés filtration on broie la masse formée en fines particules,
puis on lave abondamment par de l'éthanol, du dichlorométhane et de
l'éther. La résine est séchée sous vide sur P205 avant d'être tamisée
en fines particules(diamêtre 0.OS-0.2 mm).·
Rendement : 90%
Les caractéristiques de la résine ainsi préparée sont
nr
39
*taux de réticulation: ---------------- xlOO=10,35
n~ x l~
*taux de fonctionnalisation:-------------- =l,lmeq/g
N-CH2,-N-CH,-CH2-0)4,l-4,57 (m,lH,-CH) 5,6 - 6,67 ( m,3H-CH=CH2)
Réaction de copolyIDérisation: méthode générale de copolymérisation ensolution
Exemple cas de la résine Sb:Elle est obtenue par copoly
mérisation des monomères l, l et 1
On place dans un erlenmeyer de 150 ml un mélange des trois
monomères :
-9,5g de l'agent de maille l (Mwm=l69g, nm=56,2mmoles)
-l,65g de l'agent de réticulation J (Mwr=l96g, nr=S.4-mmoles)
-3,S5g de l'agent de fonctionnalisation 2b (Mw~=233g, n~=16,5-
mmoles)
On ajoute 30 ml de THF anhydre, et 2 9 d'AlEN. Après
homogénéisation au sonic~teur quelques minutes, on chauffe 20 minutes
à l'aide d'un bain d'huile à 70cC;, on augmente ensuite
progessivernent la température jusqu'à 110cC où la poly
mérisation a lieu.On maintient alors un reflux à SOcC pendant 1
heure. Aprés filtration on broie la masse formée en fines particules,
puis on lave abondamment par de l'éthanol, du dichlorométhane et de
l'éther. La résine est séchée sous vide sur P205 avant d'être tamisée
en fines particules(diamêtre 0.OS-0.2 mm).·
Rendement : 90%
Les caractéristiques de la résine ainsi préparée sont
nr
39
*taux de réticulation: ---------------- xlOO=10,35
n~ x l~
*taux de fonctionnalisation:-------------- =l,lmeq/g
Hydrolyse"de la fonction acétal de la résine
On place 13 g de la résine ~ dans 330 ml d'une solution
d'acide sulfurique 5% contenant 100 ml de dioxanne. On agite
lentement pendant 3 heures. On lave ensuite abondamment la résine
avec un mélange eau-dioxanne (jusqu'à neutralité), à l'éthanol, au
CH2C12 , à l'éther et on sèche sous vide en présence de P205.
Dosage des fonctions carbonylées de la résine
*Méthode de Bryant et Smith modifiée (58)
On mesure le pH initial (pHi) d'une solution de 500 mg de
chlorhydrate d'hydroxylamine (7,5 mmoles) dans 20 ml d'un mélange
eau-dioxanne (1/1). On ajoute 300 mg de résine et observe aussitôt
une diminuation de pH, on rajuste à pHi par addition d'une solution
de soude 0,1 N. On note le volume total V nécessaire pour revenir à
pHi au bout de 5 heures. Le taux de fonctions carbonylées Tee (en
meq/g de résine) est égal à :
V x 0,1
Tee = ou V = volume additionnel de NaOH O,lN nécessaire
P pour revenir à pHi au bout de 5 heures(en
cm3).
p = poids de la résine dosée (en g)
On trouve Tee = 0,97 meq/g
*Dosage suivant Sola et coll (73).
Une solution de 500 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine (7,5
mmoles) dans 20 ml d'eau distillée est thérmostatée à 60e c. On mesure
le pHi (initial) puis on ajoute 300 mg de résine,à doser. Le mélange
est maintenu à 60e C sous agitation magnétique. Le pH du milieu
diminue; on le rajuste continuellement par addition d'une solution
40
Hydrolyse"de la fonction acétal de la résine
On place 13 g de la résine ~ dans 330 ml d'une solution
d'acide sulfurique 5% contenant 100 ml de dioxanne. On agite
lentement pendant 3 heures. On lave ensuite abondamment la résine
avec un mélange eau-dioxanne (jusqu'à neutralité), à l'éthanol, au
CH2C12 , à l'éther et on sèche sous vide en présence de P205.
Dosage des fonctions carbonylées de la résine
*Méthode de Bryant et Smith modifiée (58)
On mesure le pH initial (pHi) d'une solution de 500 mg de
chlorhydrate d'hydroxylamine (7,5 mmoles) dans 20 ml d'un mélange
eau-dioxanne (1/1). On ajoute 300 mg de résine et observe aussitôt
une diminuation de pH, on rajuste à pHi par addition d'une solution
de soude 0,1 N. On note le volume total V nécessaire pour revenir à
pHi au bout de 5 heures. Le taux de fonctions carbonylées Tee (en
meq/g de résine) est égal à :
V x 0,1
Tee = ou V = volume additionnel de NaOH O,lN nécessaire
P pour revenir à pHi au bout de 5 heures(en
cm3).
p = poids de la résine dosée (en g)
On trouve Tee = 0,97 meq/g
*Dosage suivant Sola et coll (73).
Une solution de 500 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine (7,5
mmoles) dans 20 ml d'eau distillée est thérmostatée à 60e c. On mesure
le pHi (initial) puis on ajoute 300 mg de résine,à doser. Le mélange
est maintenu à 60e C sous agitation magnétique. Le pH du milieu
diminue; on le rajuste continuellement par addition d'une solution
40
titrée de soude D,IN. On note le volume total V nécessaire pour
revenir à pHi ce qui demande environ 60 minutes.
Les résulats obtenus par les deux méthodes de dosage sont
identiques; Tc-a = 0,93 meq/g
Copolymérisation sans protection de la fonction aldéhyde
Nous avons préparé les deux résines (8a et 10 ) sans
protéger la fonction aldéhyde au préalable, en gardant les mêmes
conditions réactionnelles et les mêmes proportions des différents
monomères que précedemrnent. Si la polymérisation a été plus lente,
par contre les taux de fonctionnalisations sont restés voisins.
- Résine 8a: rendement 85% Tc-a= 0,97 meq/g
- Résine 10: rendement 87% Tc-a= 0,95 meq/g
Synthèse des esters t-Butyligues des Arninoacides
Ester t-Butylique de la glycine
N-Benzyloxycarbonyl glycine,.
Selon (74), à une solution· refroidie à O°C et sous
agitation magnétique de 20 mmoles de glycine (1,5 g) dans 10 ml de
NaOH 2N on ajoute doucement un mélange de 23 rnrnoles de chloroformiate
de benzyle (4 g) et de 15 ml de soude 2N. On laisse agiter pendant
une heure environ. Aprés lavage par de l'éther (2x25 ml), la solution
aqueuse est acidifiée jusqu'à PH = 3-5 par une solution d'acide
chlorhydrique 6N. On sépare l'huile formée et on extrait la phase
aqueuse par 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont
rassemblées, lavées à l'eau et sèchées sur Na2S04.Le solvant est
évaporé et le résidu est recristallisé dans le mélange acétate
d'éthyle - éther de Pétrole.
41
titrée de soude D,IN. On note le volume total V nécessaire pour
revenir à pHi ce qui demande environ 60 minutes.
Les résulats obtenus par les deux méthodes de dosage sont
identiques; Tc-a = 0,93 meq/g
Copolymérisation sans protection de la fonction aldéhyde
Nous avons préparé les deux résines (8a et 10 ) sans
protéger la fonction aldéhyde au préalable, en gardant les mêmes
conditions réactionnelles et les mêmes proportions des différents
monomères que précedemrnent. Si la polymérisation a été plus lente,
par contre les taux de fonctionnalisations sont restés voisins.
- Résine 8a: rendement 85% Tc-a= 0,97 meq/g
- Résine 10: rendement 87% Tc-a= 0,95 meq/g
Synthèse des esters t-Butyligues des Arninoacides
Ester t-Butylique de la glycine
N-Benzyloxycarbonyl glycine,.
Selon (74), à une solution· refroidie à O°C et sous
agitation magnétique de 20 mmoles de glycine (1,5 g) dans 10 ml de
NaOH 2N on ajoute doucement un mélange de 23 rnrnoles de chloroformiate
de benzyle (4 g) et de 15 ml de soude 2N. On laisse agiter pendant
une heure environ. Aprés lavage par de l'éther (2x25 ml), la solution
aqueuse est acidifiée jusqu'à PH = 3-5 par une solution d'acide
chlorhydrique 6N. On sépare l'huile formée et on extrait la phase
aqueuse par 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont
rassemblées, lavées à l'eau et sèchées sur Na2S04.Le solvant est
évaporé et le résidu est recristallisé dans le mélange acétate
d'éthyle - éther de Pétrole.
41
Rendement : 92%
F=115°-117°CR1'ftP H (J ppm) (CDCb )
7,3 (s, 5H, H arom.)
3,97 (s, 2H, -CH2-) 5,06 (s, 2H, CH2-
42
Ester t-butyligue de la N-benzyloxycarbQnylglycine
Selon (75), à une solution de 53 mmo1es de Z-G1y (11,17 g)
dans 250 ml de THF anhydre on ajoute, sous agitation magnétique et à
température ambiante, 58 rnrnoles de DCC (12,24 g), 58 mmoles de
tertiobutanol (6 ml) et 0,58 rnrnoles de DMAP (0,65 g); on laisse
agiter 24 heures à température ambiante.Aprés avoir éliminé la DCU
par filtration et évaporé le THF, le résidu est repris par du CH2C12.
Plusieurs lavages sont alors effectués: lavage à lleau(3x50ml), par
une solution dIacide acétique 5%(3x50ml) et encore· à l'eau(3x50ml).
La phase organique est enfin séchée sur MgSO. avant d'être concentrée
sous vide. On reprend par un minimum d'AcOEt pour précipiter le reste
de DCU (30ron au froid). On évapore, le résidu obtenu ne contient plus
de DCU.
Rendement 90%
IOOPH (ô ppm) (CDCb) : l,50 (s, 9H, -tBu-) 3·,97 (s, 2H, -CH2-)
5,20 (s, 2H, -CH2 ) 7,44 (s, 5H, H arom.)
Déprotection de la fonction amine de la N-Z-Gly-OtBu
Deux méthodes de déprotection
première est longue et incomplète,
quanti tative.
ont été utilisées. Si la
la deuxième est rapide et
1ère méthode: On ajoute 2,26 g de Pd sur charbon 10% à une
solution agitée de 23,4 mmoles de Z~G1Y-OtBu dans 270 ml d'éthanol
absolu. On fait passer de l'hydrogène à pression normale pendant 30
heures. On filtre sur célite le mélange, on évapore puis on purifie
par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2C12).
Rendement : 70%
Rendement : 92%
F=115°-117°CR1'ftP H (J ppm) (CDCb )
7,3 (s, 5H, H arom.)
3,97 (s, 2H, -CH2-) 5,06 (s, 2H, CH2-
42
Ester t-butyligue de la N-benzyloxycarbQnylglycine
Selon (75), à une solution de 53 mmo1es de Z-G1y (11,17 g)
dans 250 ml de THF anhydre on ajoute, sous agitation magnétique et à
température ambiante, 58 rnrnoles de DCC (12,24 g), 58 mmoles de
tertiobutanol (6 ml) et 0,58 rnrnoles de DMAP (0,65 g); on laisse
agiter 24 heures à température ambiante.Aprés avoir éliminé la DCU
par filtration et évaporé le THF, le résidu est repris par du CH2C12.
Plusieurs lavages sont alors effectués: lavage à lleau(3x50ml), par
une solution dIacide acétique 5%(3x50ml) et encore· à l'eau(3x50ml).
La phase organique est enfin séchée sur MgSO. avant d'être concentrée
sous vide. On reprend par un minimum d'AcOEt pour précipiter le reste
de DCU (30ron au froid). On évapore, le résidu obtenu ne contient plus
de DCU.
Rendement 90%
IOOPH (ô ppm) (CDCb) : l,50 (s, 9H, -tBu-) 3·,97 (s, 2H, -CH2-)
5,20 (s, 2H, -CH2 ) 7,44 (s, 5H, H arom.)
Déprotection de la fonction amine de la N-Z-Gly-OtBu
Deux méthodes de déprotection
première est longue et incomplète,
quanti tative.
ont été utilisées. Si la
la deuxième est rapide et
1ère méthode: On ajoute 2,26 g de Pd sur charbon 10% à une
solution agitée de 23,4 mmoles de Z~G1Y-OtBu dans 270 ml d'éthanol
absolu. On fait passer de l'hydrogène à pression normale pendant 30
heures. On filtre sur célite le mélange, on évapore puis on purifie
par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2C12).
Rendement : 70%
2éme méthode: Par adaptation de la méthode (76), on ajoute
dans un ballon de 500 ml, un mélange de 23,4 mmoles de Z-GlY-OtBu
soit 6,2 g , 250 ml d'éthanol absolu et 120 ml de cyclohexène, 3,11 g
de Pd sur charbon.à 10%. On porte à reflux pendant 3 heures doucement
sous agitation magnétique. On refroidit à température ambiante avant
de filtrer, on lave ensuite par l'éthanol absolu, puis on évapore le
solvant à 50~c au rotavapor. On sèche sous vide et on obtient un
produit pur sans autre purification nécessaire. Le Pd/C a été
récupéré et réutilisé 3 fois.
Rendement : 82%
RMN1H (~ ppm) (CDC13) : l,48(s, 9H, tBu-) 3,42 (s, 2H, -CH2- )
Ester t-Butylique des D et L-Alanines
Selon (77), à une suspension de 25 mmoles d'acide aminé(2,25 g) dans 50 ml de dioxanne-l,4, on ajoute lentement 5 ml
d'acide sulfurique concentré , on observe une dissolution totale de
l'aminoacide. La solution est placée dans un ballon surmonté d'un
système plongeant de réfrigération à -15c C. On refroidit la solution
à -15c C et on ajoute alors lentement 40 ml d'isobutène pur liquide.
L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 20 heures
en maintenant le reflux d'isobuténe.
On ajoute le mélange réactionnel à une solution refroidie à ÛCC de
160 ml d'ACOEt et 160 ml d'eau et 8 ml de NaOH 5N. On ajuste le PH à9 avant d'extraire 2 fois par l'acétate d'éthyle, on sèche sur
Na2S0. et on évapore enfin'l'AcOEt. On obtient une huile claire qui
est utilisé sans purification supplémentaire.
Rendement : 80%
RMN1H (dPpm) (CDC13) 1,30 (d, 3H, -CH3) 1,47 (s, 9H, tBu-)
3,45 (d, lH, - CH-)
Formation des bases de Schiff
A une suspension agitée de 7 g de résine (environ 7 meq)
dans l50ml de Benzène anhydre, on ajoute 2 équivalents d'ester-t
butylique d'aminoacide, quelques gouttes de BF3/Et20 puis on augmente
43
2éme méthode: Par adaptation de la méthode (76), on ajoute
dans un ballon de 500 ml, un mélange de 23,4 mmoles de Z-GlY-OtBu
soit 6,2 g , 250 ml d'éthanol absolu et 120 ml de cyclohexène, 3,11 g
de Pd sur charbon.à 10%. On porte à reflux pendant 3 heures doucement
sous agitation magnétique. On refroidit à température ambiante avant
de filtrer, on lave ensuite par l'éthanol absolu, puis on évapore le
solvant à 50~c au rotavapor. On sèche sous vide et on obtient un
produit pur sans autre purification nécessaire. Le Pd/C a été
récupéré et réutilisé 3 fois.
Rendement : 82%
RMN1H (~ ppm) (CDC13) : l,48(s, 9H, tBu-) 3,42 (s, 2H, -CH2- )
Ester t-Butylique des D et L-Alanines
Selon (77), à une suspension de 25 mmoles d'acide aminé(2,25 g) dans 50 ml de dioxanne-l,4, on ajoute lentement 5 ml
d'acide sulfurique concentré , on observe une dissolution totale de
l'aminoacide. La solution est placée dans un ballon surmonté d'un
système plongeant de réfrigération à -15c C. On refroidit la solution
à -15c C et on ajoute alors lentement 40 ml d'isobutène pur liquide.
L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 20 heures
en maintenant le reflux d'isobuténe.
On ajoute le mélange réactionnel à une solution refroidie à ÛCC de
160 ml d'ACOEt et 160 ml d'eau et 8 ml de NaOH 5N. On ajuste le PH à9 avant d'extraire 2 fois par l'acétate d'éthyle, on sèche sur
Na2S0. et on évapore enfin'l'AcOEt. On obtient une huile claire qui
est utilisé sans purification supplémentaire.
Rendement : 80%
RMN1H (dPpm) (CDC13) 1,30 (d, 3H, -CH3) 1,47 (s, 9H, tBu-)
3,45 (d, lH, - CH-)
Formation des bases de Schiff
A une suspension agitée de 7 g de résine (environ 7 meq)
dans l50ml de Benzène anhydre, on ajoute 2 équivalents d'ester-t
butylique d'aminoacide, quelques gouttes de BF3/Et20 puis on augmente
43
progressivement le chauffage du milieu réactionnel et on porte à
reflux pendant 24 heures en éliminant l'eau au fur et à mesure grâce
à une trappe à eau de Dean-Stark.
On laisse revenir à température ambiante avant de filtrer la résinepuis on lave avec du dichlorométhane et de l'éther anhydre. On sèche
enfin sous vide poussé en présence de P205.
Méthode Générale d'alkylation Asymétriquede la base de Schiff
Préparation du n-Butyllithium
44
A une suspension de
coupé dans 40 ml d'éther anhydre
-lO°C une solution de 27 ml
d'éther anhydre. Après addition,
atmosphère d'azote à O°C. La
dans un flacon étanche.
4 g de lithium (0,6 mole) finement
sous atmosphère d'azote, on ajoute à
de bromobutane (0,2 mole) dans 20 ml
on agite encore une heure sous
solution obtenue est conservée à 4°C
Dosage de la solution de n-Butyllithium
On ajoute 1 ml de la solution de BuLi préparée à 20 ml
d'une solution d'iode 0,25 équiv. dans le toluène (3,17 g d 1 I2/l00 ml
de toluène) et on dose par retour au thiosulfate de sodium 0,1 N
juqu'à disparition de la coloration rouge d'iode.
(0,25 x 20) - (0,1 x X)
Titre de BuLi =(molarité) 2 x V
x = volume en ml de Na2S203 O,lN nécessaire
V = volume en ml de la solution de BuLi (V = 1)
progressivement le chauffage du milieu réactionnel et on porte à
reflux pendant 24 heures en éliminant l'eau au fur et à mesure grâce
à une trappe à eau de Dean-Stark.
On laisse revenir à température ambiante avant de filtrer la résinepuis on lave avec du dichlorométhane et de l'éther anhydre. On sèche
enfin sous vide poussé en présence de P205.
Méthode Générale d'alkylation Asymétriquede la base de Schiff
Préparation du n-Butyllithium
44
A une suspension de
coupé dans 40 ml d'éther anhydre
-lO°C une solution de 27 ml
d'éther anhydre. Après addition,
atmosphère d'azote à O°C. La
dans un flacon étanche.
4 g de lithium (0,6 mole) finement
sous atmosphère d'azote, on ajoute à
de bromobutane (0,2 mole) dans 20 ml
on agite encore une heure sous
solution obtenue est conservée à 4°C
Dosage de la solution de n-Butyllithium
On ajoute 1 ml de la solution de BuLi préparée à 20 ml
d'une solution d'iode 0,25 équiv. dans le toluène (3,17 g d 1 I2/l00 ml
de toluène) et on dose par retour au thiosulfate de sodium 0,1 N
juqu'à disparition de la coloration rouge d'iode.
(0,25 x 20) - (0,1 x X)
Titre de BuLi =(molarité) 2 x V
x = volume en ml de Na2S203 O,lN nécessaire
V = volume en ml de la solution de BuLi (V = 1)
Préparation du diisopropyl amidure de lithium (LDAl
A une solution refroidie A OOC de 2,2 g de diisopropylamine
(20 mmoles) dans 30 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte 1
équivalent de solution de BuLi dans l'éther, préparée précedernrnent,
et agite sous atmosphère d'azote A O°C pendant 30 minutes.
Alkylation de la base de Schiff supportée
A une suspension sous atmosphère d'azote de 13,86 g de base
de Sthiff supportée (11,6 mmoles) dans 200 ml de THF anhydre
refroidi par un mélange azote liquide - méthanol A -78°C, on ajoute
goutte A goutte, sous azote, une solution contenant 75 mmoles de
LDA.Après une 1/2 heure A -7S o C, on remonte A -15°C et on poursuit
l'agitation pendant une heure.
L'ensemble est ensuite refroidi à nouveau à 7a o C avant d'ajouter
goutte A goutte deux équivalents d'halogénure d'alkyle (11,6 mmoles x
2 = 23,2 mmoles) on abandonne une heure A cette température, . puis
on laisse A température ambiante une nuit en agitant. La résine,
est filtrée et lavée successivement par du THF anhydre, du CH2C12
anhydre, de l'éther anhydre avant d'être sèchée sous vide sur P205.
Hydrolyse de la base de Shiff supportée
On agite pendant 4 heures A température ambiante, une
suspension de la résine précédente (73,74 rnrnoles) dans 170 ml d'une
~olution d'acide chlorhydrique l,4N. On filtre la résine et on lave
A l'eau, A l'éthanol, au dichlorométhane. Le filtrat est évaporé, le
résidu est lavé A l'acétone et est récrista1lisé une fois dans du
méthanol.On ajoute au chlorhydrate diacide aminé obtenu précédernent,
un excés d'hexaméthyldisilazane (10 ml : 50 rnrnoles). On laisse agiter30 minutes. On filtre les traces de sel, ajoute au filtrat 20 ml de
méthanol et agite 10 minutes supplémentaires. On évapore et sèche
l'acide aminé obtenu sous vide poussé.
45
Préparation du diisopropyl amidure de lithium (LDAl
A une solution refroidie A OOC de 2,2 g de diisopropylamine
(20 mmoles) dans 30 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte 1
équivalent de solution de BuLi dans l'éther, préparée précedernrnent,
et agite sous atmosphère d'azote A O°C pendant 30 minutes.
Alkylation de la base de Schiff supportée
A une suspension sous atmosphère d'azote de 13,86 g de base
de Sthiff supportée (11,6 mmoles) dans 200 ml de THF anhydre
refroidi par un mélange azote liquide - méthanol A -78°C, on ajoute
goutte A goutte, sous azote, une solution contenant 75 mmoles de
LDA.Après une 1/2 heure A -7S o C, on remonte A -15°C et on poursuit
l'agitation pendant une heure.
L'ensemble est ensuite refroidi à nouveau à 7a o C avant d'ajouter
goutte A goutte deux équivalents d'halogénure d'alkyle (11,6 mmoles x
2 = 23,2 mmoles) on abandonne une heure A cette température, . puis
on laisse A température ambiante une nuit en agitant. La résine,
est filtrée et lavée successivement par du THF anhydre, du CH2C12
anhydre, de l'éther anhydre avant d'être sèchée sous vide sur P205.
Hydrolyse de la base de Shiff supportée
On agite pendant 4 heures A température ambiante, une
suspension de la résine précédente (73,74 rnrnoles) dans 170 ml d'une
~olution d'acide chlorhydrique l,4N. On filtre la résine et on lave
A l'eau, A l'éthanol, au dichlorométhane. Le filtrat est évaporé, le
résidu est lavé A l'acétone et est récrista1lisé une fois dans du
méthanol.On ajoute au chlorhydrate diacide aminé obtenu précédernent,
un excés d'hexaméthyldisilazane (10 ml : 50 rnrnoles). On laisse agiter30 minutes. On filtre les traces de sel, ajoute au filtrat 20 ml de
méthanol et agite 10 minutes supplémentaires. On évapore et sèche
l'acide aminé obtenu sous vide poussé.
45
Recyclage de la résine
Après clivage de la base de Schiff, la résine est lavée
abondamment à l'eau, à l'éthanol, au dichlorométhane, puis à l'éther.On sèche ensuite sous vide en présence de P20S. Le dosage de la
résine recyclée se fait comme précédemment. On note au maximum une
perte de 6% après une utilisation.
Alkylation du glycinate de t-butyle supporté à 20 D C en présence de
tétra-isopropylate de titane
A une suspension de Il mmoles de base de Schiff supportée
dans 200 ml de THF anhydre à 20D C on ajoute, goutte à goutte, sous
atmosphère d'azote, 75 mmoles de LDA. Après une heure d'agitation on
ajoute, goutte à goutte, un équivalent de tétra-isopropylate de
titane. Après 30 minutes d'agitation on ajoute, sous azote, 2
équivalents d'halogénure d'alkyle et on laisse agiter toute une nuit.
On filtre la résine, on lav~ au THF, au CH2Clz, à l'éther anhydre et
on sèche sous vide sur P20S.
Le clivage de la base de Schiff, la récupération du produit de
la réaction et le recyclage de la résine se font comme précédemment.
Résultat Pas de changement en excés énantiomérique à 20 D C:
ee=82,5%.
Rendement 60%
46
Recyclage de la résine
Après clivage de la base de Schiff, la résine est lavée
abondamment à l'eau, à l'éthanol, au dichlorométhane, puis à l'éther.On sèche ensuite sous vide en présence de P20S. Le dosage de la
résine recyclée se fait comme précédemment. On note au maximum une
perte de 6% après une utilisation.
Alkylation du glycinate de t-butyle supporté à 20 D C en présence de
tétra-isopropylate de titane
A une suspension de Il mmoles de base de Schiff supportée
dans 200 ml de THF anhydre à 20D C on ajoute, goutte à goutte, sous
atmosphère d'azote, 75 mmoles de LDA. Après une heure d'agitation on
ajoute, goutte à goutte, un équivalent de tétra-isopropylate de
titane. Après 30 minutes d'agitation on ajoute, sous azote, 2
équivalents d'halogénure d'alkyle et on laisse agiter toute une nuit.
On filtre la résine, on lav~ au THF, au CH2Clz, à l'éther anhydre et
on sèche sous vide sur P20S.
Le clivage de la base de Schiff, la récupération du produit de
la réaction et le recyclage de la résine se font comme précédemment.
Résultat Pas de changement en excés énantiomérique à 20 D C:
ee=82,5%.
Rendement 60%
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Il
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16
47
BIBIOGRAPHIE
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P.Hodge et D.Sherrington, Polymer Supported Reactions in
Organic Synthesis, J.Wiley, New York, 1980
N.Mathur, C.Narang et"R.Williams, Polymers as Aids in Organic
Chemistry, Academie Press, New York, 1980
W. Scouten, Sol id Phase Biochemist.ry, Analytical and Synthetic
Aspects, J.Wiley, New York, 1983
W.Ford, Polymerie Reagents and Catalists,ACS Symposium series
308, Washington DC,1986
C.Aspisi, B. Calas, J. Daunis, R. Jacquier, M. Follet et
J.Parello, US Patent 4.436.874; Chem.Abstr.,1983,99,140.404;
US Patent 4.439.545
F.Baleux, V.Clavelin, J.Daunis, R. Jacquier, B. Calas et
J.Parello, Makromol.Chem.,1984,185,2305
F.Baleux, J.Daunis, R. Jacquier et B. Calas, Tetrahedron
Lett.,1984,25,5893
B.Calas, J.Mery,J.Parello et A.Cave, Tetrahedron,1985,il,533l
F.Baleux, B.Calas et J.Mery, Int .. J.Pept.Prot.Res., 1986,28,22
"J-C.Alfred, J-L.Aub~gnac, M.Calmes, J.Daunis, B.Elamrani,
R.Jacquier et G.Nkusi,Tetrahedron,1988,sous presse
B.Calas, R.Michelot, J-P.Lecaer, A.Cav~, J.Parello et.'!':, ;
P.Potier, Int.J.Pept.Prot.Res.,1987,29,170
M.Mazure, B.Calas, A.Cave et J.Parello,Compt.Rend.Acad.Scienc
Paris,1986,1l,553
F.Guendouz, R.Jacquier et J.Verducci, Tetrahedron Lett.,1984,
25,4521
J-L.Aubagnac, M.Calmes, J.Daunis, B.Elamrani et R.Jacquier,
Spectros.lnt.J.,1987,2,229
P.Duhamel, J.Eddine et J-Y.Valnot,Tetrahedron Lett.,1984, 25,
2355
1
2
3
4
5
6
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9
10
Il
12
13
14
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B.Calas, R.Michelot, J-P.Lecaer, A.Cav~, J.Parello et.'!':, ;
P.Potier, Int.J.Pept.Prot.Res.,1987,29,170
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2355
48
17 J.Genet, D.Ferroud, S.Juge et J.Monts,Tetrahedron Lett.,1986,
27,4573
18 M.Ko1b et J.Barth,Tetrahedron Lett.,1979,2999
19 M.Ko1b et J.Barth,Ann.Chern.,1983,1668
20 I.Hoppe, V.Seho11kopf et R.Toe11e,Synthesis,1983,789
21 T.Oguri, T.Shioiri et S-I.Yamada, Chèrn.Pharrn.Bu11., 1977,25,
2287
22 S-I.Yarnada, T.Oguri et T.Shioiri" J.Chern.Soe.Chern.Cornrn.,1976,
136
23 T.Oguri, N.Kawai, T.Shioiri et S-I.Yarnada, Chern.Pharrn.Bu11.,
1978,26,803
24 J.Bajgrowiez, B.Cossee, C.Pigiere, R.Jaequier et P.Via11efont
Tetrahedron Lett.,1983,24,3721; ibid.,1984,25,1789
25 J.Bajgrowiez, A.E1Aehqar, . M-L.Rournestant, C.Pigiere et
P.Via11efont,Heteroeye1es,1986,24,2165
26 R.Jaequier, F.Ouazzani, M-L.Rournestant et P.Via11efont,
Phosphor.Su1fur,1988,36,73
~7 G.Antoni et B.Langstrom, Aeta Chern.Seand.,1986,152
28 N.Minova, M.Hirayarna et S.Fukatsu, Tetrahedron Lett.,1984,25,
114729 J.Melntosh et R.Leavitt, Tetrahedron Lett.,1986,27,38~9
30 J.Melntosh et P.Mishra, Canad.J.Chern.,1986,64,726
31 P.Luisi, Charged Reaet. Po1Yrn., 1979,~,357.; A.Akelah et
D.Sherrington, Chern.Rev.,1981,~,557
32 J.Freehet, ·P.Leeave1ier et E.Bald, Po1ym. Prep. 1985,26,201
33 T. Nozawa et M. Hatano, ,Makrornol. Chern. , 1971, 141,31; T. nozawa, Y.
Akirnoto' et M.Hatano, ibid., 1972,158,21; K.Ueyanagi et
S.Inoue, ibid.,1976,177,2807; S.Inoue et Y.Kawano, ibid.,1977
180 1405
34 Y.Kawakarni, T.Sugiura, Y.Mizutani et Y.Yarnashita, J.Po1yrn.Sei
Polym.Chern.Ed.,1980,~,3009;T.Yarnashita,H.Mitsui, H.Wanatabe
et N.Nakarnura, Po1ym.J.,1981,1l,179; T.Yarnashita, E.Kakigaki,
N.Takahashi et N.Nakarnura,Makrorno.Chern.,1983,184,675
35 N.Kobayashi et K.lwai,J.Arner.Chern.Soe.,1978,100,7071;Maerorno1
1980,13,31; J.Polym.Sei.,PolYrn.Lett.,1980,~,417;J.Po1ym.Sei
Po1ym.Chern.,lg80,~,923;Tetrahedron Lett.,1980,~,2167;Po1ym
J.,1981,1l,263; Br.Polyrn.J.,1984,lQ,205
36 T.Yarnashita; H.Yasueda, Y.Miyauehi et N,Nakarn~ra, Bu11.Chem.
48
17 J.Genet, D.Ferroud, S.Juge et J.Monts,Tetrahedron Lett.,1986,
27,4573
18 M.Ko1b et J.Barth,Tetrahedron Lett.,1979,2999
19 M.Ko1b et J.Barth,Ann.Chern.,1983,1668
20 I.Hoppe, V.Seho11kopf et R.Toe11e,Synthesis,1983,789
21 T.Oguri, T.Shioiri et S-I.Yamada, Chèrn.Pharrn.Bu11., 1977,25,
2287
22 S-I.Yarnada, T.Oguri et T.Shioiri" J.Chern.Soe.Chern.Cornrn.,1976,
136
23 T.Oguri, N.Kawai, T.Shioiri et S-I.Yarnada, Chern.Pharrn.Bu11.,
1978,26,803
24 J.Bajgrowiez, B.Cossee, C.Pigiere, R.Jaequier et P.Via11efont
Tetrahedron Lett.,1983,24,3721; ibid.,1984,25,1789
25 J.Bajgrowiez, A.E1Aehqar, . M-L.Rournestant, C.Pigiere et
P.Via11efont,Heteroeye1es,1986,24,2165
26 R.Jaequier, F.Ouazzani, M-L.Rournestant et P.Via11efont,
Phosphor.Su1fur,1988,36,73
~7 G.Antoni et B.Langstrom, Aeta Chern.Seand.,1986,152
28 N.Minova, M.Hirayarna et S.Fukatsu, Tetrahedron Lett.,1984,25,
114729 J.Melntosh et R.Leavitt, Tetrahedron Lett.,1986,27,38~9
30 J.Melntosh et P.Mishra, Canad.J.Chern.,1986,64,726
31 P.Luisi, Charged Reaet. Po1Yrn., 1979,~,357.; A.Akelah et
D.Sherrington, Chern.Rev.,1981,~,557
32 J.Freehet, ·P.Leeave1ier et E.Bald, Po1ym. Prep. 1985,26,201
33 T. Nozawa et M. Hatano, ,Makrornol. Chern. , 1971, 141,31; T. nozawa, Y.
Akirnoto' et M.Hatano, ibid., 1972,158,21; K.Ueyanagi et
S.Inoue, ibid.,1976,177,2807; S.Inoue et Y.Kawano, ibid.,1977
180 1405
34 Y.Kawakarni, T.Sugiura, Y.Mizutani et Y.Yarnashita, J.Po1yrn.Sei
Polym.Chern.Ed.,1980,~,3009;T.Yarnashita,H.Mitsui, H.Wanatabe
et N.Nakarnura, Po1ym.J.,1981,1l,179; T.Yarnashita, E.Kakigaki,
N.Takahashi et N.Nakarnura,Makrorno.Chern.,1983,184,675
35 N.Kobayashi et K.lwai,J.Arner.Chern.Soe.,1978,100,7071;Maerorno1
1980,13,31; J.Polym.Sei.,PolYrn.Lett.,1980,~,417;J.Po1ym.Sei
Po1ym.Chern.,lg80,~,923;Tetrahedron Lett.,1980,~,2167;Po1ym
J.,1981,1l,263; Br.Polyrn.J.,1984,lQ,205
36 T.Yarnashita; H.Yasueda, Y.Miyauehi et N,Nakarn~ra, Bu11.Chem.
49
Soc.Japan,1977,50,1532; T.Yamashita, H.Yasueda, N.Nakatani et
N.Nakamura, ibid, 1978,~,1183; T.Yamashita l H.Yasueda et
N.Nakamura,ibid,1978,~,1247;1979,52,2165;
37 K.Hermann et' H.Wynberg, He1v. Chim. Acta, 1977,60,2208;
N.Kobayashi et K.lwai, Makromo1.Chem.,Rapid Comm.,1981,~,105;
J.Caste11s et E.Dunach, Chem.Letters,1984,1859
38 E.Chie11ini· et R.So1aro, Chem.lnd.(Mi1an), 1977,59,591; Chem.
Comm., 19.77,231;P.Hodge,E.Khosde1 et J.Waterhouse,JCS Perkin 1
1983,2205; D.Sherrington et J.Ke11y, Po1ym.Prep., 1982,23,177
39 T.Teramoto, T.Kurosaki et M.Okawara, Chem.Abstr., 1983,98,215
40 T.Yamashita, H.Mitsui, H.Watanabe et N.Nakamura,Mokromo1.Chem
1980,181,2563
41 S.Shinkai, H.Tsuji, T.Sone et O.Manabe, J.Po1ym.Sci., Po1ym.
Letters,1981,~,17
42 J.Liu, K.Kondo et T.Takemoto, Makromo1. Chem., 1983,184,1547
43 S.Itsuno,K.lto,A.Hirao et S.Nakahama,J.Chem.Soc.Perkin I,1984
2887 .
44 W.Dumont, J-C.Poulin, T-P.Dang et H.Kagan, J.Amer.Chem.Soc.
1973,95,8295; K.Achiwa, Chem.Letters,1978,905
45 N.Takahishi, H.lwai, C.Berte10 et J.Sti11e, J.Amer.Chem.Soc.,
1978,100,264; T.Masuda et J.Sti11e, ibid., 1978,100,268;
S.Fritsche1,J.Ackerman,T.Keyser et J.Sti11e,J.Org.Chem. ,1979.
44,3152; G.Baker, S.Fritschel et J.Sti11e,ibid.,1981,iQ,2954;
ibid., 1981, 46, 2960; R.Deschenaux et J .Stille, ibid., 1985, 50,
2299
46 T.Hayashi, N.Nagashima et M.Kumada,Tetrahedron Lett., 1980,Il,
4623
47 S.Emoto et M.Kawana, Bull.Chem.Soc.Japan,1974,46,160
48 A.Co1nel1, L.Duckwa11, R.Brooks et S.McManus, J.Org.Chem.,
1981,46,3097
49 C.McArthur, P.Worster, J.Jiang et C.Leznoff, Canad.J.Chem.,
1982,60,1836
50 J.Frechet, J.Halgas et D.Sherrington, React.Polym. ,1983,1,227
51 C.Blomberg et J.Coops, Recl.Trav.Chim. Pays-Bas,1964,83,1083
T.lnosh, G.Lewis, G.Sainsbury et D.Se11ers,Tetrahedron Lett.,
1969,3657;S.Karlsen, P.Froyen et L.Skattebol, Acta Chem.Scand
B,1976,30,664
52 J.Morrison et R.Hidway, J.Amer.Chem.Soc.,1969,.2.l,4601
..: ..-";~_ n • ..-~~~~~~;J;~.J~j~!.,,~F.~·. ~~t~~"~$j_!gbD!l4,X4~~,W~ ..1;1"',1.51", 1fLW~''''., ''''''',-.'.\'''~(. ~...~
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49
Soc.Japan,1977,50,1532; T.Yamashita, H.Yasueda, N.Nakatani et
N.Nakamura, ibid, 1978,~,1183; T.Yamashita l H.Yasueda et
N.Nakamura,ibid,1978,~,1247;1979,52,2165;
37 K.Hermann et' H.Wynberg, He1v. Chim. Acta, 1977,60,2208;
N.Kobayashi et K.lwai, Makromo1.Chem.,Rapid Comm.,1981,~,105;
J.Caste11s et E.Dunach, Chem.Letters,1984,1859
38 E.Chie11ini· et R.So1aro, Chem.lnd.(Mi1an), 1977,59,591; Chem.
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1983,2205; D.Sherrington et J.Ke11y, Po1ym.Prep., 1982,23,177
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40 T.Yamashita, H.Mitsui, H.Watanabe et N.Nakamura,Mokromo1.Chem
1980,181,2563
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B,1976,30,664
52 J.Morrison et R.Hidway, J.Amer.Chem.Soc.,1969,.2.l,4601
..: ..-";~_ n • __~~~~~~;J;~.J~j~!.,,~F.~·. ~~t~~"~$j_!gbD!l4,X4~~,W~ ..1;1"',1.51", 1fLW~''''., ''''''',-.'.\'''~(. ~...~
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1
1
1
1
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
D.Seebach, H.Dërr, B.Bastani et V.Ehrig, Angew.Chem. Int.Ed.,
1969,~,982;D.Seebachet H.Daum, J.Amer.Chem.Soc.,1971,93,2795
D.Seebach et ·H.Oei, Angew.Chem.lnt.Ed.,1975,li,634; D.Seebach
H.Daum et H.Oei,Chem.Ber.,1977,110,2316
A.Vilsmeier et A.Haack, Ber,1927,60,119
A.Mehrota, A.Singh et S.Regen, J.Org.Chem.,1981,46,2182
G.Odian~ Princip1es of Po1ymerization, 2eme edition,J.Wi1ey,
New York, 1981
W.Bryant et D.Smith, J.Amer.Chem.Soc.,1935,57,57
G.Otani et S.I.Yamada,Chem.Pharm.Bu11.,1973,21,2112. . ---G.Nkusi, Thèse de Doctorat, USTL, Montpe11ier,1987
D.Seebach et M.Schrnidt, He1v.Chim.Acta,1977,60,322
J.Morrison, Asymmetric Synthesis,Vo1.3,Part B,Academic Press,
New York,1984,21
L.Jackman et R.Haddon, J.Amer.Chem.Soc.,1973,95,3687
L.Jackman et N.Szeverenyi, J.Amer.Chem.Soc.,1977,99,4954
H.House, M.Ga11 et H.01mstead, J.Org.Chem.,1971,36,2361
R.Amstutz, W.Schweizer, D.Seebach et J.Dunitz, He1v.Chim.Acta
50
1981,64,2617
66 D.Seebach, R.Amstutz et J.Dunitz, He1v.C~im.acta,1981,64,2622
67 T.Laube, J.Dunitz et D.Seebach, He1v.Chim.Acta, 1985,68,1373
68 W·.Zongmu, Y.Naifeng et S.Yusheng, Tetrahedron Lett.,i988, 29,
2201
69 M.Reetz et R.Peter, Tetrahedron Lett.,1981, ,4591
70 U.Gerlach et S.Hunig,Angew.Chem.lnt.Ed.,1987,26,1283
71 L.Duhamel et J-C.P1aquevent, Bu11.Soc.Chim.II,1982,75
72 R.Kostyanovsky, I.Ge11a, V.Markov et Z.Sanojlova, Tetrahedron
1974,30,39
,73 R.So1a, J.Brugidou, J.Tai11ades et A.Commeyras, Nouv.J.Chim.,
1984,~,459
74 A.Berger, J.Kurtz et E.Katchalski, J.Amer.Chem.Soc., 1954,76,
5552
75 A.Hassner et V.A1exanian, Tetrahedron Lett.,1978,1Q,4475
76 G.Anantharamaiah et K.Sivanandaiah, J.Chem.Soc.Perkin 1,1977,
490
77 M.Thorsen, T.Andersen, U.Pedersen, B.Yde et
Tetrahedron, 1985,il,5633
S.Lawesson,
1
1
1
1
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
D.Seebach, H.Dërr, B.Bastani et V.Ehrig, Angew.Chem. Int.Ed.,
1969,~,982;D.Seebachet H.Daum, J.Amer.Chem.Soc.,1971,93,2795
D.Seebach et ·H.Oei, Angew.Chem.lnt.Ed.,1975,li,634; D.Seebach
H.Daum et H.Oei,Chem.Ber.,1977,110,2316
A.Vilsmeier et A.Haack, Ber,1927,60,119
A.Mehrota, A.Singh et S.Regen, J.Org.Chem.,1981,46,2182
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New York, 1981
W.Bryant et D.Smith, J.Amer.Chem.Soc.,1935,57,57
G.Otani et S.I.Yamada,Chem.Pharm.Bu11.,1973,21,2112. . ---G.Nkusi, Thèse de Doctorat, USTL, Montpe11ier,1987
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New York,1984,21
L.Jackman et R.Haddon, J.Amer.Chem.Soc.,1973,95,3687
L.Jackman et N.Szeverenyi, J.Amer.Chem.Soc.,1977,99,4954
H.House, M.Ga11 et H.01mstead, J.Org.Chem.,1971,36,2361
R.Amstutz, W.Schweizer, D.Seebach et J.Dunitz, He1v.Chim.Acta
50
1981,64,2617
66 D.Seebach, R.Amstutz et J.Dunitz, He1v.C~im.acta,1981,64,2622
67 T.Laube, J.Dunitz et D.Seebach, He1v.Chim.Acta, 1985,68,1373
68 W·.Zongmu, Y.Naifeng et S.Yusheng, Tetrahedron Lett.,i988, 29,
2201
69 M.Reetz et R.Peter, Tetrahedron Lett.,1981, ,4591
70 U.Gerlach et S.Hunig,Angew.Chem.lnt.Ed.,1987,26,1283
71 L.Duhamel et J-C.P1aquevent, Bu11.Soc.Chim.II,1982,75
72 R.Kostyanovsky, I.Ge11a, V.Markov et Z.Sanojlova, Tetrahedron
1974,30,39
,73 R.So1a, J.Brugidou, J.Tai11ades et A.Commeyras, Nouv.J.Chim.,
1984,~,459
74 A.Berger, J.Kurtz et E.Katchalski, J.Amer.Chem.Soc., 1954,76,
5552
75 A.Hassner et V.A1exanian, Tetrahedron Lett.,1978,1Q,4475
76 G.Anantharamaiah et K.Sivanandaiah, J.Chem.Soc.Perkin 1,1977,
490
77 M.Thorsen, T.Andersen, U.Pedersen, B.Yde et
Tetrahedron, 1985,il,5633
S.Lawesson,
51
.,.,
DEUXIEME PARTIE
REACTIONS DE REPROTONATION ASYMETRIQUE
51
.,.,
DEUXIEME PARTIE
REACTIONS DE REPROTONATION ASYMETRIQUE
52
Devant le succés obtenu par l'utilisation de nos
nouveaux supports à pendants chiraux pour l'alkylation
asymétrique de la glycine, il nous a paru interessant d'éprouver
leur efficacité dans la réaction de protonation asymétrique
d'aminoacides. En effet, l'activité biologique des aminoacides
étant liée à leur configuration, il est nécessaire de les
préparer sous une forme optiquement pure, ce qui demande la mise
au point de méthodes de synthèse stéréosélectives. Lorsque la
stéréosélectivité est incomplète, il existe de nombreuses
méthodes de séparation des énantiomères des aminoacides;
malheureusement ces méthodes conduisent à l'élimination de
l'énantiomère non désiré, ce qui diminue le rendement de la
synthèse.
La réaction de protonation asymétrique constitue en
principe une méthode beaucoup plus intéressante puisqu'elle
présente l'avantage de transformer directement l'isomère non
désiré en la forme recherchée, ce qui conduit à une augmentation
du rendement chimique en produit actif.
Comme l'ont souligné Duhamel et coll. dans une mise au
point récente (1), "si l'atome d'hydrogéne a été fréquemment
introduit en synthèse asymétrique sous formé d'anion hydrure ou
sous une forme de dihydrogéne moléculaire, les réactions de
transfert asymétrique du proton ne sont apparues que récemment
dans la littérature".
Selon lzumi (2) les réactions de protonation
asymétrique peuvent être réalisées selon deux méthodologies:
a) soit l'inducteur chiral d'asymétrie est porté par le
réactif ou par le catalyseur ou par le milieu réactionnel; la
réaction produit deux énantiomères et se déroule alors par
52
Devant le succés obtenu par l'utilisation de nos
nouveaux supports à pendants chiraux pour l'alkylation
asymétrique de la glycine, il nous a paru interessant d'éprouver
leur efficacité dans la réaction de protonation asymétrique
d'aminoacides. En effet, l'activité biologique des aminoacides
étant liée à leur configuration, il est nécessaire de les
préparer sous une forme optiquement pure, ce qui demande la mise
au point de méthodes de synthèse stéréosélectives. Lorsque la
stéréosélectivité est incomplète, il existe de nombreuses
méthodes de séparation des énantiomères des aminoacides;
malheureusement ces méthodes conduisent à l'élimination de
l'énantiomère non désiré, ce qui diminue le rendement de la
synthèse.
La réaction de protonation asymétrique constitue en
principe une méthode beaucoup plus intéressante puisqu'elle
présente l'avantage de transformer directement l'isomère non
désiré en la forme recherchée, ce qui conduit à une augmentation
du rendement chimique en produit actif.
Comme l'ont souligné Duhamel et coll. dans une mise au
point récente (1), "si l'atome d'hydrogéne a été fréquemment
introduit en synthèse asymétrique sous formé d'anion hydrure ou
sous une forme de dihydrogéne moléculaire, les réactions de
transfert asymétrique du proton ne sont apparues que récemment
dans la littérature".
Selon lzumi (2) les réactions de protonation
asymétrique peuvent être réalisées selon deux méthodologies:
a) soit l'inducteur chiral d'asymétrie est porté par le
réactif ou par le catalyseur ou par le milieu réactionnel; la
réaction produit deux énantiomères et se déroule alors par
53
différentiation énantiofaciale.
b) soit le centre chiral induisant l'asymétrie est situé sur
le substrat prochiral; la réaction produit deux diastéréo
isomères, elle a lieu par différentiation diastéréofaciale.
Ces deux méthodologies ont été utilisées pour réaliser
la protonation aSYmétrique d'aminoacides, mais fort peu
d'exemples ont été publiés dans la littérature.
La première méthodologie, réaction énantiofaciale, a
été largement étudiée par Duhamel et coll (3-8) sous le nom de
réaction PAC/NEN. Elle est schématisée ci-dessous; trois atomes
ou groupes d'atomes conduisent à la formation d'un nouveau centre
chiral: ils peuvent être un groupe chiral ç, achiral ~, prochiral
Sp2 ou Sp3 E, nucléophile ou nucléofuge N, électrophile ou
électrofuge g. La substitution nucléophile d'un nucléofuge Nchiral ç par un nucléophile N prochiral E peut conduire à trois
possibilités de synthèse d'aminoacides (6), comme le montre le
tableau ci-dessous.
p • A C Chi r .1. Nucleolug.' e.e. ::
N E N.;,9
X
~(\·0
'Y\, e 7001 R N -- ~.. o~o
CH )(rr. --H -' - X
90 O~3 L... /
0
~(. x:~ 7\
IlH)(~ CH .!.~X·
01-- ,
• 0CH,D L-P/ CH3X:: ~ 0':><
~H CH,
~O •23\
-. :N ..!. •" /0
III I-Xc,H,O .~.-CH/ p~
CH, ~ / 0
CH~
53
différentiation énantiofaciale.
b) soit le centre chiral induisant l'asymétrie est situé sur
le substrat prochiral; la réaction produit deux diastéréo
isomères, elle a lieu par différentiation diastéréofaciale.
Ces deux méthodologies ont été utilisées pour réaliser
la protonation aSYmétrique d'aminoacides, mais fort peu
d'exemples ont été publiés dans la littérature.
La première méthodologie, réaction énantiofaciale, a
été largement étudiée par Duhamel et coll (3-8) sous le nom de
réaction PAC/NEN. Elle est schématisée ci-dessous; trois atomes
ou groupes d'atomes conduisent à la formation d'un nouveau centre
chiral: ils peuvent être un groupe chiral ç, achiral ~, prochiral
Sp2 ou Sp3 E, nucléophile ou nucléofuge N, électrophile ou
électrofuge g. La substitution nucléophile d'un nucléofuge Nchiral ç par un nucléophile N prochiral E peut conduire à trois
possibilités de synthèse d'aminoacides (6), comme le montre le
tableau ci-dessous.
p • A C Chi r .1. Nucleolug.' e.e. ::
N E N.;,9
X
~(\·0
'Y\, e 7001 R N -- ~.. o~o
CH )(rr. --H -' - X
90 O~3 L... /
0
~(. x:~ 7\
IlH)(~ CH .!.~X·
01-- ,
• 0CH,D L-P/ CH3X:: ~ 0':><
~H CH,
~O •23\
-. :N ..!. •" /0
III I-Xc,H,O .~.-CH/ p~
CH, ~ / 0
CH~
54
Duhamel et coll utilisent pour la protonation d'une
base de la base de Schiff d'un amino-ester (alaninate, valinate
ou phenylglycinate), divers acides chiraux parmi lesquels les
acides diacyltartriques permettent de nombreuses variations au
niveau du groupement acyle.
111
1
t
R'--yl'OH R'y'lOR' __NH, NH,C/
/1Ho
R'......t)~ 2T OR
X-:;::::.N
Les mêmes auteurs ont montré que différents facteurs influencent
favorablement la sélectivité de la réaction:
- l'encombrement du groupe acyle dans la mesure où ce groupe
est rigide et situé le plus prés possible du squelette tartrique.
- l'encombrement le plus faible possible de l'ester.
la nature des substitutions portées par le cycle aromatique
de l'aldéhyde servant à former la base de Schiff: les groupes
donneurs d'électrons favorisent la sélectivité de la protonation
alors que les groupes attracteurs sont défavorables.
la nature de la base qui sert à arracher le proton . La
diisopropylamine conduit aux meilleurs résultats; ceci met en
évidence une interaction importante entre l'amine libérée par
l'amidure et l'énolate de lithium de la base de Schiff.
La méthode (a) a été exploitée par Boche et Schrott (9) pour
préparer des N-diméthyl amino-esters.
La deuxiéme méthodologie, réaction diastéréofaciale,
est illustrée par le travail de Schôllkopf et coll (la) qui ont
réalisé l'enrichissement énantiomérique d'aminoacides par
protonation asymétrique de l'anion de bislactimes préparés à
54
Duhamel et coll utilisent pour la protonation d'une
base de la base de Schiff d'un amino-ester (alaninate, valinate
ou phenylglycinate), divers acides chiraux parmi lesquels les
acides diacyltartriques permettent de nombreuses variations au
niveau du groupement acyle.
111
1
t
R'--yl'OH R'y'lOR' __NH, NH,C/
/1Ho
R'......t)~ 2T OR
X-:;::::.N
Les mêmes auteurs ont montré que différents facteurs influencent
favorablement la sélectivité de la réaction:
- l'encombrement du groupe acyle dans la mesure où ce groupe
est rigide et situé le plus prés possible du squelette tartrique.
- l'encombrement le plus faible possible de l'ester.
la nature des substitutions portées par le cycle aromatique
de l'aldéhyde servant à former la base de Schiff: les groupes
donneurs d'électrons favorisent la sélectivité de la protonation
alors que les groupes attracteurs sont défavorables.
la nature de la base qui sert à arracher le proton . La
diisopropylamine conduit aux meilleurs résultats; ceci met en
évidence une interaction importante entre l'amine libérée par
l'amidure et l'énolate de lithium de la base de Schiff.
La méthode (a) a été exploitée par Boche et Schrott (9) pour
préparer des N-diméthyl amino-esters.
La deuxiéme méthodologie, réaction diastéréofaciale,
est illustrée par le travail de Schôllkopf et coll (la) qui ont
réalisé l'enrichissement énantiomérique d'aminoacides par
protonation asymétrique de l'anion de bislactimes préparés à
55
partir de la (S) valine et d'aminoacides racémiques.
~,'(N~ OMe
MeO ANARLDA.,
~X~YOMeMeO N~ R *
Aucun essai de reprotonation asymétrique d'aminoacides
utilisant des polymères chiraux n'a, à notre connaissance, été
publié jusqu'à présent dans la littérature. Le seul exemple de
polymère chiral impliqué dans une réaction de reprotonation
asymètrique a été réalisé par Leznoff et coll en 1982 (11). Ces
auteurs ont lié une base de Schiff de la méthyl-2 cyclohexanone
racémique à du polystyrène réticulé par l'intermédiaire d'un bras
contenant un centre chiral. Après déprotonation par le LDA à
-78°C et reprotonation par différents agents, ils observent un
enrichissement énantiomèrique variant de 22% à 90% selon la
nature du bras chiral du polymère.
H 0
p~NbLDA
0
" cr~~--~CH2-0-CH2;t-NH2 + cr ~
CH2R HA
R = CH3 ou C6H5 D,L
55
partir de la (S) valine et d'aminoacides racémiques.
~,'(N~ OMe
MeO ANARLDA.,
~X~YOMeMeO N~ R *
Aucun essai de reprotonation asymétrique d'aminoacides
utilisant des polymères chiraux n'a, à notre connaissance, été
publié jusqu'à présent dans la littérature. Le seul exemple de
polymère chiral impliqué dans une réaction de reprotonation
asymètrique a été réalisé par Leznoff et coll en 1982 (11). Ces
auteurs ont lié une base de Schiff de la méthyl-2 cyclohexanone
racémique à du polystyrène réticulé par l'intermédiaire d'un bras
contenant un centre chiral. Après déprotonation par le LDA à
-78°C et reprotonation par différents agents, ils observent un
enrichissement énantiomèrique variant de 22% à 90% selon la
nature du bras chiral du polymère.
H 0
p~NbLDA
0
" cr~~--~CH2-0-CH2;t-NH2 + cr ~
CH2R HA
R = CH3 ou C6H5 D,L
Résultats
Le support dont nous avons testé l'efficacité dans la
réaction de reprotonation asymétrique d'aminoacides, est le
polymère ~ décrit plus haut résultant de la copolymérisation de
la (S) N-acryloyl méthoxymethyl-2 pyrrolidine l, du p-(N-acryloyl
N-méthyl) amino benzaldéhyde ~ et du N,N'-diméthyl
éthylènediamine bisacrylamide 1 .
56
+ CH2 -~H +)x------t- (HZ -7H ly
C=O C=O1 1
aCH20CH3 ~CH3
CHO
CH2 -CH lz1
C=O1
N -CH3
>HC-N
3 1
C=O1
CH)/ m
-tCH2
Nous avons ensuite traité successivement, selon un
mode opératoire semblable à celui utilisé lors de la réaction
d'alkylation de la glycine, deux aminoesters racemiques: le (D,L)
alaninate de t-butyle et le (D,L) phénylalaninate de t-butyle.
L'aminoester est lié au polymère ~ par formation d'une base de
Schiff qui est déprotonée à -78°c par le LDA la reprotonation
s'effectue ensuite à la même température par addition d'eau.
Résultats
Le support dont nous avons testé l'efficacité dans la
réaction de reprotonation asymétrique d'aminoacides, est le
polymère ~ décrit plus haut résultant de la copolymérisation de
la (S) N-acryloyl méthoxymethyl-2 pyrrolidine l, du p-(N-acryloyl
N-méthyl) amino benzaldéhyde ~ et du N,N'-diméthyl
éthylènediamine bisacrylamide 1 .
56
+ CH2 -~H +)x------t- (HZ -7H ly
C=O C=O1 1
aCH20CH3 ~CH3
CHO
CH2 -CH lz1
C=O1
N -CH3
)HC-N
3 1
C=O1
CH)/ m
-tCH2
Nous avons ensuite traité successivement, selon un
mode opératoire semblable à celui utilisé lors de la réaction
d'alkylation de la glycine, deux aminoesters racemiques: le (D,L)
alaninate de t-butyle et le (D,L) phénylalaninate de t-butyle.
L'aminoester est lié au polymère ~ par formation d'une base de
Schiff qui est déprotonée à -78°c par le LDA la reprotonation
s'effectue ensuite à la même température par addition d'eau.
57
e "
..·1"
R1
= N-CH-C02tBu
R1= N-CH-C02tBu®-cH
----'»&CH
...®-CH
o CH3 Rf::\ Il 10" 1 .~ C-N _' CHO + H2N-CH-C02tBu
!lR1= N-C-C02tBu
L'ensemble polymère-substrat est alors traité par une solution de
HCl IN; on isole par filtration le chlorhydrate de l'aminoacide
qui est purifié comme précédemment par traitement avec le HMDS.
Le support après lavage peut être directement réutilisé. Les
résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 1.
AA initial AA obtenu Rdt% ee%
O,L Ala-OtBu 0 Ala 95 55
O,L Phe-OtBu 0 Phe 91 49
Tableau 1
Ce tableau appelle plusieurs commentaires.
Tout d'abord on constatequ~ les rendements chimiques
sont de 30 à 35% plus élevés que ceux observés lors des réactions
d'alkylation de la glycine (60% environ). On constate aussi que
le produit majoritaire obtenu est de configuration D alors que
dans la réaction d'alkylation de la glycine, le produit,
majoritaire était de configuration L. Ceci montre que dans les
deux réactions, l'électrophile, H ou R, attaque la même faCè de
l'anion de la base de Schiff.
Afin de mieux comprendre le déroulement de la réaction
nous avons traité dans les mêmes conditions chaque énantiomère de
l'alaninate de t-butyle, pris comme exemple. Les résultats sont
rassemblés dans le tableau 2.
57
e "
..·1"
R1
= N-CH-C02tBu
R1= N-CH-C02tBu®-cH
----'»&CH
...®-CH
o CH3 Rf::\ Il 10" 1 .~ C-N _' CHO + H2N-CH-C02tBu
!lR1= N-C-C02tBu
L'ensemble polymère-substrat est alors traité par une solution de
HCl IN; on isole par filtration le chlorhydrate de l'aminoacide
qui est purifié comme précédemment par traitement avec le HMDS.
Le support après lavage peut être directement réutilisé. Les
résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 1.
AA initial AA obtenu Rdt% ee%
O,L Ala-OtBu 0 Ala 95 55
O,L Phe-OtBu 0 Phe 91 49
Tableau 1
Ce tableau appelle plusieurs commentaires.
Tout d'abord on constatequ~ les rendements chimiques
sont de 30 à 35% plus élevés que ceux observés lors des réactions
d'alkylation de la glycine (60% environ). On constate aussi que
le produit majoritaire obtenu est de configuration D alors que
dans la réaction d'alkylation de la glycine, le produit,
majoritaire était de configuration L. Ceci montre que dans les
deux réactions, l'électrophile, H ou R, attaque la même faCè de
l'anion de la base de Schiff.
Afin de mieux comprendre le déroulement de la réaction
nous avons traité dans les mêmes conditions chaque énantiomère de
l'alaninate de t-butyle, pris comme exemple. Les résultats sont
rassemblés dans le tableau 2.
58
AA initial AA obtenu ee%
L-Ala-OtBu D-Ala Il
D-Ala-OtBu D-Ala 100
Tableau 2
Les deux énantiomères ont un comportement différent,
la configuration du dérivé D n'a pas été modifiée, par contre le
dérivé L a vu sa configuration inversée: 55,5% de dérivé L ont
été transformés en dérivé D, ce qui est tout à fait en accord
avec le résultat du tableau 1.
Cette différence de comportement entre les deux bases de Schiff
énantiomères peut avoir plusieurs origines
- formation préférentielle de la base Schiff de configuration
D à partir du mélange racémique d'aminoesters, possibilité qui
constituerait une méthode de dédoublement ciné~ique du mélange
mais l'hydrolyse de la base de Schiff préparée à partir du
mélange racémique d'aminoesters, redonne le mélange racémique
d'aminoacides, ce qui élimine cette hypothèse.
impossibilité de déprotoner la base de Schiff de
l'aminoester de configuration D; mais l'action de D20 après
traitement par le LDA conduit à la D-2 alanine dont le méthyle se
présente en RMN sous forme d'un singulet. L'incorporation du
deutérium est dans ce cas presque totale (supérieure à 90%), ce
qui prouve la formation d'une entité anionique.
formation après action du LDA d'entités anioniques
,différentes selon la configuration de l'aminoester mis en
réaction.
Duhamel et coll (5) ont montré, en phase homogéne, que
la présence d'un groupe donneur d'électrons en position para du
benzadéhyde utilisé pour former la base de Schiff de l'aminoester
(structure 1) renforce la sélectivité de la protonation par un
donneur chiral; par contre,' un groupe attracteur d'électrons
(structure II) est défavorable à de hautes sélectivités.
58
AA initial AA obtenu ee%
L-Ala-OtBu D-Ala Il
D-Ala-OtBu D-Ala 100
Tableau 2
Les deux énantiomères ont un comportement différent,
la configuration du dérivé D n'a pas été modifiée, par contre le
dérivé L a vu sa configuration inversée: 55,5% de dérivé L ont
été transformés en dérivé D, ce qui est tout à fait en accord
avec le résultat du tableau 1.
Cette différence de comportement entre les deux bases de Schiff
énantiomères peut avoir plusieurs origines
- formation préférentielle de la base Schiff de configuration
D à partir du mélange racémique d'aminoesters, possibilité qui
constituerait une méthode de dédoublement ciné~ique du mélange
mais l'hydrolyse de la base de Schiff préparée à partir du
mélange racémique d'aminoesters, redonne le mélange racémique
d'aminoacides, ce qui élimine cette hypothèse.
impossibilité de déprotoner la base de Schiff de
l'aminoester de configuration D; mais l'action de D20 après
traitement par le LDA conduit à la D-2 alanine dont le méthyle se
présente en RMN sous forme d'un singulet. L'incorporation du
deutérium est dans ce cas presque totale (supérieure à 90%), ce
qui prouve la formation d'une entité anionique.
formation après action du LDA d'entités anioniques
,différentes selon la configuration de l'aminoester mis en
réaction.
Duhamel et coll (5) ont montré, en phase homogéne, que
la présence d'un groupe donneur d'électrons en position para du
benzadéhyde utilisé pour former la base de Schiff de l'aminoester
(structure 1) renforce la sélectivité de la protonation par un
donneur chiral; par contre,' un groupe attracteur d'électrons
(structure II) est défavorable à de hautes sélectivités.
j
i.1
J...
;
J
59
R1 OR 2 R1 OR2
" / " /H C=C H C=C. ,
N/, , / "C = /0 C = N O-Li
fi...
P...
"Li
l II
Lorsque la réaction est effectuée sur sur support, on trouve sur
le bras fonctionna1isé un groupe amide, fortement attracteur
d'é1ectrons,situé en position para de l'imine, ce qui diminue la
probabilité de coodination N-Li de type 1. Par contre la
structure de type II favoriserait la coordination Li-pendant
chiral, ce qui conduirait à la formation de deux coordinats non-
. planaires distints, fonction de la configuration initiale de
l'alanine mise en jeu.
)7;;~'J"
Ainsi les deux intermédiaires anioniques conserveraient au moins
,partiellement la stéréochimie de 1 t a1aninate initial. Ce résultat
est tout à fait contraire à ce qui est généralement observé dans
la littérature et en particulier aux résultats de Duhamel et coll
(5) qui constatent que, lors de la reprotonation des N
benzy1idène phény1g1ycinates de méthyle RS et R, la méta11ation
s'effectue sans "mémoire" du produit de départ, en accord avec
une structure plane de 1 1 éno1ate. Pourtant il a été montré
récemment dans notre groupe (13) lors de l'alkylation de bases de
Schiff chirales d'arninoacides, que la réactivité est étroitement
liée à la stéréochimie du produit de départ.
j
i.1
J...
;
J
59
R1 OR 2 R1 OR2
" / " /H C=C H C=C. ,
N/, , / "C = /0 C = N O-Li
fi...
P...
"Li
l II
Lorsque la réaction est effectuée sur sur support, on trouve sur
le bras fonctionna1isé un groupe amide, fortement attracteur
d'é1ectrons,situé en position para de l'imine, ce qui diminue la
probabilité de coodination N-Li de type 1. Par contre la
structure de type II favoriserait la coordination Li-pendant
chiral, ce qui conduirait à la formation de deux coordinats non-
. planaires distints, fonction de la configuration initiale de
l'alanine mise en jeu.
)7;;~'J"
Ainsi les deux intermédiaires anioniques conserveraient au moins
,partiellement la stéréochimie de 1 t a1aninate initial. Ce résultat
est tout à fait contraire à ce qui est généralement observé dans
la littérature et en particulier aux résultats de Duhamel et coll
(5) qui constatent que, lors de la reprotonation des N
benzy1idène phény1g1ycinates de méthyle RS et R, la méta11ation
s'effectue sans "mémoire" du produit de départ, en accord avec
une structure plane de 1 1 éno1ate. Pourtant il a été montré
récemment dans notre groupe (13) lors de l'alkylation de bases de
Schiff chirales d'arninoacides, que la réactivité est étroitement
liée à la stéréochimie du produit de départ.
60
En conclusion, la protonation asymétrique
d1aminoacides liés à un support possédant des pendants chiraux,
conduit à des résultats intéressants tant sur le plan fondamental
que sur le plan pratique:
mise en évidence d'entités anioniques différentes selon la
configuration de l'aminoacide initial.
inversion de la configuration de l'énantiomère L et
rétention de configuration de l'énantiomère D.
D'autres développements sont en cours d'étude:
possibilité d'effectuer sur support plusieurs cycles
succéssifs de déprotonation-reprotonation afin d'inverser
totalement la configuration, opération plus difficilement
réalisable en phase homogéne.
modification de la nature du donneur de proton afin
d'augmenter encore la stéréosélectivité; deux publications
(11,12) ont en effet montré que la stéréoselectivité varie
fortement avec. la nature du donneur· de protons, toutes choses
étant égales par ailleurs.
- modification du pendant chiral, en partïculier remplacer la
méthoxyméthyl-2 pyrrolidine par l'hydroxyméthyl-2 pyrrolidine qui
conduit à de meilleures énantiosélectivités dans les réactions
d'alkylation asymétrique examinées dans la partie précédente.
- essais de reprotonation à t'empérature ambiante.
60
En conclusion, la protonation asymétrique
d1aminoacides liés à un support possédant des pendants chiraux,
conduit à des résultats intéressants tant sur le plan fondamental
que sur le plan pratique:
mise en évidence d'entités anioniques différentes selon la
configuration de l'aminoacide initial.
inversion de la configuration de l'énantiomère L et
rétention de configuration de l'énantiomère D.
D'autres développements sont en cours d'étude:
possibilité d'effectuer sur support plusieurs cycles
succéssifs de déprotonation-reprotonation afin d'inverser
totalement la configuration, opération plus difficilement
réalisable en phase homogéne.
modification de la nature du donneur de proton afin
d'augmenter encore la stéréosélectivité; deux publications
(11,12) ont en effet montré que la stéréoselectivité varie
fortement avec. la nature du donneur· de protons, toutes choses
étant égales par ailleurs.
- modification du pendant chiral, en partïculier remplacer la
méthoxyméthyl-2 pyrrolidine par l'hydroxyméthyl-2 pyrrolidine qui
conduit à de meilleures énantiosélectivités dans les réactions
d'alkylation asymétrique examinées dans la partie précédente.
- essais de reprotonation à t'empérature ambiante.
- BIBLIOGRAPHIE -
1 L. Duhamel, P. Duhamel, J-C. Launay et J-C. P1aquevent,
Bull. Soc. Chim. Fr., 1984, II, 421.
2 Y. Izumi et A. Tai, Stereodifferentiating Reactions; The
Nature of Asymmetric Reactions, Academie Press, New-York, 1977.
3 L. Duhamel et J-C. P1aquevent, J. Amer. Chem. Soc., 1978,
100, 7415.
4 L. Duhamel et J-C. P1aquevent, Tetrahedron Letters, 1980,
~, 2521.
5 L. Duhamel et J-C. P1aquevent, Bull. Soc. Chim. Fr., 1982,
II, 75.
6 P. Duhamel, J-Y Va1not et J. Eddine, Tetrahedron Letters,
1982, 23, 2863.
7 P. Duhamel, J. Eddine et J.Y. Va1not, Tetrahedron 1etters,
1984, 25, 2355.
8 L. Duhamel, S. Fouquay et J-C. P1aquevent, Tetrahedron
Letters, 1984, 27, 4975.
9 - G. Boche et W. Schrott, Tetrahedron Letters, 1982, 23, 5403.
10 - U. Scho11kopf, Communication personnelle, Rennes, 1982.
11 - C. McArthur, J. Jiang et C. Leznoff, Canad. J. Chem., 1982,
60, 2954.
12 U. Gerlach et S. Hünig , Tetrahedron 1etters, 1987, 28,
5805.
13 A. El Achqar, M-L Roumestant et P. Via11efont, Tetrahedron
1etters, 1988, 29, 2441.
61
- BIBLIOGRAPHIE -
1 L. Duhamel, P. Duhamel, J-C. Launay et J-C. P1aquevent,
Bull. Soc. Chim. Fr., 1984, II, 421.
2 Y. Izumi et A. Tai, Stereodifferentiating Reactions; The
Nature of Asymmetric Reactions, Academie Press, New-York, 1977.
3 L. Duhamel et J-C. P1aquevent, J. Amer. Chem. Soc., 1978,
100, 7415.
4 L. Duhamel et J-C. P1aquevent, Tetrahedron Letters, 1980,
~, 2521.
5 L. Duhamel et J-C. P1aquevent, Bull. Soc. Chim. Fr., 1982,
II, 75.
6 P. Duhamel, J-Y Va1not et J. Eddine, Tetrahedron Letters,
1982, 23, 2863.
7 P. Duhamel, J. Eddine et J.Y. Va1not, Tetrahedron 1etters,
1984, 25, 2355.
8 L. Duhamel, S. Fouquay et J-C. P1aquevent, Tetrahedron
Letters, 1984, 27, 4975.
9 - G. Boche et W. Schrott, Tetrahedron Letters, 1982, 23, 5403.
10 - U. Scho11kopf, Communication personnelle, Rennes, 1982.
11 - C. McArthur, J. Jiang et C. Leznoff, Canad. J. Chem., 1982,
60, 2954.
12 U. Gerlach et S. Hünig , Tetrahedron 1etters, 1987, 28,
5805.
13 A. El Achqar, M-L Roumestant et P. Via11efont, Tetrahedron
1etters, 1988, 29, 2441.
61
TROISIEME PARTIE
SUPPORTS MODIFIES
NOUVEAUX AGENTS DE FONCTIONNALISATION
62
TROISIEME PARTIE
SUPPORTS MODIFIES
NOUVEAUX AGENTS DE FONCTIONNALISATION
62
L'un des facteurs importants pour obtenir une bonne
induction asymétrique est la nécessité d'une faible mobilité
moléculaire du substrat prochiral.
Lors de l'utilisation des supports précédents, (Schema
1) cette mobilité moléculaire a été diminuée grace à
l'établissement d'une coordination entre le sel de lithium de la
base de Schiff et le pendant chiral.
63
CHO
\CH2 -fH+lx-------f-CHl -~H Iy
C=O C=01 1
LrCH20 R ~ CHl
R.::H ou. CH3
- Schema 1 -
CHz -CH+lz--1C::O1
N -CH3
"S~C-N
1C=O1CHI
1 m-tCHl
Une autre possibilité consiste à mieux immobiliser le substrat
prochiral sur le polymère. Il a été vu dans la première partie
qu'en phase homogène l'encombrement stérique de la cétone çhirale
n'est pas suffisant pour induire une bonne énantiosélectivité
lors de l'alkylation de la glycine. Mclntosh et coll (1,2) ont en
général obtenu de moins bons excés énantiomériques par
utilisation du (IR) camphre que d'autres auteurs (4-7) qui
utilisent l'hydr~xy-2 pinanone-3, bien que le pont diméthyle du
camphre soit plus près du centre prochiral que dans le cas de la
L'un des facteurs importants pour obtenir une bonne
induction asymétrique est la nécessité d'une faible mobilité
moléculaire du substrat prochiral.
Lors de l'utilisation des supports précédents, (Schema
1) cette mobilité moléculaire a été diminuée grace à
l'établissement d'une coordination entre le sel de lithium de la
base de Schiff et le pendant chiral.
63
CHO
\CH2 -fH+lx-------f-CHl -~H Iy
C=O C=01 1
LrCH20 R ~ CHl
R.::H ou. CH3
- Schema 1 -
CHz -CH+lz--1C::O1
N -CH3
"S~C-N
1C=O1CHI
1 m-tCHl
Une autre possibilité consiste à mieux immobiliser le substrat
prochiral sur le polymère. Il a été vu dans la première partie
qu'en phase homogène l'encombrement stérique de la cétone çhirale
n'est pas suffisant pour induire une bonne énantiosélectivité
lors de l'alkylation de la glycine. Mclntosh et coll (1,2) ont en
général obtenu de moins bons excés énantiomériques par
utilisation du (IR) camphre que d'autres auteurs (4-7) qui
utilisent l'hydr~xy-2 pinanone-3, bien que le pont diméthyle du
camphre soit plus près du centre prochiral que dans le cas de la
pinanone.
Il est probable que le groupe OH sous forme d'alcoolate de
lithium, se coordine avec un centre nucléophile de la base de
Schiff, augmentant ainsi la rigidité de l'ensemble.
Nous avons tenté d'améliorer les qualités d'inducteur
d'asymétrie des supports précédents en introduisant sur le cycle
aromatique du benzaldéhyde du bras fonctionnalisé une fonction
OCH3 ou OH apte à se coordiner avec l'entité anionique et/ou avec
le pendant chiral afin de créer un réseau de coodination
emprisonnant le substrat prochiral.
Ce chapitre est donc consacré à la préparation de deux
nouveaux agents de fonctionnalisation qui pourront être
copolymérisés avec un agent de maille chiral (soit la N-acryloyl
méthoxyméthyl-2 pyrrolidine soit avec le N-acryloyl prolinol) et
le N,N'-diméthyléthyléne bisacrylamide comme agent de
réticulation.
64
~QCH2=CH-C-~ ~ /; CHOCH3
OCH3
~QCH2=CH-C-~ ~ /; CHOCH3
OH
Préparation du N-acryloyl N-méthyl amino-4 méthoxy-2 benzaldéhyde..- .
Le produit de départ choisi est un produit commercial peu
onéreux: l'acide amino-4 salicylique 1.La méthylation de 1 par le sulfate de méthyle en présence de
KOH selon (8) conduit au composé diméthylé correspondant 1; le
dérivé N-méthylé aurait pü être obtenu par formylation suivie
d'une réduction; malheureusement tous les essais de formylation
de 1 ont .$choué, ce composé soit n'est pas altéré soit se dégrade
lorsque: les conditions réactionnelles deviennent sévéres. Par
contre le chlorure d'acétyle conduit facilement au dérivé N-
pinanone.
Il est probable que le groupe OH sous forme d'alcoolate de
lithium, se coordine avec un centre nucléophile de la base de
Schiff, augmentant ainsi la rigidité de l'ensemble.
Nous avons tenté d'améliorer les qualités d'inducteur
d'asymétrie des supports précédents en introduisant sur le cycle
aromatique du benzaldéhyde du bras fonctionnalisé une fonction
OCH3 ou OH apte à se coordiner avec l'entité anionique et/ou avec
le pendant chiral afin de créer un réseau de coodination
emprisonnant le substrat prochiral.
Ce chapitre est donc consacré à la préparation de deux
nouveaux agents de fonctionnalisation qui pourront être
copolymérisés avec un agent de maille chiral (soit la N-acryloyl
méthoxyméthyl-2 pyrrolidine soit avec le N-acryloyl prolinol) et
le N,N'-diméthyléthyléne bisacrylamide comme agent de
réticulation.
64
~QCH2=CH-C-~ ~ /; CHOCH3
OCH3
~QCH2=CH-C-~ ~ /; CHOCH3
OH
Préparation du N-acryloyl N-méthyl amino-4 méthoxy-2 benzaldéhyde..- .
Le produit de départ choisi est un produit commercial peu
onéreux: l'acide amino-4 salicylique 1.La méthylation de 1 par le sulfate de méthyle en présence de
KOH selon (8) conduit au composé diméthylé correspondant 1; le
dérivé N-méthylé aurait pü être obtenu par formylation suivie
d'une réduction; malheureusement tous les essais de formylation
de 1 ont .$choué, ce composé soit n'est pas altéré soit se dégrade
lorsque: les conditions réactionnelles deviennent sévéres. Par
contre le chlorure d'acétyle conduit facilement au dérivé N-
.. ~
"
-
~OCH' qaCH' O:oCH'cod(;çoCH,
1 .-+-- I~ 1 ---.. I~- ~ . ~ ~
NH-CHO NHl NH. COCH3 NH- COCH3
~ J: 7 6
1 - t) O:oH <5~c~ Ç(~CH3 qOCH,
1 ---.. 1 ~ I~ ~
I~h ~ ~
NHz. ~H2. NH.COCH3 NH.CH t , CH3
.i % 3 !
"OCH)CHO
~OCH3 çr~:'H' (;ç0CH'5 .. 1 ~ 1 ~ ,qILiH;-I~
h- ~
.i NI+ Boe' 1.Q N~- Boe:!1
NH· Boe
,:' . CHO CHO· CHO
rCH3 ÇroCH3 ÇroCH, ÇroCH31: TFA>I~>- I~ >~
Boe_ N- CH3 NH· CH3 CH3·tJ-C.-CW=CHz.Il
-12. 13 -14Cl
65
.. ~
"
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-12. 13 -14Cl
65
i11,!11j11
11t
!!
66
acétylé J qui sous l'action de A1LiH4, même dans des conditions
douces, subit une réduction totale en N-éthyl éthoxy-2 toluéne ~.
Contrairement à 1, l'acide méthoxy-2 amino-4 benzoïque ~, obtenu
par saponification de 1, est facilement formylé en Q. Toutes les
tentatives d'obtention du chlorure d'acide correspondant, qui
aurait pû être réduit en benzaldéhyde, ont toujours échouées;
seuls des goudrons ont été isolés.
Nous avons tenté d'obtenir le chlorure d'acide semblable ~ à
~artir du dérivé N-acétylé 1, résultant de la saponification de
J, par action du chlorure d'oxalyle en présence de DMF. La
réduction de ~ dans des conditions douces à -78 c C par l'hydrure
de tri-(t-butoxy) aluminium et de 'lithium (LTBA), conduit à des
mélanges complexes que nous n'avons pû identifier.
Pour générer la fonction aldéhyde qui parait difficile
à obtenir à partir des chlorures d'acide, nous avons utilisé la
méthode de Nahm et Weinreb (9), adaptée par Castro et coll (la)
aux aminoacides, qui consiste à réduire par AlLiH4 le dérivé N
méthoxy N-méthyl carboxamide.
Après avoir protégé la fonction amine de ~ par le groupe Boc,
nous avons couplé la N-méthoxy N-méthyl amine soit par le BOP
soit par le couple DCCjDMAP, les deux réactions produisant le
même rendement de 85%.
La réduction de la par A1LiH4 à OcC dans l'éther conduit à
l'amino-4 méthoxy-2 benzaldéhyde N-protégé 11 avec un rendement
de 71%. Ce dernier composé est ensuite méthylé par ICH3 en
présence d'hydrure de sodium puis la fonction amine est
déprotégée par une solution d'acide trifluoroacétique. L'action
du chlorure d'acroyle dans les conditions habituelles conduit au
composé cible li avec un rendement global, à partir de l'acide
amino-4 hydroxy~2 benzoïque de 21% pour 7 étapes.
Préparation du N-acryloyl N-méthyl amino-4 hydroxy-2 benzaldéhyde
Le produit de départ est comme prédemment l'acide amino-4
hydroxy-2 benzoïque commercial l, qui a été traité d'une façon
i11,!11j11
11t
!!
66
acétylé J qui sous l'action de A1LiH4, même dans des conditions
douces, subit une réduction totale en N-éthyl éthoxy-2 toluéne ~.
Contrairement à 1, l'acide méthoxy-2 amino-4 benzoïque ~, obtenu
par saponification de 1, est facilement formylé en Q. Toutes les
tentatives d'obtention du chlorure d'acide correspondant, qui
aurait pû être réduit en benzaldéhyde, ont toujours échouées;
seuls des goudrons ont été isolés.
Nous avons tenté d'obtenir le chlorure d'acide semblable ~ à
~artir du dérivé N-acétylé 1, résultant de la saponification de
J, par action du chlorure d'oxalyle en présence de DMF. La
réduction de ~ dans des conditions douces à -78 c C par l'hydrure
de tri-(t-butoxy) aluminium et de 'lithium (LTBA), conduit à des
mélanges complexes que nous n'avons pû identifier.
Pour générer la fonction aldéhyde qui parait difficile
à obtenir à partir des chlorures d'acide, nous avons utilisé la
méthode de Nahm et Weinreb (9), adaptée par Castro et coll (la)
aux aminoacides, qui consiste à réduire par AlLiH4 le dérivé N
méthoxy N-méthyl carboxamide.
Après avoir protégé la fonction amine de ~ par le groupe Boc,
nous avons couplé la N-méthoxy N-méthyl amine soit par le BOP
soit par le couple DCCjDMAP, les deux réactions produisant le
même rendement de 85%.
La réduction de la par A1LiH4 à OcC dans l'éther conduit à
l'amino-4 méthoxy-2 benzaldéhyde N-protégé 11 avec un rendement
de 71%. Ce dernier composé est ensuite méthylé par ICH3 en
présence d'hydrure de sodium puis la fonction amine est
déprotégée par une solution d'acide trifluoroacétique. L'action
du chlorure d'acroyle dans les conditions habituelles conduit au
composé cible li avec un rendement global, à partir de l'acide
amino-4 hydroxy~2 benzoïque de 21% pour 7 étapes.
Préparation du N-acryloyl N-méthyl amino-4 hydroxy-2 benzaldéhyde
Le produit de départ est comme prédemment l'acide amino-4
hydroxy-2 benzoïque commercial l, qui a été traité d'une façon
qO" 21°" 21o~.I~ .. I~,.
I~.&
WH!NH-Boe N H- Boc.
i. '1S' -16
.... OCH3C.HO
çr~~~CHO
~OH ~O~BIlM5~
1.& A~ ') 'h""H- Boe NH- Boe NH- Boe
-17 18 -19
CHO CHO CHO
Çro'BOM5 '~O" ~OH~ 1 ~ .~ ) 'ô.& TFA
CH 3 -N- c:.-C.-l= CHz.~c. ~·CH!.NH'CH~ ..,.:' .
020 21 22
67
qO" 21°" 21o~.I~ .. I~,.
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-17 18 -19
CHO CHO CHO
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CH 3 -N- c:.-C.-l= CHz.~c. ~·CH!.NH'CH~ ..,.:' .
020 21 22
67
semblable au cas précédent. Nous avons tout d'abord protégé
successivement la fonction amine par le groupe Boc puis la
fonction phénol par le groupe acétyle afin de pouvoir coupler la
fonction acide de l avec la N-méthoxy N-méthyl amine en présence
du couple DCC/DMAP; le carboxamide obtenu 11 est ensuite réduit
comme précédemment par AlLiH4 en benzaldéhyde correspondant ~.
Afin de pouvoir introduire le substituant méthyle sur l'atome
d'azote, il est nécéssaire de protéger la fonction phénol ce
que nous avons fait à l'aide du chloro t-butyl diméthyl silane.
Le composé 12 est alors méthylé par l'iodure de méthyle en
présence d'hydrure de sodium, puis les deux groupes protecteurs,
Boc et tBTMS sont simultannement enlevés par traitement par
l'acide trifluoroacétique. Afind'acyler sélectivement la
fonction amine régénérée, il est nécéssaire de traiter Il par le
chloro triméthyl silane afin d'éviter la réaction du chlorure
d'acryloyle sur la fonction phénol. Le composé 22 a été obtenu
dans une suite de sept réactions avec un rendement global de 15%
à partir de l'acide amino-4 hydroxy-2 benzoïque l de départ.
Réactions de copolymèrisation
Chacun des deux agents de fonctionnalisation li et 22
que nous venons de préparer a été copolymèrisé avec soit la N
acryloyl méthoxyméthyl-2 pyrrolidine soit le N-acryloyl prolinol
comme agent de maille chiral, et avec le N,N'-diméthyl éthylène
bisacrylamide comme agent de réticulation. Les réactions de
copolymèrisation ont eu lieu comme précédemment dans le THF à
70°C avec l'AIBN comme initiateur de radicàux. Les quatre résines
ont été obtenues avec des rendements de 85-90%; elles sont
réticulées à 10% et fonctionnalisées à environ 1 milliéquivalent
de fonction aldéhyde par gramme de support sec
68
semblable au cas précédent. Nous avons tout d'abord protégé
successivement la fonction amine par le groupe Boc puis la
fonction phénol par le groupe acétyle afin de pouvoir coupler la
fonction acide de l avec la N-méthoxy N-méthyl amine en présence
du couple DCC/DMAP; le carboxamide obtenu 11 est ensuite réduit
comme précédemment par AlLiH4 en benzaldéhyde correspondant ~.
Afin de pouvoir introduire le substituant méthyle sur l'atome
d'azote, il est nécéssaire de protéger la fonction phénol ce
que nous avons fait à l'aide du chloro t-butyl diméthyl silane.
Le composé 12 est alors méthylé par l'iodure de méthyle en
présence d'hydrure de sodium, puis les deux groupes protecteurs,
Boc et tBTMS sont simultannement enlevés par traitement par
l'acide trifluoroacétique. Afind'acyler sélectivement la
fonction amine régénérée, il est nécéssaire de traiter Il par le
chloro triméthyl silane afin d'éviter la réaction du chlorure
d'acryloyle sur la fonction phénol. Le composé 22 a été obtenu
dans une suite de sept réactions avec un rendement global de 15%
à partir de l'acide amino-4 hydroxy-2 benzoïque l de départ.
Réactions de copolymèrisation
Chacun des deux agents de fonctionnalisation li et 22
que nous venons de préparer a été copolymèrisé avec soit la N
acryloyl méthoxyméthyl-2 pyrrolidine soit le N-acryloyl prolinol
comme agent de maille chiral, et avec le N,N'-diméthyl éthylène
bisacrylamide comme agent de réticulation. Les réactions de
copolymèrisation ont eu lieu comme précédemment dans le THF à
70°C avec l'AIBN comme initiateur de radicàux. Les quatre résines
ont été obtenues avec des rendements de 85-90%; elles sont
réticulées à 10% et fonctionnalisées à environ 1 milliéquivalent
de fonction aldéhyde par gramme de support sec
68
69
CONCLUSION
L'efficacité de ces supports n'a pû encore être testée
et comparée à celle des supports décrits dans la premiére partie
de ce travail; néanmoins ce résultat montre le large éventail depossibilités ,que nous avons à notre disposition pour préparer un
support parfaitement adapté à la synthèse asymétrique supportée.
69
CONCLUSION
L'efficacité de ces supports n'a pû encore être testée
et comparée à celle des supports décrits dans la premiére partie
de ce travail; néanmoins ce résultat montre le large éventail depossibilités ,que nous avons à notre disposition pour préparer un
support parfaitement adapté à la synthèse asymétrique supportée.
PARTIE EXPERIMENTALE
Amino-4 méthoxy-2 benzoate de méthyle 1
A une solution de 32,6 mmoles de l'acide amino-4 salicyque
(5 g) dans 300 ml d'acétone anhydre, on ajoute sous agitation
magnétique 4,39 g de KOH en pastilles. On ajoute ensuite pendant 20
minutes 8,54 ml de sulfate de diméthyle. Après 3 heures, on ajoute
pendant 30 minutes 2,44 ml d'acide acétique. On concentre au
rotavapor à température ambiante. On ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle
et 244 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 5%. La phase
organique est extraite ensuite par du bicarbonate de sodium 5% (3 x
244 ml), puis est lavée par 180 ml d'eau. On sèche sur Na2S04,
évapore et recristallise dans un mélange- acétate d'éthyle-éther de
pétrole.
Rendement.: 86% F = 150° - 151°C Litt(8) : F = l55°"l56°C
70
RMN 1 H (COC13) (~ppm)
3H, H arom.)
3,87 (d, 6H, -OCH3, -C -OCH3) 6,33 - 7,8 (m,
Acétamino-4 méthoxy-2 benzoate de méthyle J:' .
A un mélange agité de 43,42 mmoles de l'amino-4 méthoxy-2
benzoate de méthyle~, (7,86 g), de 2,2 équivalents de triéthylamine
(13 ml), de 300 ml de THF anhydre, on ajoute à O°C, 2 équivalents de
chlorure d'acétyle (6 ml) dans 20 ml de THF. Après addition, on
chauffe à reflux pendant une heure, avec agitation. Après retour à
température ambiante, on filtre le chlorhydrate de triéthylamine,
évapore le THF, reprend le résidu brut dans 300 ml de CH2C12, lave
deux fois avec 80 ml d'HCl 5% et 3 fois avec 60 ml d'eau. On sèche
7 .i.(,A'i.. '·~··
PARTIE EXPERIMENTALE
Amino-4 méthoxy-2 benzoate de méthyle 1
A une solution de 32,6 mmoles de l'acide amino-4 salicyque
(5 g) dans 300 ml d'acétone anhydre, on ajoute sous agitation
magnétique 4,39 g de KOH en pastilles. On ajoute ensuite pendant 20
minutes 8,54 ml de sulfate de diméthyle. Après 3 heures, on ajoute
pendant 30 minutes 2,44 ml d'acide acétique. On concentre au
rotavapor à température ambiante. On ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle
et 244 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 5%. La phase
organique est extraite ensuite par du bicarbonate de sodium 5% (3 x
244 ml), puis est lavée par 180 ml d'eau. On sèche sur Na2S04,
évapore et recristallise dans un mélange- acétate d'éthyle-éther de
pétrole.
Rendement.: 86% F = 150° - 151°C Litt(8) : F = l55°"l56°C
70
RMN 1 H (COC13) (~ppm)
3H, H arom.)
3,87 (d, 6H, -OCH3, -C -OCH3) 6,33 - 7,8 (m,
Acétamino-4 méthoxy-2 benzoate de méthyle J:' .
A un mélange agité de 43,42 mmoles de l'amino-4 méthoxy-2
benzoate de méthyle~, (7,86 g), de 2,2 équivalents de triéthylamine
(13 ml), de 300 ml de THF anhydre, on ajoute à O°C, 2 équivalents de
chlorure d'acétyle (6 ml) dans 20 ml de THF. Après addition, on
chauffe à reflux pendant une heure, avec agitation. Après retour à
température ambiante, on filtre le chlorhydrate de triéthylamine,
évapore le THF, reprend le résidu brut dans 300 ml de CH2C12, lave
deux fois avec 80 ml d'HCl 5% et 3 fois avec 60 ml d'eau. On sèche
7 .i.(,A'i.. '·~··
sur Na2S04 puis évapore, le produit obtenu est suffisamment pur pour
être utilisé ultérieurement sans purification.
Rendement : 88%
RMN 1H CDCb (3 ppm): 2,18 (s, 3H, CH3-C ) 3,87 (d, 6H, CH3-0, CH3
C02-) 7,1 - 8,0(m, 3H, 3 H arom.)
Ethylamino-4 méthoxy-2 toluéne i
A une suspension de 87 mmoles de AlLiH4 (3,3g) dans SOml de
THF anhydre refroidie à O°C et agitée, on ajoute goutte à goutte sous
atmosphère d'azote 38 mmoles (8,46g) de J dans SOml de THF. On
chauffe à reflux pendant 6h, refroidit à O°C, ajoute lentement Sml
d'eau, 3,Sml d'une solution de NaOH IN puis lSml d'eau. Le gel formé
est extrait par de l'éther qui est séché sur Na2S04 et le solvant
évaporé conduit à une huile.
Rendement : 71%
RMN 1H CDCb (dppm); 1,23 (t,3H,CH3); 2,13 (s.'3H,CH3-C6H5); 3,18
(q,2H,CH2); 3,83 (s,3H,CH30); 6,07-7,17 (m,3H,H arom.)
Acide amino-4 méthoxy-2 benzoïque â
A un mélange agité de 1,S g de KOH, lS ml de méthanol, 6
ml d'eau, on ajoute 12,48 mmoles (2,26 g) du composé 1. On chauffe à
reflux pendant deux heures. Après retour à température ambiante, on
filtre, on évapore le méthanol au rotavapor, ajoute 10 ml d'eau puis
ramène à pH = 4 par une solution d'acide chlorhydrique 3N. On filtre
les cristaux qui sont lavés par un peu d'eau, ajoute S ml de
méthanol, chauffe au bain marie, puis refroidit par de l'eau glacée.
Les cristaux sont lavés avec très peu de méthanol.
Rendement: 89% F = 1490- lSO°C Litt(8) F = l49°-lSüoC
71
i! 1, ,
RMN 1H (COCb) (~ppm): 3,84 (s, 3H,-OCH3) 6,1 -7,9 (m, 3H, Harom.)
sur Na2S04 puis évapore, le produit obtenu est suffisamment pur pour
être utilisé ultérieurement sans purification.
Rendement : 88%
RMN 1H CDCb (3 ppm): 2,18 (s, 3H, CH3-C ) 3,87 (d, 6H, CH3-0, CH3
C02-) 7,1 - 8,0(m, 3H, 3 H arom.)
Ethylamino-4 méthoxy-2 toluéne i
A une suspension de 87 mmoles de AlLiH4 (3,3g) dans SOml de
THF anhydre refroidie à O°C et agitée, on ajoute goutte à goutte sous
atmosphère d'azote 38 mmoles (8,46g) de J dans SOml de THF. On
chauffe à reflux pendant 6h, refroidit à O°C, ajoute lentement Sml
d'eau, 3,Sml d'une solution de NaOH IN puis lSml d'eau. Le gel formé
est extrait par de l'éther qui est séché sur Na2S04 et le solvant
évaporé conduit à une huile.
Rendement : 71%
RMN 1H CDCb (dppm); 1,23 (t,3H,CH3); 2,13 (s.'3H,CH3-C6H5); 3,18
(q,2H,CH2); 3,83 (s,3H,CH30); 6,07-7,17 (m,3H,H arom.)
Acide amino-4 méthoxy-2 benzoïque â
A un mélange agité de 1,S g de KOH, lS ml de méthanol, 6
ml d'eau, on ajoute 12,48 mmoles (2,26 g) du composé 1. On chauffe à
reflux pendant deux heures. Après retour à température ambiante, on
filtre, on évapore le méthanol au rotavapor, ajoute 10 ml d'eau puis
ramène à pH = 4 par une solution d'acide chlorhydrique 3N. On filtre
les cristaux qui sont lavés par un peu d'eau, ajoute S ml de
méthanol, chauffe au bain marie, puis refroidit par de l'eau glacée.
Les cristaux sont lavés avec très peu de méthanol.
Rendement: 89% F = 1490- lSO°C Litt(8) F = l49°-lSüoC
71
i! 1, ,
RMN 1H (COCb) (~ppm): 3,84 (s, 3H,-OCH3) 6,1 -7,9 (m, 3H, Harom.)
lll(•
Acide formamido-4 méthoxy-2 benzoïque Q
1
On traite l,88g du composé a soit 10,38 mmoles par 9 ml
d'acide formique à 98% à reflux pendant deux heures. On évapore
ensuite l'excés d'acide formique au rotavapor, puis, on triture le
produit brut avec 2 ml d'acide chlorhydriqUe 10 % refroidi à OOC. On
décante, on lave avec de l'eau (2x50 ml), avec plusieurs fois de
l'ether (4x50 ml), on ajoute 20 ml d'eau, on extrait par du CH2C12
3xlOO ml),on sèche sur MgS04 et on évapore. 'On obtient une huile.
Rendement: 84 %
RMN1H (COC13) (d ppm) : 3,68 (s,3H,CH30-): 6,43-7,33 (m,3H,H arom.)
8,26 (s,lH,N-H): 8,57 (s,lH,H-CO-)
Acide acétamido-4 méthoxy-2 benzoïque 1
Mode opératoire: voir préparatio~ produit aOn recristallise le brut dans le mélange acétate d1éthyle-éther de
Pétrole. On sèche le produit sous vide' poussé sur P20S.
Rendement : 74%
RMN lH COC13 (~ppm): 2,17 (s, 3H, CH3CO-) 3,98 (s, 3H, CH3-0) 7,0
8,0 (m, 3H, H arom.)
Chlorure d'acétamido-4 méthoxY-2 benzoyle ~
On agite pendant 30 minutes à DoC un mélange de 35,7 mmoles
de chlorure d'oxalyle (4,6 ml), 2 équivalents de N,N
-diméthylformamide (5,23 g = 5,5 ml), 80 ml de CH2C12 anhydre. On
ajoute, goutte à goutte à O°c, un mélange 35,35 mmoles d'acide
acétamido-4 méthoxy-2 benzoïque (7,39 g), 35,35 mmoles de Et3N (5
ml), 40 ml de CH2C12, 40 ml de DMF. On lave 4 fois à l'éther anhydre,
ajoute du dioxanne anhydre et on filtre le chlorhydrate de
72
lll(•
Acide formamido-4 méthoxy-2 benzoïque Q
1
On traite l,88g du composé a soit 10,38 mmoles par 9 ml
d'acide formique à 98% à reflux pendant deux heures. On évapore
ensuite l'excés d'acide formique au rotavapor, puis, on triture le
produit brut avec 2 ml d'acide chlorhydriqUe 10 % refroidi à OOC. On
décante, on lave avec de l'eau (2x50 ml), avec plusieurs fois de
l'ether (4x50 ml), on ajoute 20 ml d'eau, on extrait par du CH2C12
3xlOO ml),on sèche sur MgS04 et on évapore. 'On obtient une huile.
Rendement: 84 %
RMN1H (COC13) (d ppm) : 3,68 (s,3H,CH30-): 6,43-7,33 (m,3H,H arom.)
8,26 (s,lH,N-H): 8,57 (s,lH,H-CO-)
Acide acétamido-4 méthoxy-2 benzoïque 1
Mode opératoire: voir préparatio~ produit aOn recristallise le brut dans le mélange acétate d1éthyle-éther de
Pétrole. On sèche le produit sous vide' poussé sur P20S.
Rendement : 74%
RMN lH COC13 (~ppm): 2,17 (s, 3H, CH3CO-) 3,98 (s, 3H, CH3-0) 7,0
8,0 (m, 3H, H arom.)
Chlorure d'acétamido-4 méthoxY-2 benzoyle ~
On agite pendant 30 minutes à DoC un mélange de 35,7 mmoles
de chlorure d'oxalyle (4,6 ml), 2 équivalents de N,N
-diméthylformamide (5,23 g = 5,5 ml), 80 ml de CH2C12 anhydre. On
ajoute, goutte à goutte à O°c, un mélange 35,35 mmoles d'acide
acétamido-4 méthoxy-2 benzoïque (7,39 g), 35,35 mmoles de Et3N (5
ml), 40 ml de CH2C12, 40 ml de DMF. On lave 4 fois à l'éther anhydre,
ajoute du dioxanne anhydre et on filtre le chlorhydrate de
72
triéthylamonium et évapore. On obtient une huile brune.
Rendement : 55%
RMN ~H (CDC13) (ô ppm): 2,17 (s, 3H, CH3CO); 4,0 (s, 3H, OCH3); 7,17
- 8,24 (m, 3H, H arom.)
Acide Boc-amino-4 méthoxy-2 benzoïque ~
16,36 g (98 mmoles) d'acide arnino-4 méthoxy-2 benzoïque
sont placés en solution dans 290 ml d'un mélange dioxanne-eau (2/1)
et 98 ml d'une solution de soude lN, le tout à O°C. 33 g (0,147 mole)
de BOC20 sont ajoutés à O°C. On laisse agiter pendant 72 heures à
température ambiante en maintenant le PH à 9. Le dioxanne est
concentré sous pression réduite, la solution aqueuse est refroidie à
O°C après extraction 2 fois à l'éther, 100 ml d'AcOEt sont ensuite
ajoutés tout en agitant. On acidifie le mélange par une solution
diluée de KHSO. jusqu'à PH = 3. La phase aqueuse est décantée, puis
extraite par deux fois 200 ml d'AcOEt. Les extraits sont lavés à
l'eau, séchés sur Na2S0., filtrés puis concentrés. On obtient un
solide que l'on recristallise dans CCI •.
Rendement : 75% F = 163° - 164°C
73
RMN ~H CDC13 (~ ppm)
8,00 (m, 3H, H arom.)
l,55 (s, 9H, BOC) 3,97 (s, 3H, OCH3) 7,00 -
l .
Analyse: C13H~7N05 Cal%: C: 58,42; H: 6,41; N: 5,24
Tr.%: C: 58,34; H:·6,28; N: 5,17
N-Méthoxy N-méthyl-arnide de l'acide Boc-arnino-4 méthoxy-2 benzoïque
~
1ère méthode
A une solution de l'arninoacide protégé (3,017 g : 11,3
mmoles) dans 40 ml de CH2C12 anhydre, on ajoute Il,3 mmoles de
triéthylamonium et évapore. On obtient une huile brune.
Rendement : 55%
RMN ~H (CDC13) (ô ppm): 2,17 (s, 3H, CH3CO); 4,0 (s, 3H, OCH3); 7,17
- 8,24 (m, 3H, H arom.)
Acide Boc-amino-4 méthoxy-2 benzoïque ~
16,36 g (98 mmoles) d'acide arnino-4 méthoxy-2 benzoïque
sont placés en solution dans 290 ml d'un mélange dioxanne-eau (2/1)
et 98 ml d'une solution de soude lN, le tout à O°C. 33 g (0,147 mole)
de BOC20 sont ajoutés à O°C. On laisse agiter pendant 72 heures à
température ambiante en maintenant le PH à 9. Le dioxanne est
concentré sous pression réduite, la solution aqueuse est refroidie à
O°C après extraction 2 fois à l'éther, 100 ml d'AcOEt sont ensuite
ajoutés tout en agitant. On acidifie le mélange par une solution
diluée de KHSO. jusqu'à PH = 3. La phase aqueuse est décantée, puis
extraite par deux fois 200 ml d'AcOEt. Les extraits sont lavés à
l'eau, séchés sur Na2S0., filtrés puis concentrés. On obtient un
solide que l'on recristallise dans CCI •.
Rendement : 75% F = 163° - 164°C
73
RMN ~H CDC13 (~ ppm)
8,00 (m, 3H, H arom.)
l,55 (s, 9H, BOC) 3,97 (s, 3H, OCH3) 7,00 -
l .
Analyse: C13H~7N05 Cal%: C: 58,42; H: 6,41; N: 5,24
Tr.%: C: 58,34; H:·6,28; N: 5,17
N-Méthoxy N-méthyl-arnide de l'acide Boc-arnino-4 méthoxy-2 benzoïque
~
1ère méthode
A une solution de l'arninoacide protégé (3,017 g : 11,3
mmoles) dans 40 ml de CH2C12 anhydre, on ajoute Il,3 mmoles de
11,,1
r
triéthylamine (1,143 g), 5 g (11,3 mmoles) de BOP, puis 30 minutes
plus tard, suivi de 12,43 mmoles (1,21 g) du chlorhydrate de N
méthyl-N méthoxy d'ammonium et de 12,43 mmoles (1,26 g) de
triéthylamine." On laisse agiter deux heures. On maintient le PH = 7,
en ajoutant quelques gouttes de Et3N si nécessaire pour que la
réaction soit complète.On dilue le milieu réactionnel dans 250 ml de
CHzClz et la lave successivement à une solution d'acide chlorhydrique
3N (3x30 ml) une solution de NaHC03 saturée (3x30 ml) et une solution
saturée de NaCl (3x30 ml). On sèche la phase organique sur MgS04 et
évapore le solvant. Le résidu est ensuite chromatographié sur gel de
silice.
2éme methode
On mélange, dans 150 ml CH2C12 anhydre, 8,95 g d'amino
acide protégé (33,52 mmoles, 7,74 g de DCC (36,68 mmoles), 0,65 g de
DMAP, 3,58 g de chlorhydrate diamine (36,68 mmoles), et 3,84 g de
Et3N(38 mmoles). On laisse agiter pendant 24 heures à température
ambiante. On filtre l'excés de DCU et le chlorhydrate de
triéthylammonium, on extrait la phase organique par l'eau (3x30 ml),
par de l'acide acétique 5% (3x30 ml) et encore par de l'eau (3x30
ml). On sèche la phase organique par MgS04. On évapore le solvant. On
reprend par un minimum d'acétate d'éthyle, laisse au réfrigérateur
pendant 1/2 heure. On filtre le reste de DCU, évapore et purifie par
chromatographie sur gel de silice.
Rendement: 85% Rf = 0,79 (MeOH-CHzC12, 5-95)
F = 50° - 51°C
RIDPH CDCb (e5 ppm) : l,55 (s, 9H, BaC) 3,33 (s, 3H, CH3-N) 3,66 (s,
3H, N-O-CH3) 6,77 - 7,56 (Sm, 3H, H arom.)
Analyse: C15H2ZN20S; Cal% C: 58,05; H: 7,15; N: 9,03
Tr.% C: 57,90; H: 7,26; N: 9,21
Boc-amino-4 méthoxy-2 'benzaldéhyde 11
A une solution agitée de l'amide précédente 38 mmoles
74
11,,1
r
triéthylamine (1,143 g), 5 g (11,3 mmoles) de BOP, puis 30 minutes
plus tard, suivi de 12,43 mmoles (1,21 g) du chlorhydrate de N
méthyl-N méthoxy d'ammonium et de 12,43 mmoles (1,26 g) de
triéthylamine." On laisse agiter deux heures. On maintient le PH = 7,
en ajoutant quelques gouttes de Et3N si nécessaire pour que la
réaction soit complète.On dilue le milieu réactionnel dans 250 ml de
CHzClz et la lave successivement à une solution d'acide chlorhydrique
3N (3x30 ml) une solution de NaHC03 saturée (3x30 ml) et une solution
saturée de NaCl (3x30 ml). On sèche la phase organique sur MgS04 et
évapore le solvant. Le résidu est ensuite chromatographié sur gel de
silice.
2éme methode
On mélange, dans 150 ml CH2C12 anhydre, 8,95 g d'amino
acide protégé (33,52 mmoles, 7,74 g de DCC (36,68 mmoles), 0,65 g de
DMAP, 3,58 g de chlorhydrate diamine (36,68 mmoles), et 3,84 g de
Et3N(38 mmoles). On laisse agiter pendant 24 heures à température
ambiante. On filtre l'excés de DCU et le chlorhydrate de
triéthylammonium, on extrait la phase organique par l'eau (3x30 ml),
par de l'acide acétique 5% (3x30 ml) et encore par de l'eau (3x30
ml). On sèche la phase organique par MgS04. On évapore le solvant. On
reprend par un minimum d'acétate d'éthyle, laisse au réfrigérateur
pendant 1/2 heure. On filtre le reste de DCU, évapore et purifie par
chromatographie sur gel de silice.
Rendement: 85% Rf = 0,79 (MeOH-CHzC12, 5-95)
F = 50° - 51°C
RIDPH CDCb (e5 ppm) : l,55 (s, 9H, BaC) 3,33 (s, 3H, CH3-N) 3,66 (s,
3H, N-O-CH3) 6,77 - 7,56 (Sm, 3H, H arom.)
Analyse: C15H2ZN20S; Cal% C: 58,05; H: 7,15; N: 9,03
Tr.% C: 57,90; H: 7,26; N: 9,21
Boc-amino-4 méthoxy-2 'benzaldéhyde 11
A une solution agitée de l'amide précédente 38 mmoles
74
i\
l'11
1
Il,11
1'i
[
[
[
[
[[
(11,81 g) dans 300 ml d'éther anhydre, on ajoute, à O°C, 47,62 mmoles
(1,8 g) de AILiH4. La réduction s'achève après 20 minutes
d'agitation. On hydrolyse le milieu par une solution
d'hydrogénosqlfate de Potassium (9 g/ 190 ml d'eau) à O°C et on
ajoute 200 ml d'éther. La phase aqueuse est séparée et extraite par
de l'éther (3x50 ml). On combine les, phases organiques et on leslave
successiv~ent avec de l'HCl 3N (3x20 ml), une solution de NaHC03
(3x20 ml) de NaCl saturée (3x20 ml). On sèche sur MgS04, évapore, on
obtient une huile visqueuse qui après séchage sous vide poussé donne
des aiguilles jaunes.
Rendement : 71% F = 45 0- 46°C
RMN 1H CDC13 (~ppm): l,53 (s,9H, BOC); 3,93 (s,3H, -OCR3); 6,67-7,66
(m,3R, H arom); 9,10 (s,lH ,-CHO)
IR (CC14) cm- 1: 3445, 2945, 1740, 1690, 1225, 1160
Analyse: C13H17N04; Cal%. C: 62,14; H: 6,82; N: 5,57
Tr.% C: 62,08; H: 7,03; N: 5,36
N-Boc N-méthyl amino-4 méthoxy-2 benzald~hyde 11
A une solution agitée de l'amine précédente 26 mmoles (6,51
g) dans 60 ml de THF anhydre, on ajoute à OoC, de l'iodure de méthyle
31 mmoles (4,46 g), puis par petites portions, 26 mmoles de NaH 60%
dans la paraffine (1,03 g). On laisse agiter pendant une nuit à
température ambiante. On ajoute 25 ml d'eau, hydrolyse à O°C par une
solution d'acide citrique IN jusqu'à pH ~ 3; On extrait par deux fois
100 ml de CH2C12, puis on sèche la phase organique sur MgS04. L'huile•
obtenue est cnromatographiée sur gel de silice.
Rendement 80% Rf = 0,87 (MeOH /CH2C12. 1/9)
RMN1H CDC13 (~ppm) : 1.53 (s, 9H, BOC); 3,38 (s, 3H. CH3-N); 4.03
(s. 3H. CH3-0); 6,9 - 8.0 (m. 3H. H arom.)
75
i\
l'11
1
Il,11
1'i
[
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[
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[[
(11,81 g) dans 300 ml d'éther anhydre, on ajoute, à O°C, 47,62 mmoles
(1,8 g) de AILiH4. La réduction s'achève après 20 minutes
d'agitation. On hydrolyse le milieu par une solution
d'hydrogénosqlfate de Potassium (9 g/ 190 ml d'eau) à O°C et on
ajoute 200 ml d'éther. La phase aqueuse est séparée et extraite par
de l'éther (3x50 ml). On combine les, phases organiques et on leslave
successiv~ent avec de l'HCl 3N (3x20 ml), une solution de NaHC03
(3x20 ml) de NaCl saturée (3x20 ml). On sèche sur MgS04, évapore, on
obtient une huile visqueuse qui après séchage sous vide poussé donne
des aiguilles jaunes.
Rendement : 71% F = 45 0- 46°C
RMN 1H CDC13 (~ppm): l,53 (s,9H, BOC); 3,93 (s,3H, -OCR3); 6,67-7,66
(m,3R, H arom); 9,10 (s,lH ,-CHO)
IR (CC14) cm- 1: 3445, 2945, 1740, 1690, 1225, 1160
Analyse: C13H17N04; Cal%. C: 62,14; H: 6,82; N: 5,57
Tr.% C: 62,08; H: 7,03; N: 5,36
N-Boc N-méthyl amino-4 méthoxy-2 benzald~hyde 11
A une solution agitée de l'amine précédente 26 mmoles (6,51
g) dans 60 ml de THF anhydre, on ajoute à OoC, de l'iodure de méthyle
31 mmoles (4,46 g), puis par petites portions, 26 mmoles de NaH 60%
dans la paraffine (1,03 g). On laisse agiter pendant une nuit à
température ambiante. On ajoute 25 ml d'eau, hydrolyse à O°C par une
solution d'acide citrique IN jusqu'à pH ~ 3; On extrait par deux fois
100 ml de CH2C12, puis on sèche la phase organique sur MgS04. L'huile•
obtenue est cnromatographiée sur gel de silice.
Rendement 80% Rf = 0,87 (MeOH /CH2C12. 1/9)
RMN1H CDC13 (~ppm) : 1.53 (s, 9H, BOC); 3,38 (s, 3H. CH3-N); 4.03
(s. 3H. CH3-0); 6,9 - 8.0 (m. 3H. H arom.)
75
\J'
N-Acryloyl N-méthyl amino-4 méthoxy-2 benzaldéhyde li
On traite à température ambiante pendant 40 minutes, 12,22
mmoles d'amine protégée par 130 ml d'une solution de TFA à 30% dans
CH2C12 anhydre: on évapore, on reprend par 100 ml de CH2C12, on
refroidit à O°C, on amène à pH 8 avec la triéthylamine, on ajoute
13,44 mmoles supplémentaires de triéthylamine (1.36 g) puis on
refroidit à O°C. On ajoute goutte à goutte sans dépasser 10°C. 2
équivalents de chlorure d'acryloyle soit 2,26 g en solution dans 20
ml de CH2C12; après 20h à température ambiante. on rajoute 200 ml de
CH2C12. extrait par deux fois 50 ml d'eau. une fois par 50 ml d'une
solution saturée de NaCl. on sèche les phases organiques sur Na2504,
on évapore et purifie par chromatographie ~ur gel d'alumine neutre:
éluant CH2C12.
Rendement = 80% R~ = 0,83 (CH2C12)
RMN l.H, COCb, (~ ppm): 3,43 (s, 3H. CH3-N): 3,98 (s. 3H. CH30);
5,50-8,16 (m. 6H, H arom. et CH2=CH-CO); 10,53 (s, lH, CHO).
Acide Boc-amino-4 hydroxy-2 benzoïque 15
16 g (0,104 mole) de l'acide amino-4 hydroxy-2 benzoïque
sont placés en solution dans 300 ml d'un mélange dioxanne-eau (2-1)
35,25 g de BOC20 sont ajoutés à DoC. Le mélange réactionnel est
laissé sous agitation pendant 72 heures à température ambiante, en
maintenant le pH du milieu à 9. Le dioxanne est alors concentré sous
pression réduit~, la solution aqueuse est refroidie à O°C. après
extraction par l'éther( deux fois 50 ml) 100 ml d'ACOEt sont
ajoutés sous agitation le mélange est acidifié à PH = 3 par une
solution diluée de KHSO•• La phase aqueuse est décantée puis extraite
deux fois 200 ml d'acétate d'éthyle, les extraits sont lavés par 50
ml d'eau, séchés sur Na2S0., filtrés puis concentrés. On obtient un
solide qu'on peut recristalliser dans CCI •.
Rendement : 74% F = 158° - 160°C
RMN l.H COC13 (~ppm): 1,48 (s, 9H, BOC); 6,9 - 7,9 (m, 3H, H arom.)
76
\J'
N-Acryloyl N-méthyl amino-4 méthoxy-2 benzaldéhyde li
On traite à température ambiante pendant 40 minutes, 12,22
mmoles d'amine protégée par 130 ml d'une solution de TFA à 30% dans
CH2C12 anhydre: on évapore, on reprend par 100 ml de CH2C12, on
refroidit à O°C, on amène à pH 8 avec la triéthylamine, on ajoute
13,44 mmoles supplémentaires de triéthylamine (1.36 g) puis on
refroidit à O°C. On ajoute goutte à goutte sans dépasser 10°C. 2
équivalents de chlorure d'acryloyle soit 2,26 g en solution dans 20
ml de CH2C12; après 20h à température ambiante. on rajoute 200 ml de
CH2C12. extrait par deux fois 50 ml d'eau. une fois par 50 ml d'unesolution saturée de NaCl. on sèche les phases organiques sur Na2504,
on évapore et purifie par chromatographie ~ur gel d'alumine neutre:
éluant CH2C12.
Rendement = 80% R~ = 0,83 (CH2C12)
RMN l.H, COCb, (~ ppm): 3,43 (s, 3H. CH3-N): 3,98 (s. 3H. CH30);
5,50-8,16 (m. 6H, H arom. et CH2=CH-CO); 10,53 (s, lH, CHO).
Acide Boc-amino-4 hydroxy-2 benzoïque 15
16 g (0,104 mole) de l'acide amino-4 hydroxy-2 benzoïque
sont placés en solution dans 300 ml d'un mélange dioxanne-eau (2-1)
35,25 g de BOC20 sont ajoutés à DoC. Le mélange réactionnel est
laissé sous agitation pendant 72 heures à température ambiante, en
maintenant le pH du milieu à 9. Le dioxanne est alors concentré sous
pression réduit~, la solution aqueuse est refroidie à O°C. après
extraction par l'éther( deux fois 50 ml) 100 ml d'ACOEt sont
ajoutés sous agitation le mélange est acidifié à PH = 3 par une
solution diluée de KHSO•• La phase aqueuse est décantée puis extraite
deux fois 200 ml d'acétate d'éthyle, les extraits sont lavés par 50
ml d'eau, séchés sur Na2S0., filtrés puis concentrés. On obtient un
solide qu'on peut recristalliser dans CCI •.
Rendement : 74% F = 158° - 160°C
RMN l.H COC13 (~ppm): 1,48 (s, 9H, BOC); 6,9 - 7,9 (m, 3H, H arom.)
76
,;
!
~
1
~1i
~
~.
r(
Analyse: C12H1SNOs; Cal%: C: 56,91; H: 5,97; N: 5,53
Tr.%: C: 56,82; H: 5,73; N: 5,32
Acidè Boc-amino-4 Acétoxy-2 benzoïque lQ
A une solution agitée de l'aminoacide protégé précédent
0,114 mole (28,8 g) dans 150 ml de THF anhydre, on ajoute
successivement 0,17 mole de Et3N (1,5 eq) soit 24 ml, ( 0,125 mole)
d'anhydre acétique (1,1 eq) soit 13,11 g et 0,2 g de DMAP. On laisse
agiter 4 heures à température ambiante. On évapore le THF, on reprend
par 200 ml de CH2C12, on lave avec deux fois 50 ml d'eau, deux fois
avec 50 ml de solution d'acide acétique 5%, puis deux fois avec 50 ml
d'eau. On sèche sur Na2S04 et recristallise dans le mélange
ACOEt/éther de pétrole. Le produit se présente sous forme de poudre
blanche.
Rendement: 70% F = 170° - 172°C
RMN 1H CDC13 (a ppm) : 1,53 (s, 9H, BaC) 2,30 (s, 3H, CH3-CO) 7,16
~ 8,16 (m, 3H, H arom.)
Analyse C14H17N06; Cal%: C: 56,94; H: 5,80; N: 4,74
Tr.%: C: 56,78; H: 5,94; N: 4,83
N-Méthoxy N-méthyl N' Boc-amino-4 acétoxy-2 benzamide 11
On mélange 16,17 g d'acide précédent (54,8 mmoles), 12,5 g
(59,98 mmoles) de DCC, 5,85 g (59,98 mmoles) de chlorhydrate de N
méthyl ammonium, 6,28 g (62,13 mmoles) de Et3N et 0,65 g de DMAP dans
200 ml de CH2C12. On laisse agiter 24 heures à température ambiante.
On filtre l'excés de DCU et de chlorhydrate de triéthylamrnonium. On
lave par 3x30 ml d'eau, 3x30 ml d'acide acétique 5% et 3x30 ml d'eau.
On sèche sur MgS04 et évapore. On reprend par un minimum d'acétate
d'éthyle; on laisse reposer 1/2 heure au réfrigérateur. On filtre le
reste de DCU, on évapore ensuite le solvant pour recueillir une huile
77
,;
!
~
1
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~
~.
r(
Analyse: C12H1SNOs; Cal%: C: 56,91; H: 5,97; N: 5,53
Tr.%: C: 56,82; H: 5,73; N: 5,32
Acidè Boc-amino-4 Acétoxy-2 benzoïque lQ
A une solution agitée de l'aminoacide protégé précédent
0,114 mole (28,8 g) dans 150 ml de THF anhydre, on ajoute
successivement 0,17 mole de Et3N (1,5 eq) soit 24 ml, ( 0,125 mole)
d'anhydre acétique (1,1 eq) soit 13,11 g et 0,2 g de DMAP. On laisse
agiter 4 heures à température ambiante. On évapore le THF, on reprend
par 200 ml de CH2C12, on lave avec deux fois 50 ml d'eau, deux fois
avec 50 ml de solution d'acide acétique 5%, puis deux fois avec 50 ml
d'eau. On sèche sur Na2S04 et recristallise dans le mélange
ACOEt/éther de pétrole. Le produit se présente sous forme de poudre
blanche.
Rendement: 70% F = 170° - 172°C
RMN 1H CDC13 (a ppm) : 1,53 (s, 9H, BaC) 2,30 (s, 3H, CH3-CO) 7,16
~ 8,16 (m, 3H, H arom.)
Analyse C14H17N06; Cal%: C: 56,94; H: 5,80; N: 4,74
Tr.%: C: 56,78; H: 5,94; N: 4,83
N-Méthoxy N-méthyl N' Boc-amino-4 acétoxy-2 benzamide 11
On mélange 16,17 g d'acide précédent (54,8 mmoles), 12,5 g
(59,98 mmoles) de DCC, 5,85 g (59,98 mmoles) de chlorhydrate de N
méthyl ammonium, 6,28 g (62,13 mmoles) de Et3N et 0,65 g de DMAP dans
200 ml de CH2C12. On laisse agiter 24 heures à température ambiante.
On filtre l'excés de DCU et de chlorhydrate de triéthylamrnonium. On
lave par 3x30 ml d'eau, 3x30 ml d'acide acétique 5% et 3x30 ml d'eau.
On sèche sur MgS04 et évapore. On reprend par un minimum d'acétate
d'éthyle; on laisse reposer 1/2 heure au réfrigérateur. On filtre le
reste de DCU, on évapore ensuite le solvant pour recueillir une huile
77
brune que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice. On
conserve le produit au réfrigérateur.
Rendement: 93% Rf = 0,74 (ACOEt/Hexane, 2/1)
F = 54° 55°C
RMN lH CDCb (b ppm) : 1,53 (s, 9H, BOC) 2,26 (s, 3H, CH3-CO) 3,23(s, 3H, CH30") 6,86 - 7,66 (m, 3H, H arom.)
Analyse: C16H22N206 Cal%: C: 56,79; H: 6,55; N: 8,28
Tr.%: C: 56,85; H: 6,48; N: 8,37
Boc-amino-4 hydroxy-2 benzaldéhyde 18
On mélange à O°C, 60,87 rnmoles Ode AlLiH. (2,31 g) à une
solution agitée de 34,79 mmoles d'amide précédent soit 11,76 dans 300
ml de THF anhydre. Après 20 minutes d'agitation à O°C, on hydrolyse
le milieu par une solution d'hydrogénosulfate de potassium (9 g/190
ml d'eau) toujours à O°C. On ajoute ensuite 200 ml d'éther; la phaseaqueuse est séparée et extraite par 150 ml d'éther. On lave la phase
organique par 60 ml d'une solution saturée d'hYdrogénosulfate de
potassium, puis par 2x60 ml de solution saturée de chlorure de
sodium. On évapore le solvant, reprend le résidu par 100 ml d'acétated'éthyle, décante, sèche par Na2S0., filtre et évapore. Le produit
brut est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Rendement: 86% Rf = 0,49 (CH2Cl2)
F = 103° - 105°C
Analyse: C12Hl~~04 Cal%: C: 60,75; H: 6,37; N: 5,90
tr.%: C: 60,66; H: 6,54; N: 5,92
RMN lH CDCh (~ppm) 1,53(5, 9H, BOC) 9,74 (s, lH, -CHO) 6,83 -
7,63 (m, 3H, H arom.)
78
brune que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice. On
conserve le produit au réfrigérateur.
Rendement: 93% Rf = 0,74 (ACOEt/Hexane, 2/1)
F = 54° 55°C
RMN lH CDCb (b ppm) : 1,53 (s, 9H, BOC) 2,26 (s, 3H, CH3-CO) 3,23(s, 3H, CH30") 6,86 - 7,66 (m, 3H, H arom.)
Analyse: C16H22N206 Cal%: C: 56,79; H: 6,55; N: 8,28
Tr.%: C: 56,85; H: 6,48; N: 8,37
Boc-amino-4 hydroxy-2 benzaldéhyde 18
On mélange à O°C, 60,87 rnmoles Ode AlLiH. (2,31 g) à une
solution agitée de 34,79 mmoles d'amide précédent soit 11,76 dans 300
ml de THF anhydre. Après 20 minutes d'agitation à O°C, on hydrolyse
le milieu par une solution d'hydrogénosulfate de potassium (9 g/190
ml d'eau) toujours à O°C. On ajoute ensuite 200 ml d'éther; la phaseaqueuse est séparée et extraite par 150 ml d'éther. On lave la phase
organique par 60 ml d'une solution saturée d'hYdrogénosulfate de
potassium, puis par 2x60 ml de solution saturée de chlorure de
sodium. On évapore le solvant, reprend le résidu par 100 ml d'acétated'éthyle, décante, sèche par Na2S0., filtre et évapore. Le produit
brut est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Rendement: 86% Rf = 0,49 (CH2Cl2)
F = 103° - 105°C
Analyse: C12Hl~~04 Cal%: C: 60,75; H: 6,37; N: 5,90
tr.%: C: 60,66; H: 6,54; N: 5,92
RMN lH CDCh (~ppm) 1,53(5, 9H, BOC) 9,74 (s, lH, -CHO) 6,83 -
7,63 (m, 3H, H arom.)
78
1
1
1
L
Boc-amino-4 t-butyldiméthylsilyloxy-2 benzaldéhyde ~
A une, solution agitée de 30,17 mmoles (7,15g) d'aldéhyde ~
dans 150 ml de CH2CL2 anhydre, on ajoute successivement 1,5
équivalents de Et3N (45,25mmoles: 7ml ), 1 équivalent de TBDMSC1
(30,17 mrnole~: 4,64g) dans 20ml de CH2C12 goutte à goutte et un peu
de DMAP.On laisse agiter 24 heures à température ambiante. On lave
avec 3 fois 40ml d'eau. On sèche sur Na2S04, on filtre, on évapore.
On obtient une huile dense qu'on utilise directement.
rendement: 90 %
RMN 1 H (CDC13) (d ppm): O,10(s,6H,Si(CH3)2); 0,90 (s,9H,t-Bu-Si); l,50
(s,9H,Boc); 6,83-7,33(m,3H,H arom.)
N-Méthylamino-4 hydroxy-2 benzaldéhyde Il
A une solution refroidie à O°C, de 30,17 mmoles du composé
~ (soit 19,59g dans 100ml de THF anhydre, on ajoute 1,5
équivalents d'iodure de méthyle ( 45,25 mmoles: 6,49g) et par petites
portions 1 équivalent de NaH 60% dans la paraffine( 30,17 mmoles:
1,2g). On laisse agiter ensuite,18 heures à température ambiante. On
règle le pH entre 3 à 4 par une solution d'acide citrique IN. On
ajoute 200ml de CH2C12, on décante, puis on lave par 30ml d'eau et
30ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur
Na2S04 puis on évapore avant de passer à ia déprotection.
, Au produit brut obtenu, on ajoute 320m1 d'une solution de TFA 30%
dans du CH2C12 anhydre qu'on laisse agiter pendant 40mn à température
ambiante. On évapore, on ajoute 100ml d'acétate d'éthyle et 50ml
d'eau; on refroidit à O°C on ramène à un pH voisin de 8 par une
solution de NaOH 2N. On décante, on extrait par AcOEt (2x50ml) on
mélange les phases organiques avant de sécher sur Na2S04.Aprés
évaporation on triture dans l'hexane, on décante et le produit brut
est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Rendement: 65% Rr = 0,48 (AcOEt / Hexane: 4/1)
79
1
1
1
L
Boc-amino-4 t-butyldiméthylsilyloxy-2 benzaldéhyde ~
A une, solution agitée de 30,17 mmoles (7,15g) d'aldéhyde ~
dans 150 ml de CH2CL2 anhydre, on ajoute successivement 1,5
équivalents de Et3N (45,25mmoles: 7ml ), 1 équivalent de TBDMSC1
(30,17 mrnole~: 4,64g) dans 20ml de CH2C12 goutte à goutte et un peu
de DMAP.On laisse agiter 24 heures à température ambiante. On lave
avec 3 fois 40ml d'eau. On sèche sur Na2S04, on filtre, on évapore.
On obtient une huile dense qu'on utilise directement.
rendement: 90 %
RMN 1 H (CDC13) (d ppm): O,10(s,6H,Si(CH3)2); 0,90 (s,9H,t-Bu-Si); l,50
(s,9H,Boc); 6,83-7,33(m,3H,H arom.)
N-Méthylamino-4 hydroxy-2 benzaldéhyde Il
A une solution refroidie à O°C, de 30,17 mmoles du composé
~ (soit 19,59g dans 100ml de THF anhydre, on ajoute 1,5
équivalents d'iodure de méthyle ( 45,25 mmoles: 6,49g) et par petites
portions 1 équivalent de NaH 60% dans la paraffine( 30,17 mmoles:
1,2g). On laisse agiter ensuite,18 heures à température ambiante. On
règle le pH entre 3 à 4 par une solution d'acide citrique IN. On
ajoute 200ml de CH2C12, on décante, puis on lave par 30ml d'eau et
30ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur
Na2S04 puis on évapore avant de passer à ia déprotection.
, Au produit brut obtenu, on ajoute 320m1 d'une solution de TFA 30%
dans du CH2C12 anhydre qu'on laisse agiter pendant 40mn à température
ambiante. On évapore, on ajoute 100ml d'acétate d'éthyle et 50ml
d'eau; on refroidit à O°C on ramène à un pH voisin de 8 par une
solution de NaOH 2N. On décante, on extrait par AcOEt (2x50ml) on
mélange les phases organiques avant de sécher sur Na2S04.Aprés
évaporation on triture dans l'hexane, on décante et le produit brut
est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Rendement: 65% Rr = 0,48 (AcOEt / Hexane: 4/1)
79
RMN 1 H (COCb) (fJ ppm) : 3,40(d,3H,CH3-N); 3,92 (q,lH,H-N ); 10,38
(s,lH,CHO )
IR (CH2C12;cm- 1): 3380,2890,1655,1605,1395,1345.
(N-Acry1oy1 N-méthy1amino)-4 sa1icyb1déhyde 11
A une solution refroidie à O°C de 30,13 mmo1es du composé
21 (4,55g) dans 200m1 de benzène et sous agitation; on ajoute 60,26
mmo1es de triéthy1amine (6,lg 8,5m1)et goutte à goutte,
60,26mmo1es de chlorure de triméthy1si1y1e (6,55g) dans 20m1 de
benzène. On laisse agiter 24 heures à température ambiante, on filtre
on évapore le benzène. On traite le produit brut par 50m1 d'un
mélange méthanol-eau à 10% pendant 30mn. On évapore, on reprend par
100m1 de CH2C12. on décante et on sèche sur Na2S04. Aprés évaporation
le produit brut et purifié par chromatographie sur gel d'alumine
neutre.
80
Rendement 62%
• Hi ..,.
. RMlPH (COCb) (6 ppm) : 3,43 (s,3H,CH3-N); 5,50-8,23 (m,6H,CH2=CH-CO
et H arom.);10,55 (s,lH,CHO)
Exemple de réaction decopo1ymérisation
On mélange l,77g (11,42mmo1es) de N-acry1oy1 pro1ino1,
O,29g (l,49mmo1es) de N,N-diméthy1éthy1ène bisacry1amide et O,6g. ': .
(2,93mmo1es) de l'agent de fonctionna1isation 22 dans 15m1 de THF
anhydre contenant 0,5g d'AIBN. Aprés homogénéisation au sonicateur
quelques minutes, on chauffe à reflux et on maintient cette
température pendant une heure. On refroidit, on casse la masse formée
et on la lave abondamment à l'eau,à l'éthanol et à l'éther. La résine
est séchée sous vide sur P205 puis est tamisée pour ne retenir que
les particules de diamètre compris entre 0,08 et 0,20 mm. Son taux de
fonctionnalisation est de 1 méquiv./g en fonction aldéhyde.
Rendement : 84%
RMN 1 H (COCb) (fJ ppm) : 3,40(d,3H,CH3-N); 3,92 (q,lH,H-N ); 10,38
(s,lH,CHO )
IR (CH2C12;cm- 1): 3380,2890,1655,1605,1395,1345.
(N-Acry1oy1 N-méthy1amino)-4 sa1icyb1déhyde 11
A une solution refroidie à O°C de 30,13 mmo1es du composé
21 (4,55g) dans 200m1 de benzène et sous agitation; on ajoute 60,26
mmo1es de triéthy1amine (6,lg 8,5m1)et goutte à goutte,
60,26mmo1es de chlorure de triméthy1si1y1e (6,55g) dans 20m1 de
benzène. On laisse agiter 24 heures à température ambiante, on filtre
on évapore le benzène. On traite le produit brut par 50m1 d'un
mélange méthanol-eau à 10% pendant 30mn. On évapore, on reprend par
100m1 de CH2C12. on décante et on sèche sur Na2S04. Aprés évaporation
le produit brut et purifié par chromatographie sur gel d'alumine
neutre.
80
Rendement 62%
• Hi ..,.
. RMlPH (COCb) (6 ppm) : 3,43 (s,3H,CH3-N); 5,50-8,23 (m,6H,CH2=CH-CO
et H arom.);10,55 (s,lH,CHO)
Exemple de réaction decopo1ymérisation
On mélange l,77g (11,42mmo1es) de N-acry1oy1 pro1ino1,
O,29g (l,49mmo1es) de N,N-diméthy1éthy1ène bisacry1amide et O,6g. ': .
(2,93mmo1es) de l'agent de fonctionna1isation 22 dans 15m1 de THF
anhydre contenant 0,5g d'AIBN. Aprés homogénéisation au sonicateur
quelques minutes, on chauffe à reflux et on maintient cette
température pendant une heure. On refroidit, on casse la masse formée
et on la lave abondamment à l'eau,à l'éthanol et à l'éther. La résine
est séchée sous vide sur P205 puis est tamisée pour ne retenir que
les particules de diamètre compris entre 0,08 et 0,20 mm. Son taux de
fonctionnalisation est de 1 méquiv./g en fonction aldéhyde.
Rendement : 84%
- BIBLIOGRAPHIE -
1 J.McIntosh"et R.Leavitt, Tetrahedron Lett.,1986,27,3839
2 J.Mclntosh et P.Mishra, Canad. J. Chem.,1986,64,726
3 S-I.Yamada, T.Oguri et T.Shioiri, J. Chem. Soc. Chem. Commun.,
1976,136
4 T.Oguri, N.Kawai, T.Shioiri et S-I.Yamada, Chem. Pharm. Bull.,
1978,26,803
5 J.Bajgrowicz, B.Cossec, C.Pigiere, R.Jacquier et P.Via11efont,
Tetrahedron Lett.,1983,24,3721; ibid.,1984,25,1789
6 J.Bajgrowicz, A.E1Achqar, M-L.Roumestant, C.Pigiere et
P.Via11efont, Heterocyc1es, 1986,24,2165
7 R.Jacquier, F.Ouazzani, M-L.Roumestant et P.Via11efont,
Phosphor. Su1fur., 1988,36,73
8 OE Patent Schrift 326.638; Chem. Abstr., 1971,75,35468j
9 S.Nahm et S.Weinreb, Tetrahedron Lett.,1981,22,3815.10 J.Fehrentz et B.Castro, Synthesis,1883,676
81
- BIBLIOGRAPHIE -
1 J.McIntosh"et R.Leavitt, Tetrahedron Lett.,1986,27,3839
2 J.Mclntosh et P.Mishra, Canad. J. Chem.,1986,64,726
3 S-I.Yamada, T.Oguri et T.Shioiri, J. Chem. Soc. Chem. Commun.,
1976,136
4 T.Oguri, N.Kawai, T.Shioiri et S-I.Yamada, Chem. Pharm. Bull.,
1978,26,803
5 J.Bajgrowicz, B.Cossec, C.Pigiere, R.Jacquier et P.Via11efont,
Tetrahedron Lett.,1983,24,3721; ibid.,1984,25,1789
6 J.Bajgrowicz, A.E1Achqar, M-L.Roumestant, C.Pigiere et
P.Via11efont, Heterocyc1es, 1986,24,2165
7 R.Jacquier, F.Ouazzani, M-L.Roumestant et P.Via11efont,
Phosphor. Su1fur., 1988,36,73
8 OE Patent Schrift 326.638; Chem. Abstr., 1971,75,35468j
9 S.Nahm et S.Weinreb, Tetrahedron Lett.,1981,22,3815.10 J.Fehrentz et B.Castro, Synthesis,1883,676
81
CONCLUSION
Le travail que nous avons présenté avait pour but la
mise en évidence d'une nouvelle méthodologie de synthèse
asymétrique utilisant des supports insolubles à pendants chiraux.
Nous avons tout d'abord remplacé la nature
polystyrénique hydrophobe des quelques supports asymétriques déjà
publiés dans la littérature par des polyacrylamides qui
présentent une compatibilité avec une beaucoup plus grande gamme
de solvants.
D'autre part les centres d'asymétrie ne sont pas
introduits de manière traditionnelle par dérivatisation chirale
du bras d'un polymère achiral ; mais dans ce nouveau principe.
ils sont portés par la matrice elle-même. Le substrat prochiral
se trouve ainsi dans l'environnement chiral des pendants, sans· y
être directement liés cette particularité permet la
modification à volonté de la fonctionnalisation des bras, sans
risque d'altération des centres d'asymétrie.
Nous avons montré, en prenant comme exemple la
réaction d'alkylation asymétrique d'aminoacides, que cette
nouvelle méthodologie est tout à fait performante et présente
certains avantages sur les réactions semblables conduites en
phase homogène.
L'auxiliaire chiral polymérique est peu couteux et
de préparation aisée, il est très facilement séparable en fin de
synthèse du produit de réaction, par simple filtration.
- C'est une méthode qui conduit à de bons excès
énantiomériques même à température ambiante.
- Le polymère, auxiliaire chiral, peut être réutilisé
sans diminution du rendement chimique ou de l'excès
énantiomérique.
82
CONCLUSION
Le travail que nous avons présenté avait pour but la
mise en évidence d'une nouvelle méthodologie de synthèse
asymétrique utilisant des supports insolubles à pendants chiraux.
Nous avons tout d'abord remplacé la nature
polystyrénique hydrophobe des quelques supports asymétriques déjà
publiés dans la littérature par des polyacrylamides qui
présentent une compatibilité avec une beaucoup plus grande gamme
de solvants.
D'autre part les centres d'asymétrie ne sont pas
introduits de manière traditionnelle par dérivatisation chirale
du bras d'un polymère achiral ; mais dans ce nouveau principe.
ils sont portés par la matrice elle-même. Le substrat prochiral
se trouve ainsi dans l'environnement chiral des pendants, sans· y
être directement liés cette particularité permet la
modification à volonté de la fonctionnalisation des bras, sans
risque d'altération des centres d'asymétrie.
Nous avons montré, en prenant comme exemple la
réaction d'alkylation asymétrique d'aminoacides, que cette
nouvelle méthodologie est tout à fait performante et présente
certains avantages sur les réactions semblables conduites en
phase homogène.
L'auxiliaire chiral polymérique est peu couteux et
de préparation aisée, il est très facilement séparable en fin de
synthèse du produit de réaction, par simple filtration.
- C'est une méthode qui conduit à de bons excès
énantiomériques même à température ambiante.
- Le polymère, auxiliaire chiral, peut être réutilisé
sans diminution du rendement chimique ou de l'excès
énantiomérique.
82
83
Dans le cas de la réaction de reprotonation
asymétrique d'aminoacides nous avons mis en évidence un
comportement original inversion de la configuration d'un
énantiomère et rétention de celle de l'autre énantiomère ce
résultat semble montrer l'existence d'entités anioniques
différentes selon la configuration de l'aminoacide initial.
Ce travail constitue donc une première étape de
l'utilisation de cette nouvelle méthodologie.
Des modifications de structure du polymère, comparables à celles
qui ont été exposées dans la dernière partie de ce travail,
devraient conduire à des excès énantiomériques plus élevés.
Différents substrats, autres que les aminoacides, doivent aussi
être examinés.
Il faut remarquer enfin, que l'enchaînement de
plusieurs réactions de reprotonation asymétrique d'aminoacides
devraient conduire à la transformation d'un mélange racémique en
un seul énantiomère. De même la combinaison réaction d'alkylation
de la glycine - réaction de reprotonation, devrait permettre
d'isoler un seul énantiomère.
83
Dans le cas de la réaction de reprotonation
asymétrique d'aminoacides nous avons mis en évidence un
comportement original inversion de la configuration d'un
énantiomère et rétention de celle de l'autre énantiomère ce
résultat semble montrer l'existence d'entités anioniques
différentes selon la configuration de l'aminoacide initial.
Ce travail constitue donc une première étape de
l'utilisation de cette nouvelle méthodologie.
Des modifications de structure du polymère, comparables à celles
qui ont été exposées dans la dernière partie de ce travail,
devraient conduire à des excès énantiomériques plus élevés.
Différents substrats, autres que les aminoacides, doivent aussi
être examinés.
Il faut remarquer enfin, que l'enchaînement de
plusieurs réactions de reprotonation asymétrique d'aminoacides
devraient conduire à la transformation d'un mélange racémique en
un seul énantiomère. De même la combinaison réaction d'alkylation
de la glycine - réaction de reprotonation, devrait permettre
d'isoler un seul énantiomère.
J
•
]
.,. ,
.TABLE DES MATIERES
INTRODUCTION 1
PREMIERE PARTIE : Polymères à pendants chiraux,)
réactions d'alkylation asymétrique 3
- Introduction 4
- Résul tats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 17
- Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 30
- Partie Expérimentale 31
- .Bibl iographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 47
DEUXIEME PARTIE: Réactions de reprotonation asymétrique 51
- Introduction
- Résultats
- Bibliographie
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .,. . . . . . . 52
56
61
TROISIEME PARTIE: Supports modifiés, nouveaux agents
de fonctionnalisation ..•............... 62
- Introduction 63
- Préparation du N-acryloyl N-méthyl amino-4
méthoxy-2 benzaldéhyde 64
- Préparation du N-acryloyl N-méthyl amino-4
hydroxy-2 benzaldéhyde 66
- Réactions de copolymérisation 68
- Partie Expérimentale 70
- Bibl iographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 81
CONCLUSION 82
J
•
]
.,. ,
.TABLE DES MATIERES
INTRODUCTION 1
PREMIERE PARTIE : Polymères à pendants chiraux,)
réactions d'alkylation asymétrique 3
- Introduction 4
- Résul tats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 17
- Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 30
- Partie Expérimentale 31
- .Bibl iographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 47
DEUXIEME PARTIE: Réactions de reprotonation asymétrique 51
- Introduction
- Résultats
- Bibliographie
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .,. . . . . . . 52
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TROISIEME PARTIE: Supports modifiés, nouveaux agents
de fonctionnalisation ..•............... 62
- Introduction 63
- Préparation du N-acryloyl N-méthyl amino-4
méthoxy-2 benzaldéhyde 64
- Préparation du N-acryloyl N-méthyl amino-4
hydroxy-2 benzaldéhyde 66
- Réactions de copolymérisation 68
- Partie Expérimentale 70
- Bibl iographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 81
CONCLUSION 82
d,
~ "-ANNEE .1.988
NOM DE L'AUTEUR Jean }(OUDOU
UNIVERSITE DES SCIENCES ET TECHNIQUES DU LANGUEDOC
MONTPELLIER II•
RESUME
Le but du travail consiste à développer une nouvelle
méthodologie de synthèse asymétrique à l'aide de polymères
polyacryliques fonctionnalisés à pendants chiraux. DifféLents.. _.types de polymères ont été synthétisés e~'utilisés dans deux
réactions tests l'alkylation asymétrique de bases de Schiff
supportèes de la glycine et la reprotonation asymétrique
d' aminoacides, Le~' réactions peuvent être condui tes ·à température
ambiante avec d' exc.elleatsexcès ' énantiomériques. - Une comparaison
est faite avec les mêmes téactions réaii,sées en phase homogène,
'MOTS~CLES :',,/
PùLYMERISATION'RADICALAIRE.... l r
SUPPORTS POLYÀCRYLIQUES
SYNTHESE ASYMETRIQUE
ALKYLATION
ENANTIOSELECTIVITE
DERACEM18ATION
BASES DE SC:U FF
cl.. -AMINOACIDES
'., ."
d,
~ "-ANNEE .1.988
NOM DE L'AUTEUR Jean }(OUDOU
UNIVERSITE DES SCIENCES ET TECHNIQUES DU LANGUEDOC
MONTPELLIER II•
RESUME
Le but du travail consiste à développer une nouvelle
méthodologie de synthèse asymétrique à l'aide de polymères
polyacryliques fonctionnalisés à pendants chiraux. DifféLents.. _.types de polymères ont été synthétisés e~'utilisés dans deux
réactions tests l'alkylation asymétrique de bases de Schiff
supportèes de la glycine et la reprotonation asymétrique
d' aminoacides, Le~' réactions peuvent être condui tes ·à température
ambiante avec d' exc.elleatsexcès ' énantiomériques. - Une comparaison
est faite avec les mêmes téactions réaii,sées en phase homogène,
'MOTS~CLES :',,/
PùLYMERISATION'RADICALAIRE.... l r
SUPPORTS POLYÀCRYLIQUES
SYNTHESE ASYMETRIQUE
ALKYLATION
ENANTIOSELECTIVITE
DERACEM18ATION
BASES DE SC:U FF
cl.. -AMINOACIDES
'., ."
