Pr Pierre Miossec Immunologie clinique Hôpital … · Réaction inflammatoire chronique Destruction os et cartilage Production de facteurs inflammatoires Cellules mononucléées

Traitements par inhibiteurs des cytokines

Pr Pierre Miossec Pr Pierre Miossec

Immunologie clinique

Hôpital Edouard Herriot

Lyon

[email protected]

Agent extérieur Terrain favorisantSexe féminin

Hormones Facteurs génétiques

Bactérie ? Virus ?

Autres ?

Pathogénie de la Polyarthrite RhumatoïdePathogénie de la Polyarthrite Rhumatoïde

Cellules mésenchymateuses à

résidence articulaire

Réaction inflammatoire chronique

Destruction os et cartilage

Production de facteurs inflammatoires

Cellules mononucléées

à destination articulaire

Traitement par inhibiteurs de cytokinesTraitement par inhibiteurs de cytokines

�� Justification de l’inhibition du TNF et de l’ILJustification de l’inhibition du TNF et de l’IL--11

�� Résultats cliniquesRésultats cliniques

�� Effets secondairesEffets secondaires

Déficit immuniaire associéDéficit immuniaire associé�� Déficit immuniaire associéDéficit immuniaire associé

Interactions cellulaires et maladiesInteractions cellulaires et maladies

Cellules pathogènesCellules pathogènes

T cellsT cells ILIL--1717IFNIFN--γγγγγγγγ

ILIL --1515ILIL--1818ILIL--2323

MonocytesMonocytes Cellules Cellules mésenchymateusesmésenchymateuses

ILIL--11 TNFTNF--ααααααααILIL--1212

DestructionDestruction CytokinesCytokinesEnzymesEnzymes

ILIL --1515

APCAPC

Modulation de l’action du TNFα

/ TNFαααα

Anticorps anti-TNF

R p55 soluble

RemicadeHumira

LT α α α α

Effets biologiques

R TNFααααp55

Cible

R p75 solubleR TNFαααα

p75

Enbrel

Modulation de l’action de l’IL-1

AcPProtéine

Accessoire

IL-1

Type I

Type IIL-1Rsoluble

Type IIIL-1Rsoluble

Accessoire

IL-1RA

Type IIL-1R

Type IIIL-1R

Type IIIL-1Rsoluble

Activation gènique

AnakinraKineret

IL-1

Effets des inhibiteurs du TNFEffets des inhibiteurs du TNFαααααααα et de l’ILet de l’IL--1 1 sur les manifestations systémiques sur les manifestations systémiques

TNF + IL 1

IL 6 PGE2 Chimiokines

CERVEAU

FOIE

MOELLE OSSEUSE

MUSCLES

FIEVRE ASTHENIE

SYNDROME INFLAMMATOIRE

VS, CRP

HYPERLEUCOCYTOSE HYPERPLAQUETTOSE

AMYOTROPHIE RAIDEUR

Effets des inhibiteurs du TNFEffets des inhibiteurs du TNFαααααααα et de l’ILet de l’IL--1 1 sur les manifestations localessur les manifestations locales

TNF + IL 1

IL 6 PGE2 Chimiokines

VAISSEAUX

MIGRATION

INTESTIN SYNOVIALE

PAROI OS / CARTILAGE

NEOVASCULARISATION MOLECULES D'ADHESION

ILEITE / SYNOVITE

INTERACTIONS CELLULAIRES

PROLIFERATION CELLULAIRE ENZYMES, CYTOKINES

DEGRADATION DE LA MATRICE






Inhibiteurs du TNFInhibiteurs du TNF αααααααα

•• Infliximab ou Remicade: anticorps chimérique antiInfliximab ou Remicade: anticorps chimérique anti--TNFTNF

3 mg/kg perfusion iv sur 2 h, associé au méthotrexate3 mg/kg perfusion iv sur 2 h, associé au méthotrexate

S0, S2, S6 puis (S8)nS0, S2, S6 puis (S8)n

•• Adalimumab ou Humira: anticorps humain antiAdalimumab ou Humira: anticorps humain anti--TNFTNF

40 mg s/c toutes les 2 semaines, associé au méthotrexate40 mg s/c toutes les 2 semaines, associé au méthotrexate

•• Etanercept ou Enbrel: récepteur soluble p75Etanercept ou Enbrel: récepteur soluble p7550 mg/semaine s/c50 mg/semaine s/c

seul ou associé au méthotrexateseul ou associé au méthotrexate

Indications des inhibiteurs du TNFα• Polyarthrite rhumatoïde:

Remicade: active, réfractaire au MéthotrexateHumira: active, réfractaire au Méthotrexate Enbrel: active

• Maladie de Crohn: réfractaire, avec fistulesRemicade (5 mg/kg); Humira

•Remicade (5 mg/kg); Humira

• Spondylarthrites et rhumatisme psoriasiqueRemicade ( 5 mg/kg), Humira, Enbrel

• Arthrite chronique juvénile :Enbrel

• PsoriasisRemicade, Enbrel, Humira

Inhibiteurs de l’ILInhibiteurs de l’IL--11

Anakinra ou Kineret: Antagoniste du récepteur de l’ILAnakinra ou Kineret: Antagoniste du récepteur de l’IL--11

Polyarthrite rhumatoïde active, réfractaire au Méthotrexate

Maladies auto-inflammatoires

100 mg/jour s/c100 mg/jour s/c

Surveillance: NFSSurveillance: NFSSurveillance: NFSSurveillance: NFS

Effets secondairesEffets secondairesintolérance cutanée aux points d’injectionintolérance cutanée aux points d’injection

neutropénieneutropénie

infections (bactériennes)infections (bactériennes)

Remicade combined with methotrexate in Rheumatoid Arthritis: The ATTRACT study

25

30

35

40

CR

P (

mg/

l)

ACR 20 response at 30 weeks CRP

30

40

50

60

Pat

ient

res

pond

ing

(%)

0

5

10

15

20

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Weeks

CR

P (

mg/

l)

0

10

20

30

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Weeks

Pat

ient

res

pond

ing

(%)

MTX alone + Remicade 3 mg/kg + Remicade 10 mg/kg

Maini et al. Lancet, 1999, 354, 1932-1939, Lipsky PE et al. N. Engl. J. Med., 2000, 343: 1594-1602.

Remicade combined with methotrexate in Rheumatoid Arthritis: The ATTRACT study

20

30

40

50

60

Pat

ient

s (

%)

ACR response at week 30

0

10

20

ACR 20 ACR 50 ACR 70

Pat

ient

s (

%)

MTX alone + Remicade 3 mgkg

Maini et al. Lancet, 1999, 354, 1932-1939, Lipsky PE et al. N. Engl. J. Med., 2000, 343: 1594-1602.

Effect on joint destruction: the ATTRACT study

8

6

7,2 ± 10,8

p < 0,001

6 ± 8,7

p = 0,0175

7

1

1,5

2

2,5

xRa

ys S

harp

Ind

ex

1

MTX alonen = 14

1,1 ± 4,7

MTX alonen = 50

+ Remicade® 3 mg/kg n = 36

p < 0,001

1,5 ± 7,2

+ Remicade® 3 mg/kg n = 35

p = 0,017

2

54

30

0,5

30 54

Weeks

xRa

ys S

harp

Ind

ex

MTX alone+ Remicade 3mg/kg+ Remicade 10 mg/Kg

Maini et al. Lancet, 1999, 354, 1932-1939; Lipsky PE et al. N Engl J Med, 2000, 343 (22) : 1594-1602.

Etanercept versus methotrexate in Rheumatoid Arthritis

30

40

50

Mea

n A

CR

res

pons

e (%

)

ACR response at 6 monthsACR response

40

50

60

70

80

Pat

ient

s (

%)

0.6

0.8

1

1.2

Me

an c

hang

e

X-rays at 6 months

0

10

20

30

0 3 6 9 12

Months

Mea

n A

CR

res

pons

e (%

)

MTX alone Etanercept 25 mg

0

10

20

30


Pat

ient

s (

%)


0

0.2

0.4

Erosion Narrowing Total

Me

an c

hang

e


Bathon JL et al. N Engl J Med, 2000, 343 : 1586-159 3.

Remicade vs. placebo in Spondylarthropathies

40

50

60

70

80

Pat

ient

eva

luat

ion

VA

S (

mm

)

40

50

60

70

80

Phy

sici

an e

valu

atio

n V

AS

(m

m)

15

20

25

C R

eact

ive

Pro

tein

Patient self-evaluation Physician evaluation CRP

0

10

20

30

40

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Weeks

Pat

ient

eva

luat

ion

VA

S (

mm

)

Remicade Placebo

0

10

20

30

40

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Weeks

Phy

sici

an e

valu

atio

n V

AS

(m

m)

Remicade Placebo

0

5

10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Weeks

C R

eact

ive

Pro

tein

Remicade Placebo

Van den Bosch F et al. Arthritis Rheum 2002 Mar;46: 755-65

Psoriatic arthritis: Etanercept versus placebo

60

80

100

% p

atie

nts

•Etanercept 25 mg/ twice a week versus placebo in 60 patients for 12 weeks

60

80

100

% p

atie

nts

Effect on joints Effect on skin

0

20

40

60


ACR response at week 12

% p

atie

nts

Etanercept Placebo

0

20

40

60

25% 50% 75%

Improvment in PASI week 12

% p

atie

nts

Etanercept Placebo

Mease PJ, Goffe BS, Metz J, VanderStoep A, Fink B, Burge DJ: Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet 2002;356:385-390.

Observations issues de l’inhibition des cytokinesObservations issues de l’inhibition des cytokines

�� Au début, il n’y avait que deux cytokines le TNF et l’ILAu début, il n’y avait que deux cytokines le TNF et l’IL--11�� Aujourd’hui, la liste des cytokines, chimiokines,… augmente Aujourd’hui, la liste des cytokines, chimiokines,… augmente

plus rapidement que celle de leurs inhibiteursplus rapidement que celle de leurs inhibiteurs�� L’inhibition d’une seule (n’importe laquelle?) cytokine L’inhibition d’une seule (n’importe laquelle?) cytokine

proinflammatoire (TNF, ILproinflammatoire (TNF, IL--1, IL1, IL--6, …) est efficace6, …) est efficaceproinflammatoire (TNF, ILproinflammatoire (TNF, IL--1, IL1, IL--6, …) est efficace6, …) est efficace�� Comment estComment est--ce possible?ce possible?�� Un taux response de 60 % semble un maximumUn taux response de 60 % semble un maximum�� Les infections (TB) sont les effets indésirables les plus Les infections (TB) sont les effets indésirables les plus

fréquents et les plus sévèresfréquents et les plus sévères�� Induction de quelques signes autoInduction de quelques signes auto--immunsimmuns�� Y aY a--tt--il un effect différent sur la response systémique que sur il un effect différent sur la response systémique que sur

les articulations ?les articulations ?






Consumer Contacts

~480,000~480,000~480,000~480,000phone contactsphone contacts

~20,000~20,000AEsAEs

~1,400 SAEs~1,400 SAEs

Physician followPhysician follow--upup

Inhibiteurs du TNFα et maladies

� Le TNFα est impliqué dans les mécanismes inflammatoires.� Le blocage du TNFα est bénéfique au cours de la PR et de la

maladie de Crohn.� Egalement dans les arthrites de l’enfant, les spondylarthrites,

le rhumatisme psoriasique, ...le rhumatisme psoriasique, ...� Mais il altère le fonctionnement du système de défense contre

certaines infections (tuberculose)� Mais coût supplémentaire� Mais 30 % des malades ne répondent pas� Mais l’effet est suspensif

Post-marketing use of TNFα inhibitors

Product Remicade Enbrel

Clinical trials 1372 4583

Tuberculosis 2 0

Post-marketing 270000 130000Post-marketing 270000 130000

Tuberculosis 200 20

From informations presented at Advances in Targeted Therapies meeting, April 28-May 1, 2002

Comparison of Adverse Event Reporting Rates for Etanercept, Infliximab and Methotrexate

Etanercept

Hepatic Failure 7.0 (3-11)

Lymphoma 29.7 (22-37)

Sepsis/Tuberculosis 115.7 (101-131)

Interstitial lung disease 25.2 (18-32)

Infliximab

7.0 (4-11)

27.9 (21-34)

153.4 (138-169)

31.5 (25-38)

Methotrexate

0.5 (0.3-0.6)

1.1 (0.9-1.3)

4.0 (3.7-4.4)

1.6 (1.4-1.9)

Cumulative rates per 100,000 PY (95% CI) from the FDA database Sept 98-June 02Cannon et al. ACR meeting Orlando October 2003 abstract 542

Interstitial lung disease 25.2 (18-32)

Vasculitis 38.7 (30-47)

Pancytopenia 81.0 (68-94)

Bullous conditions 49.3 (40-59)

Demylelinating disorders 19.6 (13-26)

Hypertension 224.4 (204-245)

31.5 (25-38)

26.4 (20-33)

33.8 (27-41)

2.8 (0.7-5)

5.9 (3-9)

27 (30-44)

1.6 (1.4-1.9)

0.7 (0.6-0.8)

4.5 (4.1-4.9)

1.2 (1.0-1.4)

0.2 (0.1-0.3)

2.2 (1.9-2.4)

Inhibiteurs du TNFα et infections

� L’administration d’inhibiteurs du TNFα réduit la réponse anti-inflammatoire systémique et locale.

� Elle agit sur la production des facteurs de croissance hématopoïétiques et la mobilisation cellulaire (DC).

� Le TNFα a un rôle central mais complexe, au cours des � Le TNFα a un rôle central mais complexe, au cours des infections en particulier à germes intra-cellulaires (mycobactéries) ou opportunistes.

� Juin 01: 202 décès sous Remicade/170.000; 50 % liés aux infections

� Tuberculose: surtout réactivation de formes latentes• Importance de la prévention: IDR, RP, ATB (AFSSAPS)

Inhibiteurs du TNFα et maladies neurologiques

• Affections démyélinisantes:Relation chronologique avec le traitementPossible induction d’une forme chronique Mohan. Arthritis Rheum. 2001;44:2862-9

• Névrite optique, mononévrite• Névrite optique, mononévrite• Méningite aseptique 1

Réintroduction positive; régression à l’arrêtMarotte.Lancet. 2001;358:1784.

• Les inhibiteurs du TNF ont un effet plutôt négatif au cours de la sclérose en plaques (double action du TNF, spécificité anatomique, accès difficile au cerveau).

Inhibiteurs du TNFα et lymphomes

• Le TNFα est impliqué dans les mécanismes de mort cellulaire et TNFα et IL-10 s’inhibent réciproquement

• Le blocage du TNFα augmente la production d’IL-10 à activité immuno-suppressive.

• L’incidence des lymphomes augmente dans la population • L’incidence des lymphomes augmente dans la population générale, encore plus au cours de la PR, surtout si Sjögren associé.

• Surtout lymphomes non-hodgkiniens• Surveillance prolongée pour clarifier

Inhibiteurs du TNFα et autoanticorps

• Pas de modification du taux de facteurs rhumatoïdes

• Induction d’anticorps anti-nucléaires

• Induction d’anticorps anti-DNA natif• Induction d’anticorps anti-DNA natif

• Induction d’anticorps anti-cardiolipines, d’ANCA

• Induction d’anticorps anti-RemicadeEffet clinique mal défini (réaction allergique)Mesure mal codifiée (ELISA)

Inhibiteurs du TNFα et lupus

• Remicade: Essais: 16 % induction d’Ac anti-DNA natif 3 malades avec lupus sans atteinte rénaleDepuis: nombreux cas

• Enbrel: 5 % induction d’Ac anti-DNA natif Depuis: nombreux cas de lupus cutanésDepuis: nombreux cas de lupus cutanés

• Le TNFα a un rôle protecteur au cours du lupus murin et un Ac anti-TNFα augmente la mortalité par atteinte rénale.

• Le blocage du TNFα augmente la production d’IL-10, inducteur d’auto-anticorps IgG.

• Le TNFα et l’IL-10 s’inhibent réciproquement.• Un Ac anti-IL-10 est bénéfique au cours du lupus humain.






Interactions cellulaires et maladiesInteractions cellulaires et maladies

Cellules pathogènesCellules pathogènes

Lymphocytes TLymphocytes TILIL--1717IFNIFN--γγγγγγγγ

ILIL --1515ILIL--1818ILIL--2323

MonocytesMonocytesLymphocytes BLymphocytes B

Cellules présentatricesCellules présentatricesd’antigèned’antigène

Cellules mésenchymateusesCellules mésenchymateusesILIL--11 TNFTNF--ααααααααILIL--1212

DestructionDestruction

CytokinesCytokinesEnzymesEnzymes

ILIL --1515

Cell-mediated immunityDTHRAMultiple sclerosis

PathogenTh1IL-12

IL-18

IFNγT-bet

T cell contribution to immune response

IL-23

Naive T cell

Th2

DC

Mast cellNKT cellγδ T cell

IL-4

Parasite

Humoral immunityallergic reactions

IFNγ

IL-4IL-5IL-13

GATA-3

Different sensitivity to IL-12 and IL-18 between control and RA PBMC

Healthy PBMC

PBMC culture

medium RA PBMC

IL-18

0 1 2 3IFNγ (ng/ml)

IL-12(1ng/ml)

IL-18(5ng/ml)

IL-12+IL-18

Changes in IFNγ production in vitro following infliximab treatment

medium

IL-12

w0

w6

w0

w0

w6 Low d CRP

High d CRP

Low d CRP

High d CRPmedium

IL-12

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

IFNγ (ng/ml)

w0

w6IL-12

+IL-18

0 30 60 90

w0

w6

Serum CRP (mg/l)

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

IFNγ (ng/ml)

0 -30 -60 -90

delta CRP (mg/l)

Low delta CRP

High delta CRP

Low d CRP

High d CRP

High d CRP

IL-12+IL-18

Increased type 1/type 2 ratio in whole blood from RA patients good responders to anti-TNFa treatment

3

4

5

IFNγ/IL-4 ratio

0

1

2

3IFNγ/IL-4 ratio

w0 w22 w0 w22good

responderspoor

responders

Anomalies systemiques de la réponse Th1 au cours de la PR

� Les cellules du sang de PR montrent un défaut de réponse à l’IL-12 et l’IL-18, lié à l’activité de la maladie

� En contraste, les cellules de la synoviale sont très sensibles à l’induction d’une réponse Th1 avec l’IL-12 et l’IL-18 L’inhibition du TNF au cours de la PR a été associée à des � L’inhibition du TNF au cours de la PR a été associée à des cas of tuberculose sévère, souvent rapidement après le début du traitement

� Le défaut systémique est corrigé quand l’activité de la maladie est mieux controlée, les malades étant alors moins sensibles à une réactivation

Deux expressions d’interactions cellulaires au Deux expressions d’interactions cellulaires au cours de la PRcours de la PR

nodules lymphoïdes de la synoviale Granulomes pulmonaires

Futur des inhibiteurs des cytokines

� Forme galénique: PEGylation (Cimzia), Ac humains (Sintomi)

� Autres cytokines: IL-6: anti-IL-6R Tocilizumab/ ROActemra PRIL-12/23: anti-IL-12 (anti-p40) psoriasisIL-12/23: anti-IL-12 (anti-p40) psoriasisIL-17: anti-IL-17, IL-17 sR, anti-IL-17R psoriasis

� Association à d’autres inhibiteurs non spécifiques (Méthotrexate, Léflunomide).

� Petites molécules inhibitrices.� Contrôle intra-cellulaire (NFkB, p38, syk).

IL-6 sIL-6R

Signalisation classiqueHépatocytes

Trans-signalisationSynoviocytesA. B.

Modulation de l’action de l’IL- 6 au niveau de ses récepteurs

InhibitionElimination

IL-6R

gp130gp130

IL-6

Signalisation Signalisation

sIL-6R

Adams 17

Neutrophiles C mésenchymateuses

sILsILsILsIL----6R6R6R6R

IL-6

AcAcAcAc

IL-6

AcAcAcAc

Inhibition de l’action de l’IL-6 par blocage des ré cepteurs de l’IL-6 membranaires et solubles avec un anticorp s

Activation cellulaireActivation cellulaireActivation cellulaireActivation cellulaire

gp130gp130gp130gp130

ILILILIL----6R6R6R6R

Blocage signalisationBlocage signalisationBlocage signalisationBlocage signalisation

Membrane cellulaireMembrane cellulaireMembrane cellulaireMembrane cellulaire

Documents

Pr Pierre Miossec Immunologie clinique Hôpital … · Réaction inflammatoire chronique Destruction os et cartilage Production de facteurs inflammatoires Cellules mononucléées