Module Immunopathologie

Réaction inflammatoireAuto-immunité

Polyarthrite rhumatoïde

Lupus et connectivites

Pr Pierre Miossec

Unité d’Immunologie Clinique

Hôpital Edouard Herriot

Lyon

miossec@univ-lyon1.fr

Réaction inflammatoireRéaction inflammatoire

• Extension:Extension:

- Locale- Locale

- Systémique- Systémique• Cinétique:Cinétique:

- Aiguë- Aiguë

- Sub- aigüe- Sub- aigüe

- Chronique - Chronique

Réaction inflammatoireRéaction inflammatoire• Aiguë systémique:Aiguë systémique:

Choc infectieuxChoc infectieux• Aiguë localiséeAiguë localisée

Abcès, péricarditeAbcès, péricardite• Chronique systémiqueChronique systémique

Maladies inflammatoires (vascularites)Maladies inflammatoires (vascularites)• Chronique localiséeChronique localisée

Réaction à corps étranger, fibrose interstitielleRéaction à corps étranger, fibrose interstitielle

Réaction inflammatoireRéaction inflammatoire• Cellules et leurs fonctions:Cellules et leurs fonctions:

- Polynucléaires- Polynucléaires- Monocytes, cellules dendritiques- Monocytes, cellules dendritiques- Lymphocytes T et B- Lymphocytes T et B- Cellules résidentes fibroblastiques- Cellules résidentes fibroblastiques

• Facteurs solubles:Facteurs solubles:- Cytokines- Cytokines- Complément- Complément- Autres protéines de l’inflammation (CRP)- Autres protéines de l’inflammation (CRP)- Anticorps- Anticorps

Réaction inflammatoire: Réaction inflammatoire: Conséquences Conséquences

• ContrôleContrôle• DébordementDébordement• ChronicitéChronicité• CicatrisationCicatrisation• Fibrose Fibrose

VS ou CRP ?VS ou CRP ?

• VSVSSimplicité, faible coûtSimplicité, faible coûtMécanismes complexes, Mécanismes complexes, Interactions entre nombreux facteursInteractions entre nombreux facteursSensibilité à l’anémieSensibilité à l’anémie

• CRPCRPMesure automatisable (néphélémétrie laser)Mesure automatisable (néphélémétrie laser)Un seul facteurUn seul facteur

• Corrélations correctes, mais non parfaitesCorrélations correctes, mais non parfaites• Difficulté à dissocier une cause infectieuse dans un contexte Difficulté à dissocier une cause infectieuse dans un contexte

inflammatoire (lupus)inflammatoire (lupus)

Inflammation non spécifique et étiologie:Inflammation non spécifique et étiologie:l’exemple du liquide synoviall’exemple du liquide synovial• GB < 2.000GB < 2.000 Liquide mécaniqueLiquide mécanique

ArthroseArthrose Examen, RxExamen, Rx

Arthrite chronique (BK)Arthrite chronique (BK) Biopsie/cultureBiopsie/culture• GB = 10.000GB = 10.000 Liquide inflammatoireLiquide inflammatoire

Arthrite type PRArthrite type PR CliniqueClinique Général/localGénéral/local

Arthrite septiqueArthrite septique CultureCulture• GB = 50.000GB = 50.000 Liquide purulentLiquide purulent

Arthrite septiqueArthrite septique CultureCulture ATB/ lavageATB/ lavage

Arthrite microcristallineArthrite microcristalline ExamenExamen Rien/AINS Rien/AINS

Réa

ctio

n in

flam

mat

oire

Réa

ctio

n in

flam

mat

oire

++

--

Pro-inflammatoirePro-inflammatoire

Anti-inflammatoireAnti-inflammatoire

Cinétique de la réaction inflammatoireCinétique de la réaction inflammatoire

Réa

ctio

n in

flam

mat

oire

Réa

ctio

n in

flam

mat

oire

++

--

Pro-inflammatoirePro-inflammatoire

Anti-inflammatoireAnti-inflammatoire

Cinétique de la réaction inflammatoireCinétique de la réaction inflammatoire

Effets du TNFEffets du TNF et de l’IL-1 sur les et de l’IL-1 sur les manifestations systémiques manifestations systémiques

CERVEAU

FOIE

MOELLE OSSEUSE

MUSCLES

FIEVRE ASTHENIE

SYNDROME INFLAMMATOIRE

VS, CRP

HYPERLEUCOCYTOSE HYPERPLAQUETTOSE

AMYOTROPHIE RAIDEUR

TNF + IL 1

IL 6 PGE2 Chimiokines

Effets du TNFEffets du TNF et de l’IL-1 sur et de l’IL-1 sur les manifestations localesles manifestations locales

VAISSEAUX

MIGRATION

INTESTIN SYNOVIALE

PAROI OS / CARTILAGE

NEOVASCULARISATION MOLECULES D'ADHESION

ILEITE / SYNOVITE

INTERACTIONS CELLULAIRES

PROLIFERATION CELLULAIRE ENZYMES, CYTOKINES

DEGRADATION DE LA MATRICE

TNF + IL 1

IL 6 PGE2 Chimiokines

Equilibre des cytokines et immunitéEquilibre des cytokines et immunité

TH 1 TH 2

IL 2 IL 4 IL 10IL 5IFN

INHIBITION

IL 13

Immunité cellulaire

Activation de cytotoxicité

Activation des monocytes

Induction des cytokines proinflammatoires

Immunité humorale (IgE, IgG)

Activation des éosinophiles

Déactivation des monocytes

Induction des cytokines anti-inflammatoires

IL 17

Interactions cellulaires et maladiesInteractions cellulaires et maladies

Cellules pathogènesCellules pathogènes

MonocytesMonocytes Cellules Cellules mésenchymateusesmésenchymateuses

T cellsT cells IL-17IL-17IFN-IFN-

IL-1IL-1 TNF-TNF-IL-12IL-12

DestructionDestruction CytokinesCytokinesEnzymesEnzymes

IL-15IL-15IL-18IL-18

APCAPC

IL-23IL-23

Interactions cellulaires et maladiesInteractions cellulaires et maladies

Cellules pathogènesCellules pathogènes

MonocytesMonocytesLymphocytes BLymphocytes B

Cellules présentatricesCellules présentatricesd’antigèned’antigène

Cellules mésenchymateusesCellules mésenchymateuses

Lymphocytes TLymphocytes TIL-17IL-17IFN-IFN-

IL-1IL-1 TNF-TNF-IL-12IL-12

DestructionDestruction

CytokinesCytokinesEnzymesEnzymes

IL-15IL-15IL-18IL-18IL-23IL-23

MonocytesMonocytes C mésenchymateusesC mésenchymateuses

Lymphocytes Th1 pathogènesLymphocytes Th1 pathogènes

Lymphocytes Th2 protecteursLymphocytes Th2 protecteurs

IL-17IL-17IFN-IFN-

IL-1IL-1 TNF-TNF-

IL-1-RaIL-1-RaIL-10IL-10

IL-4IL-4

RécepteursRécepteurssolublessolubles

DestructionDestruction

RéparationRéparation

TGF-TGF-

Interactions cellulaires et régulationInteractions cellulaires et régulation

IL-12IL-12

IL-18IL-18IL-23IL-23

Cytokines T et maladies

TH 1 TH 2

IL 2 IL 4 IL 10IL 5IFN

Arthrite de Lyme TuberculoseLèpre

Polyarthrite rhumatoïdeSclérose en plaquesCrohnPsoriasisEndocrinopathies auto-immunes

Maladies allergiquesAsthmeSclérodermie

LupusInfection VIHGrossesse

INHIBITION

IL 13IL 17

Traitement par cytokines et anti-cytokinesTraitement par cytokines et anti-cytokines

_ Spécifiques Spécifiques Ac monoclonaux: Ac monoclonaux: TNF TNF (Remicade, Humira) (Remicade, Humira) PR et maladie de CrohnPR et maladie de Crohn

IL-6 récepteur (MRA)IL-6 récepteur (MRA) PRPRRécepteurs solubles: Récepteurs solubles: TNF TNF p75 (Enbrel) p75 (Enbrel) PR PR Antagonistes: Antagonistes: IL 1Ra IL 1Ra (Kineret)(Kineret) PRPR

_ Non - spécifiquesNon - spécifiquesCytokines anti - inflammatoires: Cytokines anti - inflammatoires: IFN IFN Sclérose en plaquesSclérose en plaquesCytokines proinflammatoires: Cytokines proinflammatoires: IFN IFN Déficits immunitaires, fibroseDéficits immunitaires, fibroseCytokines anti-tumorales:Cytokines anti-tumorales: IL 2, IFN IL 2, IFN Mélanome, reinMélanome, reinCytokines anti-virales:Cytokines anti-virales: IFN IFN Hépatites viralesHépatites viralesFacteurs de croissance hématopoïétiques: Facteurs de croissance hématopoïétiques:

G- CSFG- CSF Greffes de cellules souchesGreffes de cellules souchesEPOEPO Anémie Anémie

Modulation de l’action du TNF

Effets biologiques

/ TNF

R TNF p55

Cible

Anticorps anti-TNF

R p55 soluble

R p75 solubleR TNF

p75

RemicadeHumira

Enbrel

LT

Modulation de l’action de l’IL-1

AcPProtéineAccessoire

IL-1

IL-1RA

Type IIL-1R

Type IIIL-1R

Type IIL-1Rsoluble

Type IIIL-1Rsoluble

Type IIIL-1Rsoluble

Activation gènique

AnakinraKineret

IL-1

Indications des inhibiteurs du TNF

• Polyarthrite rhumatoïde: Remicade: active, réfractaire au Méthotrexate 3 mg/kg perfusion, S0, S2, S6, (S8)n Humira: active, réfractaire au Méthotrexate 40 mg/ 2 semaines, s/c Enbrel: active

25 mg/ 2 fois par semaine, s/c• Maladie de Crohn: réfractaire, avec fistules

Remicade: 5 mg/kg S0, S2, S6• Spondylarthrites, rhumatisme psoriasique, psoriasis

Remicade: 5 mg/kg S0, S2, S6Enbrel: 25 mg/ 2 fois par semaine, s/c

Inhibiteurs du TNF et infections L’administration d’inhibiteurs du TNFréduit la réponse anti-

inflammatoire systémique et locale. Elle agit sur la production des facteurs de croissance

hématopoïétiques et la mobilisation cellulaire (DC). Le TNF a un rôle central mais complexe, au cours des infections

en particulier à germes intra-cellulaires (mycobactéries) ou opportunistes.

Juin 01: 202 décès sous Remicade/170.000; 50 % liés aux infections Tuberculose: surtout réactivation de formes latentes• Importance de la prévention: IDR, RP, ATB (AFSSAPS)

Deux expressions d’interactions cellulaires au Deux expressions d’interactions cellulaires au cours de la PRcours de la PR

nodules lymphoïdes de la synoviale Granulomes pulmonaires

Réactions d’hypersensibilitéRéactions d’hypersensibilité• Classification de Gell et Coombs en 4 typesClassification de Gell et Coombs en 4 types• I: I: HS immédiate due aux Ac IgEHS immédiate due aux Ac IgE

Allergies, asthmeAllergies, asthme• II: HS due aux Ac IgG et IgMII: HS due aux Ac IgG et IgM

Vascularites à ANCAVascularites à ANCA• III: HS due aux complexes immunsIII: HS due aux complexes immuns

CryoglobulinesCryoglobulines• IV: HS retardéeIV: HS retardée

Sarcoïdose Sarcoïdose

CryoglobulinesCryoglobulines• Type IType I monoclonalemonoclonale

IgM >IgG avec parfois activité pathogèneIgM >IgG avec parfois activité pathogèneLymphopathies souvent malignesLymphopathies souvent malignes

• Type IIType II mixte monoclonale mixte monoclonale IgG > IgM à activité Facteur RhumatoïdeIgG > IgM à activité Facteur Rhumatoïde

• Type IIIType III mixte polyclonale mixte polyclonale IgG à activité Facteur Rhumatoïde IgG à activité Facteur Rhumatoïde • Cryoglobulinémies mixtes:Cryoglobulinémies mixtes:

Hépatite CHépatite CConnectivitesConnectivites

Facteurs rhumatoïdesFacteurs rhumatoïdes

IgG IgG

IgG

IgG RFIgM RF

Fc

FcFab

Fab

c

CELLULE T

CELLULE B

PLASMOCYTE

Cytokines T

CELLULE TCYTOKINES

CELLULES STROMALES

ANTIGÈNE

IgM

IgGCD40

Ligand CD40

Récepteur T CMH Classe I I

CD4

CTLA-4CD28

CD80 / CD86Activation de la transcription

du gène

Activation de la commutation

isotypique

IgG

Application aux maladies auto-immunesApplication aux maladies auto-immunes

Lymphocytes T et B et leurs récepteursLymphocytes T et B et leurs récepteursSélection clonale restreinte: auto-réactivitéSélection clonale restreinte: auto-réactivité

ImmunosuppressionImmunosuppressionAnti-CD20Anti-CD20

Maturation thymique des lymphocytes TMaturation thymique des lymphocytes TDéfaut de sélection; défaut d’apoptoseDéfaut de sélection; défaut d’apoptose

ImmunosuppressionImmunosuppression Interactions entre lymphocytes T et B et production d’anticorpsInteractions entre lymphocytes T et B et production d’anticorps

Rôle pathogène des autoanticorpsRôle pathogène des autoanticorpsAnomalies de régulationAnomalies de régulation

Immunosuppression, Immunosuppression, Ig IVIg IVCTLA4-IgCTLA4-Ig