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Urgences 1996;XV: 1 1 - 17 0 Elsevier, Paris
Anesth&iologie
Pkvention de I’accumulation de I’alfentanil par injection continue & &bit hyperbolique
dans les interventions de longue duke
A Neidhardt’, M Pequignot*, JP Le Moing3, S Verdy*, JP Lazar*, JL Mourand*
‘SAMU 25, ‘dbpaflement d’anesthkie, hbpital Jean-Minjoz, 25030 Besanqon cedex; 3Laboratoire pharmaceutique - centre de recherches Janssen-Cilag,
campus de Maigremont, 27106 Val-de-Reuil cedex, France
(Re~u le 20 dkembre 1995 ; accept6 le 18 janvier 1995)
Resume - Deux types de debits d’injection d’alfentanil sont utilises et compares afin de definir le moins enclin a provoquer une accumulation et un risque de depression ventilatoire postanesthesique. Tout d’abord le debit sequentiel (SQ) : apres dose de charge de 100 ug.kg-‘, un debit constant assure une dose d’entretien de 1 ug.kg-‘,min-‘. Ensuite, le debit hyperbolique (H) : la posologie decroissante evolue en fonction inverse de la racine carree du temps que dure I’anesthesie. L’apport d’alfentanil est de 20 ug.kg-’ pour la premiere minute. Les posologies respectives cumulees sont identiques a la 2e heure, a la 7e heure, le debit hyperbolique n’est plus qu’a la moitie du debit sequentiel. La cinetique plasmatique de I’alfentanil atteste de la difference des deux modes d’injection. La concentration alveolaire d’isoflurane, agent complementaire de I’anesthesie, set-t de critere d’appreciation de I’efficacite de I’analgesie. Deux series de 12 patients faisant I’objet de laryngectomie elargie sont etudiees. Le delai de recuperation de la ventilation spontanee est de 60 minutes (, 50) dans la serie cc SQ W, il passe a 225 minutes (+ 25) dans la serie <c H )). La difference de niveau analgesique est I( aplanie )> en peroperatoire par I’isoflurane : 0,39 MAC sont suffisants en fin d’intervention pour la serie SQ ; 0,59 MAC sont necessaires dans la serie H. Par son effet potentialisateur de I’analgesie, I’agent volatil retrouve tout son inter&. II permet une reduction de I’apport de morphinomimetique et suttout le recouvrement d’une autonomie ventilatoire nettement plus precoce. Le recours a une molecule moins affine, telle le desflurane, devrait apporter dans ce domaine un avantage supplementaire.
alfentanil I cinetique / injection a debit variable / chirurgie carcinologique en ORL I anesthesie analgesique
Summary - Does hyperbolic injection of alfentanil prevent post-operative depression of ventilation? A study of hyperbolic versus constant rate injection. For operations of long duration, constant rate injection of alfentanil has been considered as a cause of reccurent post-operative ventilatory depression. Method.- Two groups of 12 patients undergoing surgery for larynx cancer were studied. Two methods of alfentanil infusion were used: 1) sequential (group 1): bolus of 700 pgkg’.min-’ followed by infusion of 1 pg.kg-‘.min-‘; 2) hyperbolic (group 2): decreased infusion rate as an inverse function of the square root of time. The dose for the Ist minute was 20 pgkg’. The two infusion rates produced the same cumulative dose after2 hours. lsoflurane was used in order to obtain predicted values in hemodynamic parameters: heart rate $ 100 bpm and mean arterial pressure close to 80 to 100 mmHg. Pharmacokinetics were studied by plasma concentration during wash-in and wash-out p&iods. Anesthetic steady state was estimated in the two series by the FA isoflurane level. Results.- With the sequential method, the plasma concentration curve showed a trend towards a plateau, close to 280 ngmL-‘. With the hyperbolic infusion, the curve is exponential, a concentration close to 725 ngmL-’ was reached at the 6th or 7th hour. For group 1, respiratory recovery was obtained in 60 minutes, and for group 2 in 22.5 minutes. The large individual variations require a 3 hour stay in the post-interventional ward. A the end of the operation, the mean alveolar concentration of isoflurane was higher in group 2 (0,59 MAC versus 0,39 MAC): this is a pharmaco- logical and clinical witness of a lower level of analgesia. This anesthetic method seems to be safer for our patients during the recovery time, and would be more beneficial when desflurane is substitued for isoflurane.
alfentanil kinetics / variable flow infusion / laryngeal cancer surgery I analgesic analgesia
12 A Neidhardt et al
Obtenir le meilleur niveau d’analgesie peropera- toire en faisant courir le minimum de risque post- operatoire par I’effet d’une accumulation exces- sive de morphinomimetique est une preoccupation majeure de I’anesthesiste.
Pour certains auteurs, le taux plasmatique du morphinomimetique est un reflet suffisant pour proposer un protocole d’injection a debits sequen- tiels et un temps minimal de surveillance, mettant le patient a I’abri d’effets secondaires indesirables [3, 51.
Deux reserves importantes doivent etre emises : - I’une tient a I’existence de metaboliseurs lents. La fonction de I’isoenzyme responsable du meta- bolisme de I’alfentanil pouvant etre modifiee ou alteree par interference de molecules diverses souvent medicamenteuses, et eventuellement par un polymorphism@ genetique [2, 16, 171. II semble acquis actuellement que ce metabolisme soit cor- rele a I’activite du cytochrome P450 3A4, inducti- ble par la pregnenolone, freinable par competition metabolique du midalozam et bloquee par I’ery- thromycine [7, 201 ; - I’autre est en rapport avec la difference possible entre la concentration de la molecule de morphi- nomimetique dans le tissu cerebral et la concen- tration plasmatique. Si I’alfentanil presente une vitesse de dissociation rapide d’avec son recep- teur specifique u, la concentration cerebrale ne fait-elle pas craindre un turnover rapide des mo- lecules sur le meme recepteur, conduisant a une prolongation de I’effet [16] ?
Le d&sir de documenter le risque possible d’ac- cumulation de I’alfentanil injecte a debit constant nous a fait proposer deux regimes d’injection dif- ferents : debit constant apres un bolus initial ou debit sequentiel (SQ) versus debit decroissant hyperbolique (H).
Ce travail constitue la suite logique d’une etude preliminaire entreprise en 1990 [12].
MliTHODE
Deux series de 12 patients devant subir une laryngec- tomie elargie, suivie de plastie musculocutanee ont ete selection&es aleatoirement. II s’agit de patients fra- giles de classe ASA 2 ou 3, programmes pour des interventions longues pouvant durer de 6 a 7 heures, done nettement superieures en duree a la periode de 120 minutes a partir desquelles un phenomene d’accu- mulation semble evident [I 81.
Le protocole chronologique d’anesthesie est le suivant : - les patients font I’objet d’un monitorage par electro- cardioscopie, pression arterielle invasive, SP02et tem- perature centrale ; - apres denitrogenation soigneuse, I’injection d’alfenta- nil est commencee, puis sont successivement inject& : atracurium : 0,5 mg.kg-’ et, 30 secondes plus tard, eto- midate : 0,4 mg.kg“.
Apres intubation, les voies aeriennes sont connec- tees a un circuit ferme permettant une ventilation de dix
cycles par minutes d’un volume courant egal a 10 mL.kg-‘. Les gaz frais, 02 et N20, permettent d’eta- blir une FiOz superieure ou egale a 0,3 et une FiN20 proche de 0,6. Ils servent de gaz vecteurs des vapeurs d’isoflurane complementaire.
L’alfentanil est injecte suivant I’une des deux techni- ques suivantes : - soit a debits constants sequentiels : avec une serin- gue programmee specifique Bard (mise a notre dispo- sition par les laboratoires Janssen). L’embol de 100 kg.kg-’ est injecte en 5 minutes, puis I’entretien se fait a raison de 1 ug.kg-‘.min’ ; - soit a debit decroissant hyperbolique : rapport d’al- fentanil initial (20 f.rg.kg-‘) evolue en fonction de I’in- verse de la racine carree du temps que dure I’anesthe- sie (exprime en minutes).
L’injection est realisee par seringue <c Pilote )) BD commandee par microordinateur portable IPC. Les po- sologies sont definies de facon a ce que les doses cumulatives soient identiques a la 120e minute dans les deux series (216 frg.kg-’ pour la serie H et 215 ug.kg-’ pour la serie SQ) (fig 1).
L’isoflurane est utilise comme complement anesthe- sique. Des I’ouver-ture de I’evaporateur, la dopamine, a raison de 2 ug.kg-‘, est perfusee par seringue electri- que pour inhiber I’effet depresseur myocardique de I’halogene [4].
La concentration alveolaire d’isoflurane (FA.iso) sera adaptee afin de maintenir les parametres hemodynami- ques dans les limites de consignes preetablies (FC < IOO-PAM <: 100 et > 80).
Des differences eventuelles de FA.iso dans les deux series pourraient etre deduites la suffisance ou I’insuf- fisance relative de I’analgesie en fonction du profil du debit d’injection choisi.
ETUDE ~INETI~JUE
Apres prelevement d’un echantillon de reference precedant I’injection du morphinomimetique, les dosages plasmatiques d’alfentanil sont realises 5, 10, 20, 30, 60, 90 minutes, puis toutes les heures apres le debut de I’injection. Apres I’arret de I’in- fusion, le dosage sera realise a 30 et a 60 minutes, puis toutes les heures jusqu’a la !je heure postope- ratoire afin d’apprecier le temps d’elimination plas- matique.
Les dosages ont ete realises par les Laboratoires Janssen, par methode radio-immunologique [I 11.
Sont notees en tours d’anesthesie les concentra- tions alveolaires d’isoflurane au milieu du temps operatoire et en fin d’intetvention lors de la fermeture de I’evaporateur. En postoperatoire sont notes les temps impartis dune pan a la recuperation dune autonomie respiratoire et, d’autre part, 8 la restau- ration d’une orientation temporospatiale satisfai- Sante (localisation du service d’hospitalisation, date de I’intervention, exprimees digitalement).
RliSULTATS
L’etude statistique des deux series de patients ne permet pas de relever de difference significative
L’alfentanil dans les interventions de longue duree 13
IO 20 30 60 90 120 180 240 300 360 420 min.
Fig 1. gvolution dans le temps des doses cumulees d’alfentanil (valeurs moyennes) chez les patients soumis soit a une injection sequentielle a debit constant (a) (poids corporel = 635 kg) soit a une injection hyperbolique (x) (poids corporel = 62,8 kg). Dans les deux series, les doses cumulees sont identiques a la 2e heure
tant en ce qui concerne le sex-ratio (une femme et 11 hommes dans chaque serie) que l’age moyen : 61,5 (* 7,8) pour la serie SQ et 54,3 (+ 10) pour la serie H.
Les poids sont de 63,5 kg (? 12) pour le groupe SQ et de 62,8 kg (+ 7,7) pour le groupe H.
Les durees sont de 400 minutes (+ 110) dans le groupe SQ et de 351 minutes (k 101) dans le groupe H ; les valeurs medianes se situant a 415 minutes (SQ) contre 375 minutes (H).
h0LuT10~ cINETIOuE (fig 2)
La perfusion d’alfentanil a debit sequentiel en- traine une concentration plasmatique initiale t&s elevee de 476 ng.mL-’ (& 217), evoluant en 1 heure vers une concentration moyenne et main- tenue proche de 250 ng.mL-i (k 102). Les devia- tions standard restent cependant tres importantes (148,3 AT 36).
Le debit d’injection hyperbolique permet d’at- teindre une concentration plasmatique initiale proche de 300 ng.mL-I, (295 + 83) suivie d’une
rig/ml alfentanil r
Fig 2. Evolution dans le temps des concentrations plasmati- ques d’alfentanil (en ng.mL-‘). Lesvaleurs moyennes, bien que nettement divergentes perdent de leur significativite en fonc- tion de l’epuisement des echantillons (n) au-dela de la 5e heure.
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L’alfentanil dans les interventions de longue duree 15
baisse reguliere dont la pente est moins accusee qu’en regime sequentiel. Au-dela de la 2e heure de perfusion, la concentration plasmatique de- vient inferieure a 200 ng.mL-l.
A aucun moment, les courbes de concentration plasmatique en fonction du temps ne se rejoi- gnent, malgre une valeur de posologie cumulee identique apres 120 minutes d’injection. Les de- viations standard des valeurs de concentration verifiees pendant I’injection hyperbolique sont beaucoup plus reduites qu’en regime sequentiel (64 f 19).
L’etude des concentrations plasmatiques, de- croissantes apres arret de la perfusion d’alfenta- nil, permet d’en conna’itre la valeur au moment de la restauration de la ventilation spontanee (ta- bleaux I et II).
Concentrations alvkolaires d’isoflurane et leur expression en MAC
Au milieu de I’intervention (200 minutes pour le groupe SQ contre 175 minutes pour le groupe H), les concentrations sont de 0,65 % f 0,25 ou 0,56 MAC dans la serie SQ et de 0,85 % f 0,39 ou 0,74 MAC dans la serie H. Leur difference n’est cepen- dant pas statistiquement significative. Les pres- sions arterielles moyennes sont alors de 77,5 f 11 pour le groupe SQ et de 81 f 16 mmHg pour le groupe H.
En fin d’intervention, au moment de la fermeture du vaporisateur, les FA.iso sont de 0,45 % f 0,12 ou 0,39 MAC pour le groupe SQ et de 0,68 % f 0,3 ou 0,59 MAC pour le groupe H ; difference cependant non statistiquement significative.
Les PAM sont alors de 75,5 k 11 mmHg pour le groupe SQ et de 77 f 9 mmHg pour le groupe H.
Dans la periode postoperatoire, les delais ne- cessites pour un retour a une ventilation sponta- nee etaient de : - 60 minutes f 50 dans la serie SQ, les extremes &ant de 165 minutes apres une anesthesie de 485 minutes avec un taux plasmatique egal a 578 ng.mL-1 et de 10 minutes apres une anesthe- sie de 250 minutes avec un taux plasmatique de 360 ng.mL-l ; - 22,5 minutes f 25 dans la serie H. Ici, les ex- tremes etaient de 105 minutes apres 342 minutes d’anesthesie avec un taux plasmatique de 135 ng.mL-1 et de 10 minutes apres des dukes d’anesthesie aussi differentes que 170 et 488 mi- nutes ; les taux plasmatiques dans ces cas &ant respectivement de 230 et 133 ng.mL-I.
La qualite de I’orientation temporospatiale a ete jugee satisfaisante apres 97 minutes 63 dans la serie SQ, apres 46,5 f 60 minutes dans la serie H.
COMMENTAIRES
La motivation de ce travail etait de mieux appre- hender le risque d’un surdosage d’un analgesique morphinomimetique.
L’exces d’enthousiasme legitime de certains Angjo-Saxons, decouvrant avec quelques annees d’ecart sur leurs collegues belges et europeens continentaux, les merites des morphinomimeti- ques de synthese, les amene a minimiser ce danger [5]. II subsiste cependant, meme lors de I’emploi de molecules presentant, apres perfusion superieure a 2 heures, la demi-vie la plus satisfai- Sante.
L’alfentanil &pond a ce profil [16]. Les &arts enregistres dans le temps neces-
saire a recouvrer une autonomie ventilatoire sont frequemment mis en evidence [12]. Ils repondent sans doute a une multiplicite de facteurs determi- nant une baisse de la clairance hepatique : varia- tions de I’hemodynamique hepatique, intrication possible de medicaments, inducteurs ou inhibi- teurs de I’isoenzyme P450.3A4, voire un polymor- phisme genetique a prouver.
L’evocation dune telle disposition metabolique semble difficile a verifier au tours d’un bilan pre- anesthesique systematique [2]. L’etude du rapport 6 hydroxycortisoI/cortisol urinaire peut apparaitre comme element d’estimation de la capacite meta- bolique du CYT P450.3A4.
De plus, I’autonomie respiratoire apparait pour des valeurs de concentration plasmatique t&s differentes suivant les individus, comme I’indi- quent nos resultats (tableaux I et II).
Ce probleme est reel lors de I’usage de posolo- gies moderees [lo], il devient beaucoup plus evi- dent lors de posologies lourdes telles celles em- ployees dans ce travail [9, 10, 13, 16, 171.
On peut noter alors un double paradoxe : - il y a un manque total d’homogeneite dans le temps necessaire a recouvrer I’autonomie du pa- tient au reveil en fonction de la duke de I’anes- thesie ; - le taux plasmatique au reveil est une reference de securite tres relative puisqu’il s’eleve en fonc- tion de la duke d’impregnation et de I’importance de la dose cumulee [3].
Dans nos deux series, cependant, il n’y a au- curie correlation entre le temps necessaire a la reprise de la ventilation spontanee et la concen- tration plasmatique d’alfentanil en fin de perfusion (fig 3), ni la concentration plasmatique au moment de la reprise ventilatoire (fig 4) ni la dose totale d’alfentanil perfuse.
La caracteristique d’un ligand tel I’alfentanil nous semblait egalement legitimer une strategie differente de I’usage courant : imposer une concentration plasmatique initiale permettant une concentration cerebrale importante au contact des recepteurs, puis autoriser une chute progres-
16 A Neidhardt et al
1 F
Temps VS. (min) I I
ig 3. II n’existe aucune correlation entre le taux plasmatique d’alfentanil en fin de perfusion et le temps de reprise de la ventilation spontanee.
sive amenant a un apport par minute inferieur a la moitie de ce que propose le protocole habitue1 (0,48 pg.kg-l.min-’ versus 1 ug.kg-‘.min-I) a la 7e heure.
Certes, les courbes de concentration plasmati- que sont tres dissemblables et eloignees I’une de I’autre. Ainsi, a la 120e minute, ou les posologies cumulees sont pratiquement similaires (fig l), les concentrations plasmatiques sont respectivement de 290 ng.mL-’ pour le groupe SQ et de 213 ng.mL-’ pour le groupe H (fig 2).
Cependant, concentration plasmatique ne veut pas dire concentration dans le site [17]. Ceci explique saris doute le manque total de correlation entre la concentration plasmatique de I’alfentanil et la depression de la reponse ventilatoire au CO2 [13] et la depression electroencephalographique 131.
Le seul moyen d’apprecier la difference com- portementale du patient pendant I’intervention nous a semble etre l’etude des concentrations alveolaires d’isoflurane juste necessaires a main- tenir les parametres hemodynamiques dans les limites preetablies.
La difference atteste d’une insuffisance relative d’analgesie dans la serie H des le milieu de I’in- tetvention : 0,74 MAC (H) contre 0,56 MAC (SQ) et majoree a la 7e heure : 0,59 MAC (H) contre 0,39 (SQ).
Mais la chute de la Fa.iso en fin d’intetvention passant de 056 a 0,39 MAC dans la serie SQ peut aussi bien etre le temoignage d’une surcharge importante en morphinomimetique !
En fin d’intervention, les differences de concen- tration moyenne d’alfentanil sont considerables entre les deux series : - dans la serie H, la concentration plasmatique ne repond pas au critere d’efficacite analgesique of-
Tamps V.S. (min)
:ig 4. Aucune correlation n’est retrouvee entre le taux plasm, a- tique d’alfentanil au moment de la reprise de la ventilation spontanee et le temps necessaire a cette reprise depuis la fin de la perfusion du morphinomimetique.
fert par Ausems et al [l] pour qui 300 ng,mL-l sont necessaires pour des interventions jugees d’in- tensite agressive equivalente (chirurgie thoraci- we) ; - pour Schwilden et al [15], pronant I’obtention d’une valeur mediane electroencephalographique de 2 a 4 Hz comme critere d’anesthesie, I’apport d’alfentanil est de 0,14 mg.mini (patient de 72 kg), ce qui equivaut a 1,9 mg.kg-l.rnin-l repon- dant au Minima/e infusion Rate (MIR) de Prys Roberts.
Les doses cumulatives atteignent ainsi en 2 heures, 23 mg au lieu de 15,3 pour nos patients des series H et SQ. Dans notre etude, I’isoflurane appotte la MAC manquante egale a 0,74 et 0,56.
En fait, I’intervention de I’agent halogene per- met dans la serie H, par I’economie de temps de restauration de I’autonomie ventilatoire (37,5 mi- nutes) et de recuperation d’une orientation tempo- rospatiale (50,5 minutes), un retour plus precoce dans I’unite d’hospitalisation.
Plus qu’un avantage de liberation des lits de reveil, ceci constitue une meilleure garantie de securite postoperatoire au prix d’une faible majo- ration de posologie d’un agent volatil d’elimination rapide.
L’usage fait de I’agent volatil comme comple- ment de I’anesthesie nous a paru Qtre plus secu- risant par la rapidite de reveil que la majoration de posologie d’analgesique central jusqu’a obtention des memes valeurs des parametres pris comme criteres de stabilite de I’anesthesie [15].
L’effet de I’isoflurane sur les recepteurs a ca- naux ioniques ligand-dependant des morphinomi- metiques est tres vraisemblables [6].
La venue du desflurane sur le marche, moins cardiodepresseur que I’isoflurane, apportera peut-etre une elegante modification : il est sus-
L’alfentanil dans les interventions de longue duree 17
ceptible d’apporter une meilleure tolerance chez les patients fragiles, un reveil plus prompt par sa rapide elimination et, partant, la disparition rapide dune potentialisation de I’effet des morphinomi- metiques sur les recepteurs du centre regulateur de la ventilation [6, 191. Un travail en tours concer- nant I’appor-t hyperbolique d’alfentanil associe au desflurane semble aller dans le sens de cette hypothese.
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