Prise en charge d'un

Patient AgHbs Positif

Pr. Saadi BerkaneService Gastroentérologie, CHU Mustapha

ASSOCIATION DES GASTROENTEROLOGUES LIBERAUX DE L’ALGEROISAGELA

7e SEMINAIRE DE FORMATION CONTINUE EN PATHOLOGIE DIGESTIVEHILTON, ALGER- 07/08 OCTOBRE 2016

Données anamnestiques

D. Noureddine, Homme de 34ans

Employé Ville d’Alger

AgHbs + (Don de sang) le 20 05 2001

ALAT normales (1seul dosage)

Echographies abdominales Normales

Que faites-vous ?

Antécédents:S. dentaires, portage familial du VHB,cirrhose, CHC familial, alcool et co morbidités (-)

Examen physique normal, 69kg / 175cm / BMI 23,3 Kg/m2

FNS, Bilan hépatique Normal (ALT Nles), EPP Nle

AgHBs (+) AgHBe (+) IgM anti-HBc (-) AcHbe (-) DNA VHB : > 38 000000 UI / mL / 7,5 Log (Cobas Amplicor)

VHC, VIH, VHD (-)

α-fetoprotéine normale

Doppler hépatique normal

Dépistage familial

Données Anamnestiques

H. de 34ans, AgHbs +, AgHbe + ALAT normales (2 dosages)

Echographies abdominales Normales

- Je fais une PBF ?- Suivi ? Comment ?- Je ne sais pas !

En résumé

Hépatite B Chronique: Histoire Naturelle

Adapted from Wong & Lok. Arch Intern Med 2006

VHBDNA

ALT

AgHBe

Anti-HBe

Taux normal

Limite de

détection

P. Immunotolérance P. séroclairance Phase. inactive P. Réactivation Hbe -

HCB AgHBe positif

Hépatite B Chronique: Histoire Naturelle

Adapted from Wong & Lok. Arch Intern Med 2006

VHBDNA

ALT

HBeAg

Anti-HBe

Taux normal

Limite de

détection

P. Immunotolérance P. séroclairance Phase. inactive P. Réactivation Hbe -

2012

2015

Evolution 1

Homme, 34ans, DNA VHB > 38MUI/mL

PBF faite en 2001 : A1 F1 (Metavir)

-Vous traitez ?

-Suivi ?

-Je ne sais pas !

VHB:une étude thérapeutique chez l’immunotolérant (1)

Etude randomisée comparant ténofovir (TDF) versus TDF+ emtricitabine(FTC) pendant 192 semaines chez des patients VHB+ immunotolérants(ADN ≥ 1,7x 107 UI/ml et ALAT normales)

53/64 malades du bras TDF et 54/62 malades du bras TDF/FTC ont été traitéspendant 192 semaines

Patients avec ADN VHBélevé et ALAT normales(n = 126)

TDF 300 mg/placebo(n = 64)

TDF 300 mg/FTC 200 mg(n = 62)

1:1 Randomisation

Chan HL, Hong-Kong, EASL 2013, Abs. 101 actualisé

TDF(n = 64)

TDF/FTC(n = 62) p

n/N (%) n/N (%)Objectif principalADN VHB < 69 UI/ml 35/64 (55) 47/62 (76) 0,016Objectifs secondairesPerte AgHBe 4/63 (6) 1/62 (2) 0,365Séroconversion HBe 3/63 (5) 0/62 (0) 0,244Perte AgHBs 0 0Séroconversion HBs 0 0

Cette étude ne permet pas de conclure sur l’intérêt et l’inocuitédu traitement chez l’immunotolérant

VHB : une étude thérapeutique chez l’immunotolérant (4)

Réponse virologique et sérologique

Chan HL, Hong-Kong, EASL 2013, Abs. 101 actualisé

Evolution 2 Mai 2001 à Décembre 2007: ALAT / 3mois nles

AgHbe / 6mois +

DNA VHB > 38MUI/mL 1x par an

Décembre 2007, 40ans, ALAT 1,5 et 2xN répétées

AgHbe + / DNA VHB > 38MUI/mL

-Vous traitez ?-PBF ?-Fibroscan ?-Suivi ?

ClairanceImmune

HCB AgHBe positif

Hépatite B Chronique: Histoire Naturelle

Adapted from Wong & Lok. Arch Intern Med 2006

VHBDNA

ALT

HBeAg

Anti-HBe

Taux normal

Limite de

détection

P. Immunotolérance P. séroclairance Phase. inactive P. Réactivation Hbe -

A2-A3F2-F4

A0-A1F0-F1

TraitementAntiviral Surveillance

EASL guidelines. J Hepatol 2009

PBF A2 / F1(1,2cm, 7EP, Fibrose P., PMN, N. lobulaire modérées,verre dépoli)

2007 - 2011 ALAT Nles, AgHBe +

17/04/12 AgHBS (+) AgHbe (+)

ALAT 52/61 ALAT 37/40 (38/40)

DNA VHB 177 521 902UI/ml/7,76 LOG (24/4/12)

- Vous traitez ?- Fibroscan ?

- PBF ?

Evolution 3

Fibroscan 30 Juin 2012 PBF 01 /07/2012Elas 9,2kpa IQR 26% (26EP) A2F2

Vous traitez ?.Interféron pégylé.Entecavir ou Tenofovir

Evolution 4

PeginterféronAvantages

Durée de traitement définie

Taux élevé de séroconversionAgHBe et AgHBs

Pas de mutant résistant

Inconvénients

Requiert injection Effets secondaires fréquents CID si cirrhose

Avantages

Bien toléré, per os Pas de contre indication

– Cirrhose décompensée– Patients transplantés

Inconvénients Risque de résistance +++ Modestes taux de

séroconversion Hbe Séroconversion Hbs rare

Antiviraux

EASL guidelines 2012

S 12

•Etude Neptune: Patients AgHbe positif traités par PEGASYS / 48 semaines

Association réduction du taux d’AgHbs sous

traitement et réponse au PEGASYS (2) e+

HBsAg at week 24 (IU/mL)Sé

roco

nver

sion

AgH

be6

moi

s po

st tr

aite

men

t (%

) 60

50

40

30

20

10

0 Faible

(<1500)

Moyen(1500–20,000)

Elevé(>20,000)

57%

35%

0%26/46 18/52

HBsAg at week 12 (IU/mL)

Séro

conv

ersi

on A

gHbe

6m

ois

post

trai

tem

ent (

%) 60

50

40

30

20

10

0 Faible(<1500)

Moyen(1500–20,000)

Elevé(>20,000)

58%

42%

0%18/31 26/62

Gane et al. EASL 2011

S 24

0/160/21

Règles d’arrêt précoce du traitement

Etude NEPTUNE

72

PEGASYS 180 µg Follow-up

0 48

PEGASYS 90 µg Follow-up

PEGASYS 180 µg Follow-up

0 4824

N=140

N=136

N=136

N=136

26%

23%

36%

14%

0

10

20

30

40

•90/24•180/24 •90/48 •180/48

Séro

conv

ersi

on A

gHB

eTaux de réponse soutenue élevé avec 180 µg et 48 semaines

Liaw et al. AASLD 2010

e+

•PEGASYS 90 µg Follow-up

•Dienstag JL., N Engl J Med 2008, 359(14): 1486-1500; Marcellin et al., AASLD 2011, Abstract 238;• Wursthorn et al., Hepatology 2010, 52(5): 1611-1620.

•Pro

port

ion

of p

atie

nts

•HB

eAg-

nega

tif (%

)

•Pro

port

ion

of p

atie

nts

•HB

eAg-

posi

tif (%

)

•3-4 ans •2 ans •4-5 ans •2 ans

•3-4 ans •2 ans •4-5 ans •2 ans •3 ans •5 ans

Perte de l’AgHBs sous traitement

Evolution 5

Interféron Pégylé: 10/10/12DNA VHB à 3mois 110. 833. 792 UI/ml / 8,02 log (21/1/13)

DNA VHB à 6mois 216.000UI/mL/5,33 log (21/04/13)

séroconversion eDNA VHB fin de traitement 8890UI/mL / 2,95 Log (12/11/13)

- Réponse virologique soutenue

- Echec

- Je ne sais pas

Définition Réponse au traitement par interféron

Primary non-response has not been well established.

Virological response: HBV DNA concentration of \2000 IU/ml.It is usually evaluated at 6 months and at the end of therapy, aswell as at 6 and 12 months after the end of therapy.

Sustained off-treatment virological response: HBV DNAlevels below 2000 IU/ml for at least 12 months after the end oftherapy.

Devenir possible de l’infection chronique B AgHbe+

24% HC AgHbe -avec DNA VHB

détectable

5% CausesIndtéreminées

67% Rémissionsoutenue

Séroconversionspontanée(n = 283)

33% ALTélevées

(> 2 x LSN)

4% RéversionAgHbe

Hsu YS, et al. Hepatology. 2002;35:1522-1527.

HCB AgHbe négatif

Réactivation

Hépatite B Chronique: Histoire Naturelle

Adapted from Wong & Lok. Arch Intern Med 2006

VHBDNA

ALT

HBeAg

Anti-HBe

Taux normal

Limite de

détection

P. Immunotolérance P. séroclairance Phase inactive Réactivation Hbe -

HCB AgHbe négatif

Réactivation

Hépatite B Chronique: Histoire Naturelle

Adapted from Wong & Lok. Arch Intern Med 2006

VHBDNA

ALT

HBeAg

Anti-HBe

Taux normal

Limite de

détection

P. Immunotolérance P. séroclairance Phase.inactive P. Réactivation Hbe -

Evolution spontanée des hépatites chroniques AgHBe(-)

164 patients non traités pendant 23 (12-36) mois (surveillance mensuelle)

Brunetto MR et al, J Hepatol 2002

•0

•100

•200

•300

•400

73 patients

( 44,5 % )

59 patients

( 36,0 % )

A

L

A

T

•0 12 24mois

32 patients

( 19,5 % )•0

•100

•200

•300

•400 Avec pics mais sans normalisation

•0

•100

•200

300

•400

Sans pics

Avec pics et normalisation

•30

S. Berkane et col; Poster EASL 2013 Amsterdam

Une PBH est indiquée chez le PI si élasticité > 6 kPa (1)

Etude prospective multicentrique de 361 patients VHB dont 139 patients classés porteursinactifs (antigène HBe négatif, ADN du VHB < 2000 UI/ml, ALAT normales).

EASL 2011 – de Lédinghen V., Bordeaux, abstract 365 actualisé

L’évaluation non-invasive de la fibrose hépatique permet de dépister des maladesétiquetés porteurs inactifs qui sont en réalité des patients à virus mutant pré-C quidoivent être traités.

F0F1

(n = 19)

F2

(n = 5)

Porteurs inactifs

(n = 139)

Elasticité hépatique > 6 kPa

n = 46 (33%)

Ponction biopsie hépatique

(n = 28)

F3

(n = 3)

F4

(n = 1)

Elasticité hépatique ≤ 6 kPa

n = 93 (67 %)

30%

Tests non-invasifs de fibrose182 malades AgHBs + porteurs inactifs dont 79 avec indication de PBH•ADN VHB ≥ 2 000 UI/ml (n = 31) PBH (n = 10)•Elasticité hépatique > 6,5 kPa (n = 36) PBH (n = 10)•ADN VHB ≥ 2 000 UI/ml et élasticité hépatique > 6,5 kPa (n = 12) PBH (n = 10)

•Patients avec au moins une fibrose significative(F ≥ 2) en fonction de l'indication de la PBH

Papatheodoridis et al. EASL 2012 (A481)

%

Evolution 4PCR Fin de Trt 12/11/13 8890UI/ML / 2,95 LOG

ALAT Nles: Jan 2014 - Juin 2015

Perdu de vue 1an

a) 31 05 16 DNA VHB 64Millions UI/mLb) FIBROSCAN 02 06 14 9,5 KPA IQR 13%

-Interféron alpha 2a 48 semaines

-Entecavir (ETV) ou Tenofovir (TDF)

Tenofovir + ETV

•Dienstag JL., N Engl J Med 2008, 359(14): 1486-1500; Marcellin et al., AASLD 2011, Abstract 238;• Wursthorn et al., Hepatology 2010, 52(5): 1611-1620.

•Pro

port

ion

of p

atie

nts

•HB

eAg-

nega

tif (%

)

•Pro

port

ion

of p

atie

nts

•HB

eAg-

posi

tif (%

)

•3-4 ans •2 ans •4-5 ans •2 ans

•3-4 ans •2 ans •4-5 ans •2 ans •3 ans •5 ans

Perte de l’AgHBs sous traitement

Iloeje UH, Gastroenterology 2006

n=3582

YearsCum

ulat

ive

inci

denc

e of

cirr

hosi

s

DNA level at baseline(copies/mL)

p<0,001

10

20

30

40

0•0 •1 •2 •3 •4 •5 •6 •7 •8 •9 •10 •11 •12 •13 •14

•36,2 %

23,5 %

9,8 %5,9 %4,5 %

≥ 1,0 x 106

•1,0-9,9 x 105

1,0-9,9 x 104

300-9,9 x 103

< 300

HBV DNA level is a predictive factor ofcirrhosis and HCC (REVEAL study)

Début Entecavir le 21 06 16 RDV 6mois

Retenir

Hépatite B chronique = Maladie dynamique, suivi régulierà vie

Des lésions histologiques peuvent être présentes enprésence d’un taux normal persistant des ALAT,DNA VHB indispensable, fibroscan, QAghbs

Entecavir, Tenofovir, Peginterferon en 1ère ligne

Identifier les facteurs prédictifs de bonne réponse

Traitement actuel prévient l’aggravation mais ne guérit pas

World J Hepatol 2015 May 28; 7(9): 1272-1281

Nouveaux traitements de l’hépatite B : pipeline

•39

Traitement de l’hépatite chronique B

Observance et toléranceà long terme des analogues