PROTOCOLE CA163-140 - Ôsez innover un … · Web viewCe questionnaire remis au patient évalue l’impact de la maladie sur l’état général du patient et sa qualité de vie

Protocole CA184-169

Protocole version 2 du 30 novembre 2011

RESUME

Etude de phase III randomisée en double-aveugle,comparant ipilimumab à 3mg/kg versus ipilimumab à 10mg/kg

chez des patients atteints de mélanome métastatique ou inopérable,préalablement traités ou naïfs de traitement

Investigateur coordonnateurProfesseur Celeste LEBBE

Hôpital Saint Louis1 avenue Claude Vellefaux

75010 PARIS

Promoteur

Bristol-Myers Squibb International CorporationChaussée de la Hulpe, 185

B-1170 BruxellesBelgique

Coordinatrice de recherche clinique Médecin de recherche cliniqueChristine Leduc Dr Florence BERTHELEM 01 58 83 63 31 01 58 83 89 37Fax 01 58 83 60 31 Fax 01 58 83 60 37e-mail : [email protected] e-mail : [email protected]

________________________________________________________________________Ce document ne remplace en aucun cas le protocole original

Version n°1 du 19 décembre 2011Protocole version 2du 30 novembre 2011, incluant l’amendement 1 et l’amendement 5. Préparé par Christine Leduc validé par Olivier Frachon et Florence Berthelem Page 1/20

TABLE DES MATIERES

I. INTRODUCTION ET RATIONNEL...................................................................................................................................................31. Mélanome....................................................................................................................................................................32. Ipilimumab – rationnel du développement de la molécule..........................................................................................33. Ipilimumab : données cliniques et rationnel de l’étude...............................................................................................4

II. OBJECTIFS............................................................................................................................................................................................41. Objectif Principal.........................................................................................................................................................42. Objectifs secondaires...................................................................................................................................................43. Objectifs exploratoires.................................................................................................................................................5

III. SCHEMA ET DUREE DE L’ETUDE..................................................................................................................................................51. Phase de sélection (de la signature du consentement à la randomisation)..................................................................62. Phase d’induction (de la randomisation à la ré-induction ou arrêt de traitement).......................................................63. Phase de réinduction (optionnelle)..............................................................................................................................64. Phase de suivi..............................................................................................................................................................6

IV. NOMBRE DE PATIENTS.....................................................................................................................................................................7V. POPULATION ETUDIEE.....................................................................................................................................................................7

1. Critères d’inclusion......................................................................................................................................................72. Critères d’exclusion.....................................................................................................................................................7

VI. INCLUSION/RANDOMISATION.......................................................................................................................................................8VII. TRAITEMENT DE L’ETUDE..............................................................................................................................................................9

1. Ipilimumab...................................................................................................................................................................92. Administration du traitement.......................................................................................................................................93. Gestion des toxicités..................................................................................................................................................10

3.1 Avertissement concernant les effets indésirables................................................................................................103.2 Evènements indésirables nécessitant la suspension du traitement.....................................................................103.3 Evènements indésirables nécessitant l’arrêt définitif du traitement...................................................................103.4 Conduite à tenir en cas de réaction d’hypersensibilité liée à la perfusion........................................................113.5 Conduite à tenir en cas de fièvre........................................................................................................................11

VIII. MAINTIEN DE L’AVEUGLE............................................................................................................................................................11IX. TRAITEMENTS CONCOMITANTS INTERDITS.........................................................................................................................11X. DEROULEMENT DE L’ETUDE.......................................................................................................................................................12

1. Pharmacocinétique, dosage ADA (Anti Drug Antibodies).......................................................................................122. Sous-étude de Pharmacogénomique..........................................................................................................................123. Sous-étude de Pharmacogénétique (amendement 1 au protocole)............................................................................124. Questionnaires qualité de vie.....................................................................................................................................12

4.1 questionnaire EORTC QLQ C-30.......................................................................................................................124.2 questionnaire EQ-5D..........................................................................................................................................124.3 Evaluation de l’utilisation des ressources médicales et para médicales............................................................12

5. Evaluations tumorales – définition de la progression................................................................................................135.1. Méthodes et fréquence d’évaluation de la réponse tumorale............................................................................13a. Evaluations non radiologiques.............................................................................................................................13b. Evaluations radiologiques....................................................................................................................................13c. Fréquence des évaluations tumorales...................................................................................................................135.2. Evaluation de la réponse tumorale....................................................................................................................13a. Evaluations selon les critères OMS......................................................................................................................13b. Evaluations selon les critères irRC......................................................................................................................14

6. Interventions sur les lésions.......................................................................................................................................14XI. REINDUCTION...................................................................................................................................................................................14

1. Eligibilité des patients................................................................................................................................................142. IVRS et administration du traitement........................................................................................................................153. Procédures.................................................................................................................................................................154. Réinductions successives...........................................................................................................................................15

XII. ARRET DEFINITIF DU TRAITEMENT/SORTIE D’ETUDE......................................................................................................151. Cas des patients qui cessent le traitement..................................................................................................................152. Cas des patients toujours sous traitement lors de la clôture de l’étude par le promoteur..........................................15

XIII. EVENEMENTS INDESIRABLES GRAVES....................................................................................................................................16ANNEXE 1- PROCEDURES...............................................................................................................................................................17ANNEXE 2- STADES MELANOME (AJCC 2010)..........................................................................................................................19ANNEXE 3- ECHELLE ECOG……………………...........................................................................................................................20



I. INTRODUCTION ET RATIONNEL 1. Mélanome

En 2000, le nombre de nouveaux cas de mélanome malin en France a été estimé à 7300 (3100 nouveaux cas chez l’homme et 4200 chez la femme). Le taux de mortalité en France est de 1,2 –1,5 / 100 000. Pour les stades précoces, le seul traitement curatif reste la chirurgie.

Le mélanome malin récurrent et/ou métastatique demeure une maladie mortelle, avec une période de survie moyenne de 3 à 11 mois. Les traitements conventionnels ont une efficacité modeste et ne sont pas dépourvus de toxicité. Ainsi, la dacarbazine, avec un taux de réponse objective de 5 à 20 % dans les essais de phase III et une durée moyenne de réponse de 6 mois, est le premier agent chimiothérapeutique approuvé en France pour le traitement du mélanome métastatique, mais aucune amélioration du taux de survie n'a été observée. Au cours des 30 dernières années, plusieurs combinaisons tels que le régime Dartmouth (dacarbazine, cisplatine, carmustine, et tamoxifène), des combinaisons de polychimiothérapies à l’IL-2 (biochimiothérapies) et des produits comme le temozolomide, se sont avérés incapables d'améliorer de manière significative le taux de survie par rapport à la dacarbazine. La fotémustine, avec un taux de réponse objective de 15 %, une durée médiane de réponse de 6 mois et un délai jusqu'à progression de 2 mois, est approuvée dans certaines parties de l'Europe dont la France dans le traitement du mélanome métastatique. Même si la dacarbazine est le traitement de première intention du mélanome métastatique en Europe, il y a un réel besoin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

2. Ipilimumab – rationnel du développement de la molécule L’ipilimumab (MDX-010 ou BMS-734016) est une immunoglobuline d’origine humaine (IgG1κ) obtenue in vitro par purification à partir de lignées cellulaires. Il a été démontré que l’ipilimumab était spécifique de l’antigène CTLA-4 présent dans des sous-populations de lymphocytes T activées chez l’Homme et les primates. L’ipilimumab interfère avec l’interaction CTLA4/B7 et supprime ainsi son effet inhibiteur de la sous- population de cellules T. C’est cette population de lymphocytes T qui véhicule l’effet antitumoral de l’ipilimumab une fois l’inhibition levée. D’autres sous-population de lymphocytes T (CD4+, CD8+) seront activées et dirigées contre les antigènes spécifiques des cellules tumorales.

Le mélanome malin est une maladie impliquant le système immunitaire. Ainsi, les patients immunodéprimés, comme les greffés d’organe, présentent une incidence accrue (de 2 à 5 fois selon les études) de cas de mélanome, tandis que chez certains patients (< 1 %) immunocompétents, les lésions primaires du mélanome régressent spontanément. Il a été démontré que l’infiltration de lymphocytes T dans les lésions primaires du mélanome était associée à un meilleur pronostic clinique. Les agents immuno-modulateurs, tels que l’Interféron Alpha (IFN-) et l’Interleukine-2 (IL-2), ont démontré une certaine efficacité dans le traitement du mélanome. Ils ont été approuvés par la FDA (Food & Drug Administration) pour le traitement des divers stades du mélanome. En France, l’IFN- est le seul à avoir l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) en traitement adjuvant chez les patients ayant un risque élevé de rechute. Le traitement à doses élevées a démontré une amélioration de la survie très variable d’une étude à l’autre (0-10%) et des toxicités importantes limitant l’observance au traitement. En plus d’un effet cytotoxique direct et d’une action anti-angiogénique, l’IFN- est capable de stimuler l’activité des lymphocytes NK (Natural Killer) et de réguler l’expression des antigènes d’histocompatibilité ou des antigènes tumoraux. En cas de maladie métastatique, le taux de réponse obtenu avec l’IFN est de 15%, avec moins de 5% de réponses complètes. La durée médiane de réponse varie de 6 à 12 mois. L’IL-2 est actuellement homologuée aux Etats-Unis pour le traitement du mélanome de stade IV, mais son utilisation est également limitée, en raison de toxicités importantes (syndrome de fuite capillaire, sepsis ou hypotension). Le taux de réponse objective obtenu avec l’IL2 est de 16%, dont 6% de réponses complètes, parfois très prolongées. Diverses associations entre IL-2, IFN-, Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-) et la chimiothérapie ne sont pas parvenues à améliorer de manière significative la survie ou la qualité de vie.

Les nouvelles stratégies d’immunothérapie sont basées sur les avancées dans la compréhension de mécanismes impliqués dans la régulation de l’activation de cellules T. Ainsi, il a été démontré que la ________________________________________________________________________

Ce document ne remplace en aucun cas le protocole originalVersion n°1 du 19 décembre 2011Protocole version 2du 30 novembre 2011, incluant l’amendement 1 et l’amendement 5. Préparé par Christine Leduc validé par Olivier Frachon et Florence Berthelem Page 3/20

stimulation du récepteur de l’antigène de cellules T, (soit par les peptides tumoraux soit par des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité), ne suffit pas pour obtenir une activation complète des cellules T. Une co-stimulation du récepteur CD28 (situé à la surface de cellules T) par les molécules appartenant à la famille B7 (situées à la surface des cellules présentatrices d’antigène) est nécessaire pour obtenir une prolifération de cellules T et la sécrétion de diverses cytokines. Une fois les cellules T activées, elles expriment l’antigène CTLA4 (un homologue du CD28) qui se lie avec plus d’affinité aux molécules B7. L’interaction CTLA4/ B7 est impliquée dans la régulation négative de la réponse immunitaire. Un produit qui bloque l’interaction CTLA4/ B7, permet d’activer les cellules T et de prévenir par exemple, la tolérance périphérique T dépendante.

3. Ipilimumab : données cliniques et rationnel de l’étude L’efficacité clinique de l’ipilimumab en monothérapie à la dose de 3 mg/kg a été démontrée chez les patients atteints de mélanome avancé ou métastatique, prétraités, dans un essai de phase III, intitulé MDX010-20. Les données de cet essai ont abouti à l’obtention de l’AMM pour cette molécule aux Etats-Unis et en Europe notamment.

Plusieurs essais cliniques ont par ailleurs démontré que la dose de 10 mg/kg est susceptible d’apporter une efficacité supérieure à celle de la dose 3 mg/kg, tout en ayant une tolérance similaire : - CA184-022 : essai de phase II, ipilimumab 10 mg/kg chez des patients porteurs d’un mélanome

métastatique préalablement traité ; - CA184-004 : essai de phase II (étude de biomarqueurs), ipilimumab 3 mg/kg versus 10 mg/kg chez des

patients porteurs d’un mélanome naïf de traitement ou préalablement traité ; - CA184-024 : essai de phase III, ipilimumab 10 mg/kg en association avec la dacarbazine versus

dacarbazine seule chez des patients naïfs de traitement.

D’autre part, l’essai MDX010-20 a montré que la réinduction peut être efficace et tolérée de façon similaire à l’induction chez les patients ayant bénéficié d’un contrôle de la maladie lors de la période d’induction.

Ce nouvel essai clinique de phase III a été développé afin de vérifier si la dose de 10mg/kg est réellement supérieure en efficacité à la dose 3 mg/kg, tout en conservant un profil de tolérance similaire à celui de la dose 3 mg/kg. La réinduction sera possible dans le cadre de cet essai.

II. OBJECTIFS 1. Objectif Princip al

Comparer la survie globale entre les patients porteurs d’un mélanome de stade III ou IV, préalablement traités ou naïfs de traitement, et randomisés dans le groupe ipilimumab 3mg/kg ou dans le groupe ipilimumab 10mg/kg.

2. Objectifs secondaires 1. Comparer entre les 2 groupes, la survie sans progression (PFS) selon les critères d’évaluation tumorale

de l’OMS (mWHO).2. Comparer entre les 2 groupes l’efficacité (meilleur taux de réponse global – BORR) selon les critères

mWHO.3. Comparer entre les 2 groupes l’efficacité (contrôle de la maladie) selon les critères mWHO.4. Evaluer la durée de la réponse et de la stabilisation de la maladie pour chaque groupe selon les critères

mWHO.5. Evaluer la survie globale pour chaque groupe pour les patients atteints de métastases cérébrales. 6. Evaluer la tolérance pour chaque groupe.7. Evaluer l’effet sur la qualité de vie pour chaque groupe.8. Evaluer l’intérêt clinique potentiel des polymorphismes du CD86 et du CTLA-4 comme déterminants

génétiques des effets indésirables immuno-médiés (analyses pharmacogénomiques) ; Identifier d’autres déterminants génétiques des effets indésirables immuno-médiés (pharmacogénétique).

9. Evaluer les effets du traitement sur le nombre de lymphocytes.________________________________________________________________________


10. Evaluer l’impact du traitement sur la production d’anticorps anti-ipilimumab (ADA = Anti Drug

Antibodies) et l’impact de ces derniers sur la réponse au traitement.11. Réaliser des analyses de pharmacocinétique (dosages concomitants de la concentration sérique

d’ipilimumab et des anticorps anti-ipilimumab).

3. Objectifs exploratoires 1. Comparer entre les 2 groupes, la PFS selon les critères de réponse immunologique(irRC).2. Comparer entre les 2 groupes le meilleur taux de réponse global (BORR) selon les critères irRC.3. Comparer entre les 2 groupes le contrôle de la maladie selon les critères irRC.4. Evaluer la durée de la réponse et de la stabilisation de la maladie pour chaque groupe selon les critères

irRC.

III. SCHEMA ET DUREE DE L’ETUDE Il s’agit d’une étude de phase III multicentrique randomisée en double-aveugle. Cette étude concerne les patients atteints de mélanome de stade III ou IV, métastatique ou non opérable, préalablement traités ou naïfs de traitement, n’ayant jamais reçu d’inhibiteur de B-Raf ou de thérapie immuno-modulatrice.

Il est prévu d’inclure environ 800 patients afin de traiter environ 700 patients. Lorsque le nombre de patients traités sera atteint, le recrutement prendra fin (période de recrutement évaluée à environ 21 mois). L’étude restera ensuite active pendant une période d’environ 5 ans pour permettre un suivi à long terme des patients traités. A l’issue de cette période de suivi, l’étude sera clôturée et les patients qui le nécessitent pourront poursuivre leur traitement par l’ipilimumab commercial.

Les patients seront randomisés selon un ratio 1:1, selon une stratification prenant en compte : - Le type métastatique : groupe M0+M1a+M1b versus M1c sans métastase cérébrale versus M1c avec

métastase(s) cérébrale(s) - Traitement antérieur pour mélanome métastatique : oui versus non- PS ECOG (0 versus 1)

Ce protocole comporte 4 phases : la phase de sélection, la phase d’induction incluant une période d’évaluation (tolérance/efficacité), la phase de réinduction (optionnelle) incluant une période d’évaluation (tolérance/efficacité) et la phase de suivi après arrêt définitif du traitement (tolérance/survie).



Consentement Eligibilité

Induction

Ipilimumab 3 mg/kg sem 1, 4, 7, 10

Ipilimumab 10 mg/kg sem 1, 4, 7, 10

Evaluation toléranceEvaluation tumorale :

sem 12,16, 24, toutes les 12 semaines

J -28 Rand.

Randomisation progression

Sélection

Mélanome stade III ou IV

Suivi

Jusqu’au décès

Arrêt définitif traitement

Suivi : - toxicités éventuelles-survie

Evaluation tumorale:, + suivi survie : toutes les 12 sem

Re-Induction (optionnelle)

Ipilimumab 3 mg/kg

sem 1, 4, 7, 10

Ipilimumab 10 mg/kg

sem 1, 4, 7, 10

Evaluation toléranceEvaluation tumorale :

toutes les 12 semEligiblité

progression

IVRS

Nouvelle Re-Induction possible

(si patient éligible)

NB : J1=jour de la première administration du traitement (ipilimumab 3 ou 10mg/kg) en aveugle.

1. Phase de sélection (de la signature du consentement à la randomisation) Pendant cette phase, l’éligibilité sera vérifiée et un bilan avant traitement sera réalisé (imagerie et biologie).

2. Phase d’induction (de la randomisation à la ré-induction ou arrêt de traitement) Le traitement de l’étude devra impérativement commencer dans les 3 jours ouvrés suivant la randomisation par IVRS.

Durant cette phase les patients recevront au maximum 4 doses d’ipilimumab (3mg/kg ou 10mg/kg selon le bras de traitement) à 3 semaines d’intervalle. Le jour de la première injection correspondra au Jour 1, point de départ pour les calculs de date des procédures.Après la période de traitement, les patients entreront dans une période d’évaluation, durant laquelle des visites régulières seront à réaliser pour un suivi de la tolérance, ainsi que des évaluations tumorales : semaines 12, 16, 24 puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression confirmée selon les critères de réponse immunologique (irRC = immune-related response criteria) ou retrait de consentement du patient.

3. Phase de réinduction (optionnelle) Les patients qui tolèrent le traitement (voir section VII, 3. toxicités nécessitant l’arrêt du traitement) et ont obtenu une stabilisation ou une réponse de leur maladie pendant au moins 3 mois à partir de la semaine 12 d’induction, puis progressent selon les critères irRC (voir section X, 5), pourront recevoir à nouveau le traitement à l’étude, à la même dose et selon le même schéma que dans la période d’induction.

Durant cette phase, les procédures de l’étude seront similaires à celles de la phase d’induction (visites régulières de suivi tolérance et évaluations tumorales toutes les 12 semaines). Un même patient pourra bénéficier de plusieurs réinductions si nécessaire.

Voir section XII, 2 pour le cas des patients toujours sous traitement lors de la clôture de l’étude par le promoteur.

4. Phase de suivi Elle concerne les patients ne souhaitant pas poursuivre le traitement à l’étude ou ne le tolérant pas (voir section VII, 3 toxicités nécessitant l’arrêt du traitement) ou en progression confirmée selon les critères de réponse immunologique (irRC), sans possibilité de réinduction.

Durant cette phase, les patients ne reçoivent plus le traitement à l’étude. Il n’est pas possible de reprendre le traitement une fois qu’il a été arrêté.

Un suivi sera réalisé toutes les 12 semaines jusqu’au décès du patient, afin de recueillir les informations relatives : - à la survie (jusqu’au décès), - à la progression de la maladie (pour les patients ayant cessé le traitement sans avoir une progression

confirmée selon les critères irRC), et ce jusqu’à progression confirmée selon les critères irRC. - aux thérapies anticancéreuses administrées après l’arrêt de l’ipilimumab, - aux évènements indésirables : en raison de la demi-vie de l’ipilimumab, le suivi des évènements

indésirables devra être effectué au moins jusqu’au 90ème jour suivant la dernière administration d’ipilimumab, et sera prolongé jusqu’à résolution, retour au grade de base ou irréversibilité des évènements indésirables considérés comme liés à l’ipilimumab selon l’investigateur.

Le suivi de la survie est capital (objectif principal de cette étude), c’est pourquoi il est demandé aux Centres investigateurs de bien informer les patients que, même suite à un retrait de consentement concernant les traitements et procédures, ils seront contactés toutes les 12 semaines (contact téléphonique ou visite au Centre investigateur), sauf refus clairement exprimé, jusqu’à clôture de l’étude. ________________________________________________________________________


Ce suivi pourra être allégé (toutes les 24 semaines) après la réalisation de l’analyse statistique.

IV. NOMBRE DE PATIENT S Il est prévu de traiter 700 patients, dans 80 centres localisés aux Etats-Unis, en Europe et en Australie.

V. POPULATION ETUDIEE Les critères d’éligibilité de cette étude ont été soigneusement définis pour assurer la sécurité des patients et l’intégrité des données collectées. Il est impératif que les patients présentent tous les critères d’inclusion.

1. Critères d’inclusion 1. Consentement éclairé signé2. Population :

a. Mélanome malin confirmé (histologie ou cytologie).b. Mélanome stade III ou IV selon critères AJCC (voir annexe 2 page 19), préalablement traité ou

naïf de traitement, non opérable, B-Raf muté ou non (quel que soit le type HLA). c. Traitements adjuvants : autorisés, quel que soit le nombre de lignes, à l’exception des inhibiteurs

de B-Raf, des antagonistes du CTLA-4 ou du PD-1 et des agonistes du PD-L1 ou du CD137. d. Maladie mesurable ou évaluable dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude. e. Métastases cérébrales : les patients sont éligibles à condition de ne pas présenter de symptômes

neurologiques et de ne pas nécessiter de traitement par corticoïdes systémiques dans les 10 jours qui précèdent le début du traitement à l’étude.

f. PS ECOG : 0-1 (voir annexe 3 page 20).g. Documentation radiologique de la maladie dans les 28j qui précèdent la première administration

du traitement à l’étude (IRM cerveau, scanner thoraco-abdominal + zones supplémentaires selon la localisation connue ou supposée des métastases).

h. Un prélèvement sanguin devra être réalisé avant la première administration du traitement à l’étude à des fins d’études pharmacogénétiques (polymorphismes du CD86 et du CTLA-4, identification de déterminants génétiques impliqués dans les évènements indésirables immunologiques).

i. Fonctions hématologique, rénale, hépatique correctes, avec : i. Lymphocytes 2 500/mm3, Neutrophiles 1 000/mm3

ii. Plaquettes 75 000/mm3

iii. Hémoglobine 9 g/dliv. Créatinine 2,5 LNS (limite normale supérieure)v. ASAT et ALAT 3 LNS ( 5 LNS si présence de métastases hépatiques)

vi. Bilirubine totale 3 LNS (ou < 3.0 mg/dl en cas de syndrome de Gilbert)j. Patient pouvant se rendre régulièrement au Centre investigateur pour les visites, pendant et après

le traitement. 3. Age et Contraception:

a. Patients 18 ans.b. Femmes susceptibles d’avoir des enfants et hommes: contraception impérative pendant le

traitement et les 12 semaines qui suivent la dernière administration du traitement à l’étude. c. Femmes susceptibles d’avoir des enfants : test de grossesse impératif dans les 72h précédant la

première administration du traitement à l’étude (test urinaire ou sanguin ayant une sensibilité suffisante : 25 UI/L ou équivalent).

d. Les femmes qui allaitent ne peuvent pas participer à l’étude.e. Contraception impérative pour les hommes ayant une activité sexuelle avec partenaires en âge de

procréer.

2. Critères d’exclusion 1. Critères liés à la maladie :

a. Mélanome primaire oculaire.________________________________________________________________________


b. Métastases cérébrales actives ou nécessitant un traitement par corticoïdes.

2. Antécédents médicaux et pathologies en coursa. Autre cancer actif dans les 2 années précédant l’inclusion dans l’essai, sauf cancers cutanés spino-

cellulaires ou baso-cellulaires, tumeur in situ de la vessie, cancer du col de l’utérus, considérés comme traités/résolus.

b. Maladies auto-immunes telles que : entérocolopathies inflammatoires (ex : maladie de Crohn ou recto colite hémorragique), polyarthrite rhumatoïde, atteintes thyroïdienne ou hépatique auto-immunes, sclérose systémique (ex : sclérodermie), lupus érythémateux disséminé, vascularite auto-immune (ex : granulomatose de Wegener), neuropathie motrice d’origine auto-immune (ex : Syndrome de Guillain-Barré). NB le vitiligo n’est PAS un critère d’exclusion.

c. Maladies infectieuses non contrôlées – les patients potentiellement porteurs d’une infection par HIV ou hépatite B ou C devront avoir un résultat de sérologie négatif (en cas de résultat positif, mais n’indiquant pas une infection chronique active, contacter BMS pour évaluation au cas par cas).

d. ATCD d’immunodéficience, splénectomie ou irradiation splénique.e. ATCD de greffe allogénique de cellules souches.f. Toute infection grave intercurrente ou pathologie non maligne non contrôlée, que le traitement à

l'étude pourrait compliquer.g. Toute pathologie médicale ou psychiatrique qui, selon l’investigateur, pourrait rendre

l’administration du traitement à l’étude dangereuse ou interférer dans l’interprétation des évènements indésirables (ex : pathologie associée à des diarrhées fréquentes…).

3. Biologie : Voir critères d’inclusion.4. Traitements interdits

a. Traitement antérieur par inhibiteur de B-Raf, antagoniste de CTLA-4 ou de PD-1, agonistes de PD-L1 ou de CD137.

b. Traitement concomitant par thérapie anticancéreuse conventionnelle ou investigationnelle, agent immunosuppresseur, chirurgie, radiothérapie, corticoïdes systémiques utilisés de façon chronique (qu’ils soient utilisés pour le traitement de pathologies associées ou non à la maladie cancéreuse).

c. Traitement anticancéreux dans les 4 semaines qui précèdent la randomisation.d. Traitement immunosuppresseur dans les 2 ans (sauf corticothérapies de courte durée et à faible

dose, ex : traitement d’allergie cutanée) ; traitement par cytotoxique conventionnel ou investigationnel dans les 4 semaines qui précèdent la randomisation.

e. Vaccination prophylactique réalisée dans les 4 semaines précédant ou suivant chaque administration d’ipilimumab.

f. Traitement investigationnel dans les 4 semaines précédant la randomisation.g. Toute situation psychologique, familiale, culturelle ou sociale, ou éloignement géographique ne

permettant pas un respect optimal des visites de l’étude. 5. Allergies – Evènements indésirables

a. ATCD de réaction allergique lors d’administration parentérale de protéines recombinantes.6. Contraception

a. Hommes ayant des partenaires susceptibles d’avoir des enfants et ne voulant ou ne pouvant pas utiliser de méthode de contraception efficace.

7. Autres critères d’exclusion a. Prisonniers, personnes incarcérées.b. Personnes en placement obligatoire pour traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (ex :

maladie infectieuse).

VI. INCLUSION /RANDOMISATION Une fiche expliquant le fonctionnement du système IVRS sera fournie.

En raison de l’aveugle, le Service réalisera l’inclusion des patients, et la randomisation (ratio 1 :1) sera effectuée à la Pharmacie lorsque l’éligibilité du patient sera confirmée.



Les informations suivantes seront fournies lors de l’inclusion par le Service, afin d’identifier chaque patient et de permettre la stratification : - Date de naissance.- Date de signature du consentement.- Genre.- Sous type M : M0+M1a+M1b versus M1c sans métastase cérébrale versus M1c avec métastase(s)

cérébrale(s).- Traitement antérieur pour mélanome métastatique : oui versus non.- Performance status ECOG : 0 versus 1.

Le traitement doit commencer dans les 3 jours ouvrés suivant la randomisation

VII. TRAITEMENT DE L’ETUDE 1. Ipilimumab

L’ipilimumab se présente sous la forme d’une solution incolore prête à l’emploi, en flacons de 10ml et de 40ml, à la concentration de 5mg/ml, étiquetés en ouvert. Avant ouverture, les flacons doivent être conservés au réfrigérateur (2-8°C), à l’abri de la lumière. NE PAS CONGELER.

Le matériel utilisé pour la préparation de la perfusion peut être en verre, ou en plastique (il n’est pas obligatoire d’utiliser un plastique sans PVC ni DEHP). La perfusion doit être réalisée à l’aide d’une pompe volumétrique et avec un kit à perfusion en PVC avec filtre en ligne (faible liaison aux protéines, 0,2 μm à 1,2 μm). Après dilution, la solution est stable au maximum 24h à température ambiante ou au réfrigérateur (2-8°C), cependant le produit ne contenant pas de conservateurs ni d’agents bactériostatiques, une préparation extemporanée est recommandée. La perfusion doit impérativement être terminée dans les 24h suivant la préparation de la poche.

2. Administration du traitement La dose administrée au patient doit être de 3mg/kg ou de 10mg/kg (selon le bras de traitement) en perfusion de 90 minutes. En raison de l’aveugle, l’ipilimumab devra être dilué (utiliser du sérum physiologique NaCl 0.9% ou une solution injectable de glucose 5%) afin d’obtenir un volume final de 250ml de produit à perfuser pour tous les patients.

Les calculs à effectuer sont les suivants (une fiche de préparation sera fournie) : - dose d’ipilimumab à administrer : poids du patient (kg) x 3mg/kg ou 10 mg/kg = dose ipilimumab (mg)- volume d’ipilimumab à introduire dans la poche à perfusion : dose ipilimumab divisée par 5 mg/ml =

volume d’ipilimumab à perfuser (ml)- volume de diluant à ajouter = 250ml - volume d’ipilimumab à perfuser (ml)- vitesse de perfusion : 250ml divisé par 90 min = vitesse de perfusion (ml/min)

Par exemple, un patient de 114kg randomisé dans le bras 3mg/kg devra recevoir 342mg d’ipilimumab (114x3),

La poche sera préparée avec 68.4ml d’ipilimumab (342 divisé par 5)+181.6 ml de sérum physiologique (250-68.4)

et la vitesse de perfusion sera de 2.7ml/min (250 divisé par 90).

Le même volume d’ipilimumab à perfuser sera à utiliser tout au long de l’étude, sauf dans le cas où le patient a une forte variation de poids ( 10%). Un rinçage doit être effectué à la fin de la perfusion afin d’assurer l’administration totale du produit à l’étude. La tension artérielle sera mesurée avant la perfusion et toutes les 30 minutes pendant la perfusion.



3. Gestion des toxicités NB toutes les toxicités seront évaluées à l’aide du guide CTC version 3.0

En cas de toxicité, la dose d’ipilimumab ne sera pas réduite, mais l’administration pourra être arrêtée définitivement ou suspendue de manière temporaire (dans ce cas, le traitement doit être reporté à la date suivante prévue – les doses non administrées ne seront pas rattrapées).

3.1 Avertissement concernant les effets indésirablesCompte tenu de son mode d’action, l’ipilimumab peut induire des effets indésirables de type auto-immun pouvant affecter tous les organes. Une documentation détaillée des évènements indésirables d’intérêt figure dans la brochure investigateur.

Nous attirons votre attention sur le fait que ces évènements indésirables auto-immuns, bien que souvent modérés (22% de réactions sévères), sont fréquents (3 patient sur 4) et peuvent devenir graves si les mesures appropriées ne sont pas prises rapidement. C’est pourquoi nous vous recommandons de contacter BMS en cas de doute ou de question. La prise en charge précoce, selon les algorithmes de décision présentés dans la brochure investigateur, permet de prévenir la survenue des complications inhérentes à ces effets indésirables. Il est donc primordial d’informer le patient des signes et symptômes à signaler, et de bien mener l’interrogatoire lors des visites.

3.2 Evènements indésirables nécessitant la suspension du traitement Les évènements indésirables nécessitant impérativement la suspension du traitement ( reprise du traitement possible si amélioration) sont: 1. tout évènement dermatologique de grade 3 (y compris AE auto-immuns), quelle que soit la causalité2. tout évènement indésirable, anomalie de laboratoire, pathologie intercurrente nécessitant, selon

l’investigateur, de ne pas administrer le traitement. L’investigateur pourra aussi, s’il le juge nécessaire, suspendre le traitement à la survenue des AE suivants: 3. tout évènement indésirable grade 2 attribué au traitement à l’étude, hors AE dermatologique et/ou

biologique4. toute anomalie biologique attribuée au traitement à l’étude 3

A la date d’administration suivante prévue (3 semaines plus tard) : - si les évènements sont revenus en grade 1 ou au niveau initial (ou contrôle par thérapie substitutive dans le cas des endocrinopathies): le traitement est administré- si les évènements ne sont pas résolus : le traitement est reporté à la date suivante.

La suspension du traitement est autorisée pour une période maximale de 60 jours. Une toxicité empêchant le traitement pour une période de plus de 60 jours doit être considérée comme sérieuse et

conduira à l’arrêt définitif du traitement, sans possibilité de réinduction .

3.3 Evènements indésirables nécessitant l’arrêt définitif du traitement Les toxicités (AE liés à l’ipilimumab) nécessitant l’arrêt définitif du traitement (sans réinduction possible) sont les suivantes : 1. tout évènement listé ci-dessous :

a. Toute douleur oculaire ou diminution de l’acuité visuelle ne répondant pas aux traitements topiques (grade restant > 1 après 2 semaines de traitement) ou nécessitant un traitement systémique

b. Bronchospasme ou réaction d’hypersensibilité de grade 3 c. Tout évènement non cutané de grade 3 (à l’exception des anomalies de laboratoire)d. Toute anomalie de laboratoire de grade 4, sauf pour les ASAT, ALAT et bilirubine totale (ASAT

ou ALAT > 8 LNS ; bilirubine totale > 5LNS)e. Tout autre évènement de grade 4f. Tout évènement, anomalie de laboratoire ou pathologie intercurrente qui, selon le jugement de

l’investigateur, nécessite l’arrêt du traitement



g. Récurrence d’une réaction allergique malgré une vitesse de perfusion réduiteh. Toute neuropathie motrice de grade 3, quelle que soit la causalitéi. Toute neuropathie sensorielle de grade 3 reliée au traitement

2. Toute toxicité ayant entraîné une suspension du traitement pendant > 60 jours.

3.4 Conduite à tenir en cas de réaction d’hypersensibilité liée à la perfusionGrade Conduite à tenirGrade 1 bouffée de chaleur ou érythème transitoire, fébricule <38°C

50% vitesse perfusion, guetter tout signe d’aggravation. Perfusions suivantes: vitesse réduite. Si nouvelle réaction allergique à vitesse réduite: arrêt définitif traitement ( phase de suivi)

Grade 1 ou 2fièvre isolée après perfusion

Perfusions suivantes : - même vitesse de perfusion, - prévention (AINS/paracétamol) sauf contre-indication, à la discrétion de l’investigateur

Grade 2érythème, urticaire, dyspnée, fièvre >38°C

Immédiatement : interrompre la perfusion, soulager le patient (bronchodilatateurs, O2…). Si amélioration (grade 1) : reprendre la perfusion ( 50% vitesse), surveillance ++ Perfusions suivantes: à vitesse réduite. Si nouvelle réaction allergique à vitesse réduite: arrêt définitif traitement ( phase de suivi)

Grade 3bronchospasme symptomatique nécessitant médication parentérale(+/- urticaire), hypotension,œdème/angioedème allergique, ou grade 4 (réaction anaphylactique)

Immédiatement : arrêter la perfusion, soulager le patient (adrénaline, bronchodilatateurs, antihistaminiques, glucocorticoïdes, remplissage vasculaire, agents vasopresseurs, O2…).

Arrêt définitif du traitement ( phase de suivi).

Déclaration de SAE

3.5 Conduite à tenir en cas de fièvre- Après fièvre isolée pré-traitement par paracétamol ou AINS avant perfusion puis 6 et 12 heures après. - Si fièvre récurrente malgré prophylaxie : 50% vitesse de perfusion. - Si fièvre récurrente malgré vitesse perfusion, évaluer l’inconfort du patient afin de déterminer s’il peut continuer à recevoir le traitement ou non.

VIII. M aintien de l’aveugle La levée d’aveugle doit se faire exclusivement dans les situations où la connaissance du traitement à l’essai est critique pour déterminer la conduite à tenir. En pratique dans cet essai tous les patients recevront de l’ipilimumab et il semble inutile de lever l’aveugle, sauf cas particulier.

Avant toute levée d’aveugle contacter le responsable médical BMS

IX. TRAITEMENTS CONCOMITANTS INTERDITS Les traitements suivants sont interdits pendant la participation du patient à l’étude (jusqu’à la phase de suivi):

- Traitements anticancéreux, conventionnel ou investigationnel- Tout autre traitement investigationnel- Autre inhibiteur ou agoniste du CTLA-4- Agonistes du PD-L1 ou du CD137- Antagonistes du PD-1- Inhibiteurs du B-Raf- Agents immunosuppresseurs (sauf dans le cas du traitement d’évènements indésirables immunologiques)- Radiothérapie (sauf pour cancer non invasif)- Corticothérapie systémique au long cours (sauf dans le cas d’un traitement d’endocrinopathie par

thérapie de substitution type hydrocortisone)- Vaccination prophylactique dans les 4 semaines précédant ou suivant chaque administration

d’ipilimumab

NB : la chirurgie et la radiothérapie palliative sont autorisées dans certaines conditions – voir section X, 6________________________________________________________________________


X. DEROULEMENT DE L’ETUDE

Voir annexe « procédures » en fin de document.

1. Pharmacocinétique, dosage ADA ( Anti Drug Antibodies ) Un manuel détaillé sera remis aux centres investigateurs. Les prélèvements sanguins seront réalisés (bras opposé à celui branché sur la perfusion) les jours d’administration de l’ipilimumab, selon le schéma suivant : Visites PK ADAJ1 pre-dose (première injection induction) X XJ22 pre-dose (deuxième injection induction) X XJ43 pre-dose (troisième injection induction) X XJ64 pre-dose (quatrième injection induction) X XSi arrêt prématuré du traitement (induction): visite à laquelle la décision d’arrêt traitement est prise X Xsemaine 12 puis toutes les 12 semaines jusqu’à 1 an après dernière administration ipilimumab X XR-J1 pre-dose (première injection réinduction) X XR-J22 pre-dose (deuxième injection réinduction) X XR-J43 pre-dose (troisième injection réinduction) X XR-J64 pre-dose (quatrième injection réinduction) X XSi arrêt prématuré du traitement (réinduction): visite à laquelle décision d’arrêt traitement est prise X Xsemaine 12 réinduction et toutes les 12 semaines jusqu’à 1 an après dernière administration ipilimumab

X X

2. Sous-étude de Pharmacogénomique La participation à cette sous-étude est obligatoire, et fait partie intégrante de l’étude principale. Après l’obtention du consentement éclairé daté et signé par le patient pour l’étude principale, un prélèvement sanguin sera effectué (pendant la période de sélection ou durant J1, avant l’administration du traitement de l’étude). Ce prélèvement sanguin a pour but de réaliser une étude du polymorphisme des CD86 et CTLA-4 ainsi que des études sur le génome entier afin d’identifier les déterminants génétiques des effets indésirables immuno-médiés. Un manuel détaillé sera remis aux Centres investigateurs (analyses réalisées par un laboratoire centralisé).

3. Sous-étude de Pharmacogénétique (amendement 1 au protocole) La participation à cette sous-étude est facultative. Après l’obtention du consentement éclairé daté et signé par le patient pour la sous-étude de pharmacogénétique, un prélèvement sanguin (10 ml) sera effectué à J1, avant l’administration du traitement de l’étude (ou ultérieurement, à n’importe quel moment de l’étude, en même temps que d’autres prélèvements sanguins pour l’étude principale). Un manuel détaillé sera remis aux Centres investigateurs (analyses réalisées par un laboratoire centralisé).

4. Questionnaires qualité de vie Ils seront complétés lors des visites suivantes d’induction: J1 (première administration ipilimumab), J22 (deuxième administration ipilimumab), J43 (troisième administration ipilimumab), J64 (quatrième administration ipilimumab), semaine 12, et lors de l’arrêt de traitement (si ne correspond pas à une visite listée précédemment, par exemple en cas d’arrêt prématuré de traitement).

4.1 questionnaire EORTC QLQ C-30Ce questionnaire remis au patient évalue l’impact de la maladie sur l’état général du patient et sa qualité de vie. Des échelles de symptômes et d’activités de la vie quotidienne sont incluses.

4.2 questionnaire EQ-5DCe questionnaire remis au patient permet d’évaluer l’état de santé du patient selon 5 paramètres : mobilité, capacité à s’occuper de soi, activités de la vie quotidienne, douleur/inconfort, anxiété/dépression.

4.3 Evaluation de l’utilisation des ressources médicales et para médicalesCe questionnaire complété par le centre investigateur permet d’évaluer l’utilisation des ressources médicales ou paramédicales : hospitalisations visites non prévues au protocole, traitements à domicile, soins intensifs... Il sera complété directement dans le CRF électronique.



5. Evaluations tumorales – définition de la progression

Compte tenu du mode d’action d’ipilimumab, les réponses tumorales peuvent être tardives (apparition de réponse possible jusqu’à semaine 24), avec augmentation transitoire des lésions tumorales avant que la réponse soit pleinement déclenchée. De plus, de fausses progressions sont possibles, lorsque la réponse immunitaire s’exprime (infiltration lymphocytaire au niveau des lésions cancéreuses). C’est pourquoi, afin d’éviter un arrêt de l’ipilimumab avant qu’il ait eu le temps d’agir : - le protocole demande de ne pas réaliser d’évaluation radiologique avant la 12ème semaine de traitement en

l’absence de détérioration clinique. - toute progression ou réponse radiologique doit être CONFIRMEE par un nouvel examen radiologique

réalisé 4 semaines plus tard, avant de décider de la conduite à tenir vis-à-vis du traitement.Chaque lésion mesurée à la visite initiale devra être mesurée avec la même méthode tout au long de l’étude afin d’obtenir une comparaison cohérente.

5.1. Méthodes et fréquence d’évaluation de la réponse tumorale

a. Evaluations non radiologiquesLes lésions cutanées doivent être mesurées et photographiées selon la même méthode tout au long de la période d’évaluation : utilisation du même appareil photographique (numérique ou argentique), présence d’une échelle sur la photographie. Les évaluations non radiologiques sont à faire aux mêmes dates (+/-7 jours) que les évaluations radiologiques.

b. Evaluations radiologiques L’efficacité du traitement à l’étude sera également déterminée par évaluation radiologique chez les patients ayant au moins une lésion mesurable. Un scanner thoraco-abdominal (ou IRM) des tissus mous et une IRM cérébrale (ou scanner avec produit de contraste) seront obligatoirement réalisés lors de la phase de sélection. A ces examens obligatoires s’ajoutent, selon les localisations connues ou suspectées des lésions, des zones supplémentaires de scanner des tissus mous, voire une scintigraphie osseuse. Si ces examens supplémentaires ne révèlent pas de lésions lors de la période de sélection, il ne sera pas nécessaire de les refaire (sauf si suspicion de progression). A noter que la nature métastatique des lésions suspectes en scintigraphie osseuse devra être confirmée (radiographie, scanner ou IRM).

c. Fréquence des évaluations tumoralesAprès la période de sélection, les évaluations sont à réaliser avec les mêmes méthodes selon la fréquence suivante (quel que soit le rythme des cures) : - phase d’induction : semaines 12, 16 et 24 puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression confirmée

selon les critères irRC- phase de réinduction : toutes les 12 semaines jusqu’à progression confirmée selon les critères irRC- phase de suivi (survie) : toutes les 12 semaines jusqu’à progression confirmée selon les critères irRC (cas

des patients ayant cessé définitivement le traitement à l’étude pour raison autre que la progression).

5.2. Evaluation de la réponse tumoraleL’investigateur évaluera la réponse tumorale selon les critères OMS et les critères irRC (Critères de Réponse immunologique). Les deux évaluations tumorales seront à documenter dans le dossier patient et à enregistrer dans le CRF électronique, cependant seule la réponse selon les critères irRC sera utilisée pour déterminer la poursuite ou non du traitement à l’étude.

a. Evaluations selon les critères OMSDEFINITION DE LA REPONSE SELON LES CRITERES OMSParamètre Réponse

Complète (CR)Réponse Partielle(PR)

Maladie Stable (SD)

Progression(PD)

Lésions cibles Disparition

complète de toutes les lésions

50% de la surface* totale des lésions cibles (par rapport aux examens de sélection)

Ni progression ni réponse

25% surface* totale des lésions cibles (par rapport au nadir) ET/OU apparition nouvelle(s) lésion(s)

Lésions non cibles

Ni progression ni réponse complète Progression inéquivoque des lésions pré-existantes ET/OU apparition nouvelle(s) lésion(s)

* : surface d’une lésion cible= produit des 2 plus longs diamètres perpendiculaires. Surface totale des lésions cibles = somme des surfaces



DEFINITION DE LA REPONSE GLOBALE SELON LES CRITERES OMSLésions cibles Lésions non cibles Nouvelles lésions Réponse GlobaleCR CR Non CRCR PR/SD Non PRPR CR ou PR/SD Non PRSD CR ou PR/SD Non SDPD Toutes réponses Oui ou non PDToutes réponses PD Oui ou non PDToutes réponses Toutes réponses oui PD

b. Evaluations selon les critères irRCDEFINITION DE LA REPONSE GLOBALE SELON LES CRITERES irRCLésions cibles

Lésions non cibles

Nouvelles lésions

Modification de la surface totale des lésions mesurables*

Réponse Globale

CR CR Non 100% irCRCR Toutes réponses Toutes réponses 50% (par rapport au screening) irPR

< 50% (par rapport au screening) ou < 25% (par rapport au nadir)

irSD

25% (par rapport au nadir) irPDPR Toutes réponses Toutes réponses 50% (par rapport au screening) irPR

< 50% (par rapport au screening) ou < 25% (par rapport au nadir)

irSD

25% (par rapport au nadir) irPDSD Toutes réponses Toutes réponses < 50% (par rapport au screening) ou < 25% (par

rapport au nadir)irSD

25% (par rapport au nadir) irPDPD Toutes réponses Toutes réponses 25% (par rapport au nadir) irPD* prendre en compte non seulement les lésions mesurables pré-existantes au screening mais aussi celles apparues au cours de l’étude le cas échéant

6. Interventions sur les lésions La résection de lésions isolées et la radiothérapie palliative sur lésions osseuses sont possibles à partir de la seconde évaluation tumorale (semaine 16), mais l’investigateur devra au préalable revoir le cas avec BMS.

XI. REINDUCTION 1. Eligibilité des patients

Dans les 28 jours précédant la première injection de réinduction, les patients doivent remplir l’ensemble des conditions suivantes : 1. Population :

a. Bénéfice du traitement (réponse partielle ou complète ou stabilisation de la maladie) pendant 3 mois après l’induction, c’est-à-dire entre la semaine 12 et la semaine 24.

b. Progression (selon les critères irRC) après cette période de bénéfice, c'est-à-dire : i. 25% d’augmentation de la somme des produits des plus grands diamètres (SPD)

par rapport au nadirii. ou apparition d’une nouvelle lésion si le patient a eu une réponse complète.

c. Absence, pendant la période d’induction (ou pendant la période de réinduction précédente), d’évènement indésirable impliquant l’arrêt définitif du traitement (voir section VII, 3.3), ou provoquant un arrêt de traitement > 60 jours.

d. Le patient ne doit pas avoir préalablement cessé définitivement le traitement à l’étude, quelle qu’en soit la raison.

2. Biologie : a. Lymphocytes 2 500/mm3b. Neutrophiles 1 000/mm3c. Plaquettes 75 000/mm3d. Hémoglobine 9 g/dl



e. Créatinine 2,5 LNSf. Bilirubine totale 3 LNS (ou < 3.0 mg/dl en cas de syndrome de Gilbert)g. ASAT et ALAT 3 LNS ( 5 LNS si présence métastases hépatiques)

Les critères d’éligibilité de cette étude ont été soigneusement définis pour assurer la sécurité des patients et l’intégrité des données collectées. Il est impératif que les patients présentent tous les critères d’inclusion.

2. IVRS et administration du traitement Les patients recevront la même dose d’ipilimumab que lors de l’induction (sauf dans le cas d’une variation > 10% du poids, auquel cas la dose sera ajustée au nouveau poids). La pharmacie réalisera un appel IVRS à chaque administration d’ipilimumab. Le patient conserve son n° de patient et reste randomisé dans son bras d’induction.

3. Procédures Les visites sont similaires (même rythme, mêmes examens) à celles de la phase d’induction, en dehors de l’évaluation tumorale de la semaine 16 et des questionnaires qualité de vie qui ne seront pas réalisés. Voir le tableau des procédures en fin de résumé.

4. Réinductions successives Un même patient pourra bénéficier de plusieurs réinductions successives, à condition de respecter les critères d’inclusion dans les 28 jours qui précèdent chaque réinduction

XII. ARRET DEFINITIF DU TRAITEMENT/SORTIE D’ETUDE 1. Cas des patients qui cessent le traitement

Les patients doivent impérativement cesser définitivement le traitement à l’étude dans les cas suivants ( phase de suivi):- retrait de consentement,- tout événement indésirable clinique, anomalie de valeurs biologiques ou pathologie intercurrente qui,

d’après l’opinion de l'investigateur, compromet la poursuite du traitement,- toxicité inacceptable rendant nécessaire l’arrêt définitif du traitement (voir section VII- 3.3), - grossesse,- décision du promoteur d’arrêter l’essai,- emprisonnement ou détention obligatoire pour traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (ex :

maladie infectieuse).

Après arrêt du traitement, les patients suivront les procédures prévues à la phase de suivi, sauf s’ils ont retiré leur consentement pour ces procédures ou s’ils ont perdu la possibilité de donner librement leur consentement pour ces procédures (patients en détention carcérale ou pour raisons de santé mentale).

L’investigateur devra s’efforcer autant que possible de déterminer la raison d’abandon du consentement (difficultés à supporter certains effets secondaires ou procédures, autre traitement envisagé, …) et le documenter dans le dossier médical. NB : Les patients peuvent retirer leur consentement à tout moment pour l’étude principale, et/ou l’étude de pharmacogénétique. Les patients qui retirent leur consentement de l’étude de pharmacogénétique devront contacter l’investigateur, qui faxera un formulaire de retrait de consentement (annexe 1 de l’amendement 1) à Bristol-Myers Squibb afin que l’échantillon soit détruit. Un certificat de destruction sera faxé en retour à l’investigateur.

2. Cas des patients toujours sous traitement lors de la clôture de l’étude par le promoteur Lors de la clôture de l’étude, les patients qui bénéficient du traitement pourront continuer à recevoir l’ipilimumab sous sa forme commerciale.



XIII. EVENEMENTS INDESIRABLES GRAVES Tout évènement indésirable grave doit être déclaré immédiatement à BMS à l’aide du formulaire spécifique, transmis par fax au 01 58 83 60 31 ou par e-mail à l’adresse suivante : [email protected] originaux des formulaires de déclaration des SAE doivent rester sur site. Toute correction devra être effectuée sur un nouveau formulaire, en cochant la case « follow-up » (suivi), et transmise également par fax ou e-mail.

NB : en raison de la demi-vie de l’ipilimumab, les évènements indésirables seront collectés jusqu’au 90 ème jour suivant la dernière administration du traitement (correspondant à 5 demi-vies).

Les événements indésirables graves sont :- Le décès. - Les événements constituant une menace pour le pronostic vital des malades.- Les événements donnant lieu à une hospitalisation ou à une prolongation d'hospitalisation - Les événements résultant en une invalidité significative ou permanente.- Une anomalie congénitale.- Tout événement médical important non jugé comme menaçant le pronostic vital dans l’immédiat, mais

nécessitant une intervention médicale urgente.

BMS considère également les surdosages du traitement à l’étude, transmissions d’agents pathogènes par l’intermédiaire du traitement à l’étude et apparitions de cancer comme des événements indésirables graves. Les atteintes hépatiques potentiellement induites par le traitement à l’étude (« drug induced liver injury » = DILI) doivent également être reportées sur des formulaires de SAE. De même, toute grossesse de patiente participant à l’essai ou de partenaire de patient participant à l’essai doit être reportée à BMS sur un formulaire spécifique (« pregnancy surveillance form »), quelle qu’en soit l’issue.

Toute déviation grave des conditions et principes des Bonnes Pratiques Cliniques, en rapport avec cet essai clinique ou son protocole, susceptible d’affecter significativement la sécurité ou l’intégrité physique ou mentale de patients participant à l’essai, ou d’altérer la valeur scientifique de l’essai, doit être rapportée immédiatement à BMS (« serious breaches »).



mailto:[email protected]

ANNEXE 1 – PROCEDURES

Séle

ctio

n Phase d’induction Phase de Réinduction Fin trt

Suivi survie

Traitement (+/- 3 jours) Evaluation(+/-14j)

Traitement (+/- 3 jours) Evaluation(+/-14j)

Procédure J-28 à rando

J1 J22 (J1S4)

J43 (J1S7)

J64 (J1S10)

J1S12

J1S16

J1S24

J1S36,J1S48…jsq’à progression

J1 J1S4

J1S7

J1S10

J1S12

J1S24

J1S36, J1S48… jsq’à progression

Consentement éclairé Xa

Eligibilité x Xp

ATCD. Evènements et trt des 14j précédant J1

x

HIV, HepB, HepC b xRecherche sang selles x Si indiqué cliniquement Si indiqué cliniquementBiochimie c,Hématologie d x x x x x x x x x x x x x xTest de grossesse e x x x x x x x x x x x x x xEndocrinologie f x x x x x x x x x x xEvaluation tumorale g x x x x x x x xECOG h

Xi x x x x x x x x x x x

Examen physique Xi

X x x x x x x x x x x x xSignes vitaux j x x x x x x x x xPoids k x x x x x x x x xIVRS x x x x x x x x xPharmacogénomique (obligatoire)

x

Pharmacogénétique (optionnel)

x

Biopsie (statut B-Raf) l xQualité Vie x x x x xPerfusion ipilimumab x x x x x x x x xPK/ADAm x x x x x x x x x x x x x x 1 an last doseTrt concomitants x x x x x x x x x x x x xEvènements Indésirablesn En continu En continu 90j last doseThérapies post ipilimumab x xSurvie o x x



a. Peut être obtenu plus de 28j avant la randomisationb. Si infection suspectée. En cas de résultat positif au screening, mais ne montrant pas d’infection chronique active, contacter BMS pour une évaluation au cas par cas de l’éligibilité

du patient. c. Les analyses biochimiques incluent : glucose, urée, créatinine, ALAT, ASAT, LDH, phosphatase alcaline, bilirubine totale, protéine C-réactive (CRP), Na, K, Cl, HCO3. La prise

de sang doit être faite dans les 3 jours précédant chaque administration d’ipilimumab, et les résultats doivent impérativement être revus par l’investigateur avant administration. Des analyses complémentaires peuvent être nécessaires dans le cadre du suivi d’évènements indésirables.

d. NFS/plaquettes à réaliser dans les 3 jours précédant l’administration du traitement à l’étude. Des analyses complémentaires peuvent être nécessaires dans le cadre du suivi d’évènements indésirables.

e. Test urinaire, à faire si applicablef. Lors de la phase de sélection : détermination des taux sériques de TSH, T3/T4 libres et ACTH du matin. Faire ensuite les prélèvements dans les 3 jours qui précèdent chaque

administration d’ipilimumab (TSH systématique. T3/T4 libres, ACTH du matin si cliniquement indiqué). Des analyses plus fréquentes peuvent être nécessaires dans le cadre du suivi d’évènements indésirables. Il n’est pas nécessaire d’avoir revu les résultats pour autoriser l’administration d’ipilimumab. Pour les patients présentant des troubles de la fonction thyroïdienne, traiter selon les recommandations en vigueur et appliquer les règles de modification de dose du protocole et de la brochure investigateur (voir section VII, 3 gestion des toxicités

g. Les évaluations tumorales sont à réaliser toutes les 12 semaines à partir de la première administration d’ipilimumab (+ une évaluation à la semaine 16 pendant la période d’induction), jusqu’à progression selon les critères irRC. Toute évaluation tumorale montrant une réponse ou une progression doit être confirmée par un second examen réalisé 4 semaines plus tard.

h. Voir annexe 3 de ce résuméi. les évaluations et examens réalisés dans les 3 jours précédant la première administration d’ipilimumb ne seront pas à refaire pour la visite de Jour 1 Cure 1 j. Signes vitaux = température, pression artérielle, pouls, à collecter à chaque visite indiquée. Lors de la phase de sélection, les signes vitaux doivent être collectés dans les 14j

précédant la première administration d’ipilimumab. Lors des administrations suivantes, les signes vitaux sont à collecter avant le début de la perfusion et toutes les 30 minutes pendant la perfusion.

k. Lors de la phase de sélection, le poids doit être collecté dans les 14j précédant la première administration d’ipilimumab. Lors des administrations suivantes, le poids doit être déterminé dans les 3 jours qui précèdent chaque administration pour déterminer la dose à administrer. Si le poids varie peu au cours du traitement, conserver la dose de J1 tout au long du traitement. S’il existe une variation de poids de >10%, prendre la valeur actuelle du poids pour calculer la dose à administrer.

l. Si un bloc paraffiné est disponible, le transmettre au laboratoire centralisé pour détermination du statut B-Raf (un manuel sera fourni). Non requis pour établir l’éligibilité. m. Les échantillons sanguins pour pharmacocinétique et ADA doivent être prélevés avant la première administration d’ipilimumab, puis toutes les 12 semaines. Les prélèvements

prendront fin 1 an après la dernière administration d’ipilimumab. n. Les évènements indésirables (AE) sont collectés à partir de la randomisation. Les évènements indésirables graves (SAE) sont collectés à partir de la signature du consentement

éclairé. Les AE et SAE doivent être collectés au moins jusqu’au 90ème jour suivant la dernière administration du traitement à l’étude, y compris pour les patients cessant prématurément le traitement.

o. Contact téléphonique ou visite toutes les 12 semaines jusqu’à analyse statistique, puis toutes les 24 semaines. p. L’éligibilité pour la phase de réinduction doit être établie dans les 28 jours précédant la première injection de réinduction.



ANNEXE 2 – STADES MELANOME (AJCC 2010)



ANNEXE 3 – ECHELLE ECOG



Documents

PROTOCOLE CA163-140 - Ôsez innover un … · Web viewCe questionnaire remis au patient évalue l’impact de la maladie sur l’état général du patient et sa qualité de vie