Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS)€¦ · – Certaines particularités morphologiques faciales : philtrum court et lèvres fines dans le syndrome dup7q11.23 versus

Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS)

Syndrome de microduplication 7q11.23

Synthèse à destination du médecin traitant

Texte du PNDS

Argumentaire

TexteduPNDSDécembre2019Coordonnateurs: DrROSSIMassimiliano

PrPHILIPNicole

Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) Syndrome de microduplication 7q11.23

CHUdeLyon-CentredeRéférenceCLADSud-Est

«AnomaliesdudéveloppementetsyndromesmalformatifsavecousansDéficienceIntellectuelledecausesRares»

CHUdeMarseille-CentredeRéférenceCLADSud-Est


FilièreAnDDI-Rares

PNDS«Syndromedemicroduplication7q11.23»

CRMR « Anomalies du développement et syndromes malformatifs avec ou sans Déficience Intellectuelle de

causes Rares » Région Sud-Est / Décembre 2019 1

Sommaire

Liste des abréviations .............................................................................................................. 2

Synthèse à destination du médecin traitant .......................................................................... 3

Texte du PNDS .......................................................................................................................... 5

1 Introduction ..................................................................................................................... 5

2 Objectifs du protocole national de diagnostic et de soins ......................................... 6

3 Diagnostic et évaluation initiale .................................................................................... 73.1 Objectifs 73.2 Professionnels impliqués dans le diagnostic et l’évaluation initiale (et modalités de coordination) 73.3 Circonstances de découverte / Suspicion du diagnostic 83.4 Confirmation du diagnostic / Diagnostics différentiels 83.5 Evaluation de la sévérité / Extension de la maladie / Recherche de comorbidités / Evaluation du

pronostic 93.6 Recherche de contre-indications aux traitements 113.7 Annonce du diagnostic et information du patient 113.8 Conseil génétique 12

4 Prise en charge thérapeutique ....................................................................................... 134.1 Objectifs 134.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination) 134.3 Prise en charge thérapeutique (pharmacologique et autres) 134.4 Éducation thérapeutique et modification du mode de vie (au cas par cas) 164.5 Recours aux associations de patients 16

5 Suivi .................................................................................................................................. 165.1 Objectifs 165.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination) 165.3 Rythme et contenu des consultations de suivi 16

Annexe 1. Liste des participants ....................................................................................... 21

Annexe 2. Coordonnées du (des) centre(s) de référence, de compétence et de(s) l’association(s) de patients .............................................................................. 22

Annexe 3. Échographie cardiovasculaire ......................................................................... 26




Liste des abréviations ACPA AnalysechromosomiquesurpuceàADN

ADI-R Autismdiagnosticinterviewrevised

ADN Acidedésoxyribonucléique

ADOS-2 AutismDiagnosticObservationSchedule,2ndedition

ALD Affectiondelonguedurée

AMM Autorisationdemisesurlemarché

CLAD Centreslabellisésanomaliesdudéveloppementetsyndromes

malformatifs

CPAM Caisseprimaired'assurancemaladie

CPDPN Centrepluridisciplinairedediagnosticprénatal

dup7q11.23 Microduplication7q11.23

EEG Électroencéphalogramme

FISH Fluorescenceinsituhybridization

GH Growthhormone(hormonedecroissance)

HAS Hauteautoritédesanté

HIC Hypertensionintra-crânienne

IRM Imagerieparrésonancemagnétique

MDPH Maisondépartementaledespersonneshandicapées

MLPA Multiplexligation-dependentprobeamplification

ORL Oto-rhino-laryngologie

PCR/qPCR Polymerasechainreaction/PCRquantitative

PEC Priseencharge

PECS Pictureexchangecommunicationsystem

PEG Polyéthylèneglycol

PNDS Protocolenationaldediagnosticetdesoins

RCP Résumédescaractéristiquesduproduit

SWB SyndromedeWilliamsetBeuren

TDAH Troublededéficitdel'attentionavecousanshyperactivité

TSA Troubleduspectreautistique




Synthèse à destination du médecin traitant CaractéristiquesdelamaladieLesyndromedemicroduplication7q11.23(syndromedup7q11.23)estunemaladiegénétiquerare

avecuneprévalenceestiméeàenviron1/13,000-20,000(omim.org).

Le syndromeest lié à laprésenced’un remaniement chromosomiquede type trisomiepartielle

d’unsegmentduchromosome7:

– auniveaudelarégion7q11.23

– d’unetaillegénéralementcompriseentre1.5et1.8Mb

– contenant26à28gènes.

Une personne porteuse de la duplication a un risque de 50 % de la transmettre, à chaque

conception.

Lesyndromedemicroduplication7q11.23estprincipalementcaractérisépar:

– Unemorphologiefacialeparticulièreconférantàtouslesindividusunairderessemblance;

– Desanomaliescardiovasculairesàtypededilatationdel’aorteascendantechezenvironla

moitiédespatients,quipeuventêtremisesenévidencedèsl’enfance;

– Destroublesneurologiques(hypotonie,troublesdelamarche,épilepsie);

– Unretarddelangageetdestroublesdel’expressionorale;

– Des troubles du comportement et des interactions sociales (troubles anxieux, phobie

sociale,mutismesélectif,TDAH,troublesduspectreautistique);

– Descapacitéscognitivesvariables;

– Des troubles digestifs se manifestant par un reflux, des difficultés alimentaires dans

l’enfanceetuneconstipation;

– Desmalformationscongénitaleschezenvironuntiersdespatients.

Lephénotypeestcaractériséparunegrandevariabilitéinteretintrafamiliale.

DiagnosticLesyndromedup7q11.23estgénéralementdecouvertdanslecadred’unbilanréaliséenraison:

– D’undécalagedesacquisitionspsychomotricesetnotammentd’unretarddelangage;

– Dedifficultésdesapprentissages;

– DetroublesducomportementcommedesTSA.

Lediagnosticpeutêtreévoquécliniquementdevant:

– Unedysmorphiefacialeévocatrice;

– Laprésenceéventuelled’unedilatationaortique.

L’anomalie chromosomique (microduplication hétérozygote d’une partie du bras long du

chromosome 7, au niveau de la région 7q11.23) est mise en évidence sur une Analyse

Chromosomique sur Puce à ADN (ACPA). Cette anomalie n’est pas visible sur un caryotype

standard.

Dansenvironunquartdescas,laduplicationesthéritéed’unparent.

Enl’absenced’antécédentfamilial,cediagnosticestrarementposéenprénatal,comptetenude

l’absencedesigned’appelspécifique.




Encasd’antécédent familialdedup7q11.23,undiagnosticprénatalpeutêtreréaliséaprès l’avis

d’unCentrePluridisciplinairedeDiagnosticPrénatal(CPDPN).

PriseenchargeLaprise en chargedupatient (médicale, paramédicale et sociale) est globale et repose surune

coopérationpluridisciplinaire,entrelegénéticienclinicienoulepédiatred’unCentrederéférence

oudecompétencedesAnomaliesduDéveloppement.

Sur le plan somatique, les enjeuxprincipaux sont lamise enplaced’une surveillance cardiaque

continueincluantlasurveillanceéchographiquedudiamètredel’aorteainsiquelapriseencharge

thérapeutique éventuelle, la gestion active de la constipation, le suivi d’autre(s) éventuelle(s)

anomalie(s)malformative(s)associée(s)(notammentauniveaurénal).

Lapriseenchargedestroublescognitifsetcomportementauximpliquelesmédecins(généticien,

neuropédiatre, gastro-entérologue, ORL, psychiatre), les professionnels non-médicaux

(orthophoniste spécialisé en communication alternative, psychomotricien, ergothérapeute,

orthoptiste, kinésithérapeute, psychologue, neuropsychologue, …), les centres de ressources

autisme pour un bilan des TSA, les centres de référence des troubles d’apprentissage et du

langageet leséquipeséducatives.Elledoittenircomptedesparticularitéscomportementaleset

desinteractionssocialestypiquesdusyndrome.

Une rééducationprécoce est indispensable avec lamise enplaced’unprojet de vie coordonné

(rééducatif,éducatif,socialetprofessionnel).Lemaintiend’unaccompagnementàl’âgeadulteest

nécessaire.

Lerôledumédecintraitantconsisteàassurer:– LaconfirmationdiagnostiqueparunCentrederéférenceoudecompétenceMaladiesRares;

– Le suivi médical et, si besoin, adresser le patient vers un Centre de référence ou de

compétence;veilleràcequelesuivisoitréaliséparuneéquipehabilitée;

– Lasurveillancedescomplicationsdelamaladieencoordinationavecleséquipesréférentes.

Pourseprocurerdesinformationscomplémentaires,ilestpossibledeconsulter:

– SitesOrphanet:http://www.orpha.net

– Site Genetics Home Reference: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/7q1123-duplication-

syndrome

– Site de la filière de santé AnDDI-Rares: http://anddi-rares.org/ et carte urgence disponible

auprès des Centres de référence pour les anomalies du développement et les syndromes

malformatifs(FilièreAnDDI-Rares)

Associationsdepatients:

– ValentinAPAC:https://www.valentin-apac.org/

– SecondeVie:https://www.facebook.com/Seconde-vie-292375974301362/




Texte du PNDS

1 Introduction Lesyndromedup7q11.23estunemaladierareavecuneprévalenceestiméeàenviron1/13,000-

20,000(omim.org).

Le syndromeest lié à laprésenced’un remaniement chromosomiquede type trisomiepartielle

d’unsegmentduchromosome7:

– Auniveaudelarégion7q11.23;

– D’unetaillegénéralementcompriseentre1.5et1.8Mb;

– Contenant26à28gènes.

Ils’agitdoncd’uneanomaliecytogénétique«enmiroir»parrapportàlamicrodélétion7q11.23

causantlesyndromedeWilliamsetBeuren(SWB).

Letableaucliniquedespatientsporteursd’unedup7q11.23associe:

– Un aspect particulier du visage: un front haut et bombé, des sourcils horizontaux, une

racinedunezlargeetsaillante,unepointedunezlargeavecunecolumelleproéminente,

unphiltrumcourt,une lèvresupérieuremince,desanomaliesmineuresdesoreilles.Une

macrocéphalieestprésentechezenvironlamoitiédespatients;

– Desanomaliescardiovasculairesàtypededilatationde l’aorteascendantechez lamoitié

des patients. Cette anomalie peut être progressive et justifie une surveillance à tous les

âges;

– Unehypotonie,unretardmoteuretdestroublesdeladémarcheetdel’équilibre;

– Desconvulsionsdansenviron20%descas;

– Destroublesdel’expressionoraleassociantunretarddeparoleetdelangage;

– Un profil comportemental particulier retentissant sur les interactions sociales: troubles

anxieux dans 50 % des cas, phobie sociale, mutisme sélectif; 35 % des enfants ont un

trouble de déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) et environ 20% des

TroublesduSpectreAutistique(TSA);

– Descapacitéscognitivestrèsvariables.Unedéficienceintellectuelle(DI)estprésentechez

environ20%despatients.ChezlespatientssansDI,lestroublesdesinteractionssociales,

ducomportementetdesapprentissagespeuventêtrecausedehandicap;

– Des difficultés alimentaires fréquentes chez le nourrisson, mais pouvant persister chez

l’enfantplusgrandjustifiantunealimentationentérale;

– Deux tiers des enfants et un quart des adultes souffrent de constipation sévère, parfois

compliquéesd’encoprésie;

– Un quart des enfants porteurs du syndrome dup7q11.23 présentent des otites séreuses

chroniques;

– Environ30%despateintsontdesmalformationscongénitales(notammentdesanomalies

dutractusurinaire);

– La croissance est normale dans la majorité des cas, mais un déficit en hormone de

croissanceaétérapportéchezcertainspatients.

D’unpointdevuephénotypique,certainesmanifestationscliniquesdusyndromedup7q11.23ont

étéconsidérées,danslalittératuremédicale,commeun«contre-type»duSWB:

– Lavasculopathie:dilatationaortiquedanslesyndromedup7q11.23versuslaprésencede

sténosesartériellesdansleSWBetnotammentlasténosevalvulairesupra-aortique,




– L’atteinte neurologique: langage particulièrement déficitaire dans le syndrome

dup7q11.23versusrelativementpréservédansleSWB,

– Certaines particularités morphologiques faciales: philtrum court et lèvres fines dans le

syndromedup7q11.23versusphiltrumlongetlèvresépaissesdansleSWB.

Néanmoins, d’autres manifestations cliniques (phobies, anxiété, troubles attentionnels) sont

fréquentesdanslesdeuxsyndromes.

2 Objectifs du protocole national de diagnostic et de soins

Comme pour d’autres maladies rares, les articles concernant le syndrome dup7q11.23 publiés

dans la littérature médicale ne sont pas basés sur un niveau élevé de preuves scientifiques,

s’agissantessentiellementd’étudesdescriptivesdesériesdecasoude«casereports».L’objectif

de ce protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) est d’expliciter aux professionnels

concernés, lapriseenchargediagnostiqueet thérapeutiqueoptimaleactuelleet leparcoursde

soinsd’unpatientatteintdusyndromedup7q11.23.

Ilapourbutd’optimiseretd’harmoniser lapriseenchargeet lesuividecettemaladieraresur

l’ensembleduterritoire.Ilpermetégalementd’identifierlesprestationsnécessairesàlapriseen

chargedespatients.

CePNDSpeutservirderéférenceaumédecintraitant(médecindésignéparlepatientauprèsdela

CaissePrimaired’AssuranceMaladie)ainsiqu’auxmédecinsspécialistes,notammentaumoment

d’établir le protocole de soins conjointement avec lemédecin conseil et le patient, dans le cas

d'une demande d'exonération du ticket modérateur au titre d'une Affection de Longue Durée

(ALD)horsliste.

Le PNDS ne peut cependant pas envisager tous les cas spécifiques, toutes les comorbidités ou

complications, toutes lesparticularités thérapeutiques, tous lesprotocolesde soinshospitaliers,

etc. Il ne peut pas revendiquer l’exhaustivité des conduites de prise en charge possibles, ni se

substitueràlaresponsabilitéindividuelledumédecinvis-à-visdesonpatient.Leprotocoledécrit

cependantlapriseenchargederéférenced’unpatientatteintdusyndromedemicroduplication

7q11.23.Ildoitêtremisàjourenfonctiondesdonnéesnouvellesvalidées.

Le présent PNDS a été élaboré selon la «Méthode d’élaboration d’un protocole national de

diagnosticetdesoinspour lesmaladies rares»publiéepar laHauteAutoritédeSantéen2012

(guideméthodologiquedisponiblesurlesitedelaHAS:www.has-sante.fr).

Undocumentplusdétailléayantservidebaseàl’élaborationduPNDSetcomportantnotamment

l’analysedesdonnéesbibliographiquesidentifiées(argumentairescientifique)estdisponiblesurle

site internet de la filière AnDDI-Rares (http://anddi-rares.org/espacepro/private/contenu-

pro/recommandations/).

Ce travail s’appuie sur de nombreuses publications internationales originales, des revues, des

études cliniques et des recommandations déjà publiées. En l’absence de preuves dans la

littérature(ilexisteeneffetpeud’étudesavecunhautniveaudepreuves)permettantd’aboutirà

desconclusionsscientifiquement fondées,nousavons,danscertainscas,proposéd’adopterdes

attitudes consensuelles reposant sur l'expérience des membres du réseau des Centres de




référenceetdecompétencesmaiségalementsurdesavisd’experts(cf.annexe2).Demême, le

suivietlerythmedesurveillancedespatientsontétéétablisenfonctiondesavisd’experts.

3 Diagnostic et évaluation initiale 3.1 Objectifs

• Détecterlamaladie

• Confirmerlediagnostic

• Assurerunbilaninitial,identifierlescomorbiditésetenapprécierlasévérité

• Préciserlapriseenchargethérapeutique:médicale,paramédicaleetsociale

• Délivreruneinformationgénétiqueàlafamilleetaupatient.

3.2 Professionnels impliqués dans le diagnostic et l’évaluation initiale (et

modalités de coordination) Lediagnostic, l’évaluation initialeet lapriseen chargeglobaledupatient sont, leplus souvent,

coordonnés par un généticien clinicien ou un pédiatre d’un Centre de référence anomalies du

développement(CLAD),enrelationaveclepédiatreoulemédecintraitant.

Ilsreposentsurunecoopérationpluridisciplinaireavecl’interventiondeplusieursprofessionnels:

• Desmédecinsdeplusieursdisciplines:

– Pédiatregénéraliste

– Généticienclinicien

– Médecintraitant

– Neuropédiatreetneurologued’adultes

– Pédopsychiatreetpsychiatred’adultes

– Médecinderééducation

– Cardiologueetcardiopédiatre

– Ophtalmologisted’enfantsetd’adultes

– ORLd’enfantsetd’adultes

– Radiologue

– Biologiste

– Dentiste.

• Aubesoin:

– Encasd’anomalierénale:néphrologueetnéphropédiatre;urologue.

– Encasdepetitetailleousurpoids:endocrinologued’enfantsetd’adultes.

– Encasd’anomaliedelastatiquevertébrale:chirurgienorthopédiste.

– En cas de difficultés alimentaires importantes ou de constipation opiniâtre:

gastroentérologue.

– Encasd’hydrocéphalie:neurochirurgien.

– EncasdesuspiciondeTSA,unCentredeRessourcesAutismepourunbilandesTSA.

• Desprofessionnelsnonmédicaux:

– Infirmier




– Neuropsychologue

– Masseur-kinésithérapeute

– Psychomotricien

– Orthophonistespécialiséencommunicationalternative

– Ergothérapeute

– Orthoptiste

– Psychologue

– Orthodontiste

– Diététicien

– Éducateurspécialisé

– Assistantsocial.

3.3 Circonstances de découverte / Suspicion du diagnostic Lesyndromedup7q11.23estgénéralementdécouvertdanslecadred’unbilanréaliséenraison:

– d’undécalagedesacquisitionspsychomotricesetnotammentd’unretarddelangage;

– dedifficultésdesapprentissages;

– detroublesducomportementcommedesTSA.

Danscecontexte,lediagnosticpeutêtreévoquécliniquementdevant:

– unedysmorphiefacialeévocatrice;

– laprésenceéventuelled’unedilatationaortique.

Lediagnosticpeutêtrerévéléchezcertainsadultesaucoursd’uneenquêtefamilialeouaprèsla

naissanced’unenfantprésentantuneformeplussévère.

En l’absence d’antécédent familial, ce syndrome est rarement diagnostiqué en anténatal, en

raisondel’absencedesigned’appelspécifique.

Lediagnosticpeutcependantêtreposépendantlagrossesse:

– sur les résultats d’une ACPA (Analyse Chromosomique sur Puce à ADN) demandée en

raisondetroublesdelacroissanceoudemalformationfœtales;

– surunerecherchecibléededup7q11.23encasd’antécédentfamilial.

3.4 Confirmation du diagnostic / Diagnostics différentiels

LediagnosticbiologiqueestgénéralementposéparACPA.

D’autres techniques pouvant mettre en évidence la microduplication de manière ciblée

(notammentlaPCRquantitative/qPCR,maiségalementl’hybridation insitu fluorescente/FISHoul’amplificationmultiplexdesondesdépendantd'uneligation/MLPA)sontleplussouventutilisées

pour la confirmation diagnostique avec une deuxième technique ou dans le cadre d’un bilan

familial,suiteàundiagnosticposéparACPA.

Lesdiagnosticsdifférentielsincluent:

– de très nombreuses causes de retard des acquisitions et troubles du comportement

(chromosomiques, géniques, tératogéniques). Mais l’association entre une dysmorphie




faciale caractéristique, la présence d’une dilatation aortique et les troubles du

neurodéveloppementpeutfaireévoquerplusspécifiquementlesyndromedup7q11.23;

– d’autres syndromes comportant une dilatation aortique comme, par exemple, le

syndromedeMarfanousyndromesapparentés.L’absencedemorphotypemarfanoïde,la

présence d’un trouble du neurodéveloppement et la dysmorphie faciale permettent

d’évoquerlesyndromedup7q11.23.

3.5 Evaluation de la sévérité / Extension de la maladie / Recherche de comorbidités / Evaluation du pronostic

Audiagnosticunbilanglobaldoitêtreréalisé,incluant:

– Unexamencliniquecompletincluantlamesuredesparamètresdecroissance,l’évaluationde

l’étatnutritionnel,larecherched’unéventuelfécalome;

– Uninterrogatoireprécisàlarecherchedetroublesdutransit;

– Unexamendysmorphologique;

– Unbilancardiovasculaireest indiqué systématiquement.Pour lesenfants, il est souhaitable

que ce bilan soit réalisé par un cardiopédiatre spécialisé dans le suivi des cardiopathies

congénitales. Ce bilan doit comporter une échocardiographie qui inclut une mesure du

diamètrede la racinede l’aorteauxsinusdeValsalvaetde l’aorteascendante (calculenZ-

scoresen fonctionde la surfacecorporelleetde l’âge: selonGauthier chez lemoinsde18

ans,selonCampensouDevereuxchezl’adulte);

– Uneévaluationneurologiqueetpsychiatrique;

– Uneéchographierénaleetdesvoiesurinairesàlarecherchedemalformations;

– Unexamenophtalmologique;

– UnbilanORLetaudiologique;

– Uneévaluationcliniquedesdeuxparentspréliminaireàlaréalisationdubilancytogénétique

familialsystématique.

La carte urgence, disponible auprès des Centres de référence pour les anomalies du

développement et les syndromesmalformatifs (Filière AnDDI-Rares), sera alors remplie avec le

généticienclinicien.

Plusendétail:

• LEBILANCARDIOVASCULAIRELamicroduplication7q11.23peutêtreassociéeàunedilatationde l’aorteascendante,quidoitdoncêtrerecherchéesystématiquementàtoutâge.Lesdilatationsaortiquesrapportéesàcejour

ne se sont pas compliquées de dissection, mais compte tenu de la rareté de la pathologie, la

surveillance doit être similaire à celle proposée pour d’autres formes de dilatation aortique

syndromique.

Le bilan cardiologique systématique est indiqué aussi pour écarter l’éventuelle présence decardiopathiescongénitales,quiontétérapportéesplusrarementdanslesyndromedup7q11.23.




Il semble donc raisonnable de réaliser une échographie cardiaque transthoracique lors de ladécouvertede lamicroduplication7q11.23, incluantunedéterminationdudiamètrede l’aorte(auniveaudelaracinedel’aorteauxsinusdeValsalvaetdel’aorteascendante).Ilestnécessairequelesmesuresdel’aortesoientstandardiséesenappliquantlesrecommandationsdessociétés

savantes(détailsenannexe4):lesmesuresaortiquesdoiventêtreexpriméesendiamètreabsolumaisaussiendéviationsstandardenfonctiondelasurfacecorporelleetdel’âge,enutilisantlesnomogrammesdisponibles(https://www.marfan.fr/accueil/zscore/),selonGauthierchezlemoins

de18ans,selonCampensouDevereuxchezl’adulte.

Dans l’état actuel des connaissances, il n’y a pas lieu de faire de scanner ni d’IRMaortique sil’échographiepermetdebienmesurerl’aorteascendante.• L’EVALUATIONNEUROLOGIQUEETPSYCHIATRIQUELebilanneurologiqueetpsychiatriquedoitinclure:

– Uneconsultationneuropédiatriqueou,àl’âgeadulte,auprèsd’unneurologue;– Ledépistageàl’interrogatoired’éventuelstroublesdusommeil;– UneIRMcérébraleencasdesigned’appel:macrocéphalie,épilepsie,régressionmotrice

oucomportementale;

– Unélectroencéphalogramme(EEG),encasdesignecliniqueévoquantuneépilepsie;– Une évaluation pédopsychiatrique ou psychiatrique pour évaluer, entre autres, la

présenced’anxiétésociale,TDAH,d’unTSA;

– Un bilan neuropsychologique: niveau cognitif global, évaluation de la mémoire, des

fonctionsexécutives,del’attention,desfonctionsvisuo-spatialesetdespraxies;

– Unbilandecognitionsociale:o Le syndromedup7q11.23peutêtre considérécommeun facteurde risquepour

les TSA dont la prévalence est estimée à environ 19 %. Les TSA dans cettepopulation, comme dans la population générale, sont plus fréquents chez les

garçons. Étantdonné laprésenced’un retardde langage important, lapossibilité

d’unmutismesélectifetd’uneanxiétéparfoisimportante,lediagnosticd’autismepeutêtredifficileàposer,ouaucontraire,portéàl’excès;

o LediagnosticdeTSAchezlessujetsporteursd’unsyndromedup7q11.23doitdonc

comprendre les échelles d’évaluation ADOS-2, ADI-R ainsi qu’une observation

clinique et doit prendre en compte les autres caractéristiques du syndrome et

notamment la présence possible de mutisme sélectif et/ou d’anxiété sociale

marquée.– Unbilanorthophoniquesystématiqueetprécoce;– Unbilanneurovisuelparunorthoptistespécialisé;– Unbilanenergothérapiedesactivitésdelaviequotidienne;– Unbilan dans un centre de référence des troublesd’apprentissage et du langagepeut

êtreutile.

• LEDEPISTAGEDESANOMALIESGENITO-URINAIRESLaréalisationd’uneéchographieabdomino-pelvienne,incluantuneévaluationdesreinsetdesvoiesurinaires,estindiquéeafind’évaluerl’éventuelleprésenced’anomaliemalformative.




En cas d’anomalie malformative rénale, il est recommandé de réaliser une évaluation de la

fonctionrénale(ionogrammeincluantladéterminationd’urée,créatinine;bandeletteurinaire)et

dedemanderunavisnéphrologiqueet/ouurologiqueenfonctiondutypedemalformation.

Unecryptorchidieaétérapportéeenassociationaveclesyndromedup7q11.23.Ellepourraêtre

recherchéeàl’examencliniqueet,encasdetesticulesnonpalpés,l’échographiepourrapréciser

leur localisation. En cas de cryptorchidie, un avis endocrinologique et un avis chirurgical seront

indiqués,danslecadredelapriseenchargeclassique.

L’échographie pelvienne pourra vérifier l’intégrité des organes génitaux internes féminins (la

présence d’agénésie des structuresMülleriennes et d’utérus didelphe a été occasionnellement

rapportée).

• PRISEENCHARGESOCIALEAu moment du diagnostic, le médecin coordinateur de la prise en charge globale du patient

rédige:

– Leprotocoledesoins;

– UndossierMDPH.

L’accompagnement d’un(e) assistant(e) social(e) est souhaitable pour aider les familles dans les

démarchesdepriseenchargesociale.

LescoordonnéesdesAssociationsdesfamillesserontaussicommuniquées.

3.6 Recherche de contre-indications aux traitements

• Encasdetraitementparbétabloquantspourunedilatationaortiqueoudetraitementpar

méthylphénidate pour un TDAH, il faudra rechercher la présence de contre-indications

classiques de cesmédicamentsmentionnées dans les Résumés des caractéristiques des

produits(RCP);

• Certains antiépileptiques tels que le levetiracetam sont à éviter en raison du risque

d’apparitionoudemajorationdetroublesducomportement.

3.7 Annonce du diagnostic et information du patient L’annoncedudiagnosticdoitfairel’objetd’uneconsultationdédiée.

Dans le cas où le prescripteur est d’une autre spécialité, il est fortement recommandé que

l’annoncedudiagnosticsoitréaliséeenbinôme,par leprescripteurdel’analysegénétiqueetun

médecingénéticien.

Dans le cas contraire, il est recommandé de programmer rapidement une consultation de

génétique(cf.chapitre3.8conseilgénétique).

L’intervention d’un psychologue pendant la consultation ou dans les suites immédiates est

fortementrecommandée.

L’annoncedudiagnosticprénatalcomprend:– L’explicationdesprincipalescaractéristiquesdelamaladie;

– Lespossibilitésdepriseenchargeetdesuivi;

– La possibilité de prendre un avis complémentaire de médecins spécialistes qui seraient

amenésàprendreenchargelepatientenpostnatal;

– Lemodedetransmissionetleconseilgénétique;

– L’informationsurlapossibilitéd’uneéventuelleinterruptionmédicaledegrossesse,après

discussionaveclacommissionduCentrePluridisciplinairedeDiagnosticPrénatal–CPDPN;




– L’informationsurl’existenced’associationsdepatientsestdonnéeàlafamilleenfonction

delasituationetdeleurdemande(communicationdescoordonnées).

L’annoncedudiagnosticenpostnatalcomprend:– L’explicationdesprincipalescaractéristiquesdelamaladie;

– Lemodedetransmissionetleconseilgénétique;

– Laplanificationdelapriseenchargeetdesuivi;

– Ledépistagedescomplicationséventuelles;

– Faireunpointsurleplansocial:protocoledesoinspourlaPECetdémarchesauprèsdela

MDPH;

– L’informationsurl’existenced’associationsdepatientsestdonnéeàlafamilleenfonction

delasituationetdeleurdemande(communicationdescoordonnées).

L’organisationd’une consultationquelques semaines après le diagnostic peut s’avérer très utile

pour reprendre avec la famille les informationsde la première consultation, souventdifficiles à

assimiler compte tenu du choc de l’annonce, ainsi que pour leur présenter l’équipe

pluridisciplinairedesuivi,dontl’assistantesociale.

Chaqueétapedudéveloppementouchaquephasedifficilenécessiteunaccompagnement.Ils’agit

d’un processus continu. L’accompagnement des parents et des soignants de proximités par

l’équipe pluridisciplinaire est indispensable. Les associations de patients peuvent jouer un rôle

importantdanscetaccompagnement.

Unsoutienpsychologiquepourraêtreproposéauxpatients,auxparentsetàlafratrie.

Un courrier est adressé aux correspondants qui prennent en charge l’enfant pour rapporter les

différentspointsdiscutésaveclesparents.

3.8 Conseil génétique La consultation de génétique est indispensable, mais pas obligatoirement au moment de

l’annoncedudiagnostic.

Elleestàproposerrapidementpour lesparentsde l’enfantatteintsiuneautregrossesseesten

cours.

Danslecasoùl’undesdeuxparentsestlui-mêmeporteurdelamicroduplication7q11.23(cequi

représenteenviron20%descas),lerisquedetransmissionestde50%àchaquegrossesse.

Unedemandedediagnosticprénataldansuncontexte familial avecunparentatteintnécessite

uneconsultationdegénétique.Lespossibilitésdediagnosticprénataletdediagnosticgénétique

préimplantatoiredoiventêtreévoquées.

Lorsque la duplication est survenue de novo, c’est-à-dire qu’elle n’est pas retrouvée chez lesparents, le risque de récidive est faible (environ 1 %), mais supérieur à celui de la population

généraleenraisondurisquedemosaïquegerminale(présencedeplusieursgamètesmutéschez

l’undesparents).Pourunenouvellegrossesse,undiagnosticprénatalpourraêtreproposé.

Lediagnosticprénatalpeutêtre réaliséparanalyseqPCR/FISHde la région7q11.23 sur cellules

fœtales(réaliséeàpartird’unebiopsiedevillositéschorialesoud’uneamniocentèse).




4 Prise en charge thérapeutique 4.1 Objectifs

– Dépisteretprendreenchargelescomplicationsmédicalesdelamaladierare

– Dépisteretprendreenchargelescomorbiditéspotentiellementassociées

– Assurer et coordonner une prise en charge précoce et spécialisée, médicale et

paramédicale

– Assureruneéducationthérapeutique

(http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1241714/fr/education-therapeutique-du-patient-

etp)

– Assurerunaccompagnementglobaldupatientetdesafamille.

4.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination) La coordinationglobale du suivi est généralementassurée,pendant l’enfanceet à l’âgeadulte,

par l’équipe pluridisciplinaire d’un Centre de référence ou de compétence Maladies RaresAnomalies du Développement, en lien avec le médecin traitant et les médecins d’autresspécialitésimpliqués.

Le suivi pluridisciplinaire des patients atteints du syndrome dup7q11.23 incluent de nombreux

professionnelsmédicauxetnonmédicaux(seréférerauchapitre3.2).

En pédiatrie, le généticien, le neuropédiatre ou le pédopsychiatre ont un rôle clé dans lacoordination des différentes prises en charge de rééducation des troubles du

neurodéveloppementetdeséventuelstraitementsmédicamenteux.

Àl’âgeadulte,legénéticienduCentrederéférenceAnomaliesdudéveloppementjoueunrôleclé

danslacoordinationaveclesdifférentsspécialistes,enassurantlesuivi.

L’accompagnement d’un(e) assistant(e) social(e) est souhaitable pour aider les familles à

bénéficierd’unepriseenchargesocialeadaptée. 4.3 Prise en charge thérapeutique (pharmacologiquei et autres)

• ANOMALIESCARDIOVASCULAIRES

– Si, à la première échographie, le diamètre aortique est normal, on peut proposer larépétitiond’uneéchographiecardiaqueavecmesuredudiamètreaortique:

o Tousles3anschezlesenfants;

o Tousles5anschezlesadultes.




– Si,àlapremièreéchographie,lediamètreaortiqueestanormal1,ilestrecommandé:

o Un suivi cardiologique spécialisé, en particulier, pour discuter la mise en route d’un

traitementparbétabloquants;o Laréalisationd’uneéchographiecardiaqueannuelle;

o Lapriseenchargedesdilatationsaortiqueschezlespatientsayantunemicroduplication

7q11.23doitsuivrelesrecommandationsdelasociétéeuropéennedecardiologieence

quiconcerneleseuild’interventionchirurgicaleprophylactique.

– En cas de cardiopathie congénitale, il faudra prévoir un suivi cardiologique spécialiséadapté.

• TROUBLESDUNEURODEVELOPPEMENTL’approchedoitêtreglobaleetpluridisciplinaire:médicale,rééducative,éducativeetsociale.

– En cas d’hypotonie et de dysmétrie (11% des enfants), desmesures de rééducation à

typedekinésithérapieetdepsychomotricitédoiventêtreproposées;

– En cas de troubles praxiques, une prise en charge en ergothérapie peut être uncomplémentutileàlarééducationparlepsychomotricien;

– Le retard de langage doit être évalué et rééduqué de manière précoce, après avoir

recherchéuneéventuellehypoacousie.

Lebilanet lapriseenchargedès lediagnosticparunorthophonisteest indiquéafinderééduquer lespraxieset lesmusclesbucco-faciaux,dedévelopper lacommunicationnon

verbale,detravaillerlacommunicationoraleenfonctiondelasévéritédestroublesetde

l’âgededéveloppement.

Lamiseenplacedetechniquesdecommunicationfacilitée(MAKATON,PECS,languedes

signes,Isaac-FrancophoneAssociationInternationalepourlaCommunicationAmélioréeet

Alternative (CAA) https://www.isaac-fr.org/) peut être bénéfique dans ce syndrome

lorsque les troubles du langage sontmajeurs. Elles serontmises en place avec l’aide del’orthophonisteetsontàutilisersurlelieudevie,surlelieud’apprentissage/travaileten

famille;

– Encasdetroubleneuro-visuel,unerééducationorthoptiqueserainitiée;

– Troublededéficitde l'attention/hyperactivité (TDAH) : encasde troubleattentionnelretentissant sur les apprentissages, si le bilan neuropsychologique confirme le trouble

attentionnel,l’introductiondepsychostimulantstypemethylphénidatedoitêtrediscutée;

– Schizophrénie et trouble psychotiques : l’évolution du syndrome à l’âge adulte estmal

connue.L’émergencedesymptômespsychotiquesestpossibleetdoitêtrepriseencharge

précocement par l’utilisation de petites posologies de neuroleptiques avec une

1 La valeur normale du diamètre aortique est de l’ordre de 35 mm, mais il dépend du poids, de la taille et de l’âge. Il est parfois difficile d’affirmer la dilatation aortique dans les cas limites. (https://www.marfan.fr/signes/maladie/coeur/ ; http://www.marfan.fr/wp-content/uploads/2014/12/AMC_99_05_540_reco_marfan_archives.pdf)




réévaluation régulière de la tolérance et de l’efficacité. Dans tous les cas, une

monothérapiedoitêtreprivilégiée;

– Troublesduspectreautistique(TSA):ilexisteuneaugmentationdurisquedeTSAdansle

syndrome, qui est plus important chez le garçon. Ce risque est probablement modéré,

mais, étant donné la présence d’un retard de langage important, la possibilité d’un

mutisme sélectif et une anxiété parfois importante, le diagnostic d’autisme peut être

difficile à poser, ou au contraire, porté à l’excès. Il ne peut reposer uniquement sur

l’utilisation d’échelles diagnostiques de type ADI et ADOS; l’examen et l’observation

clinique sont incontournables pour poser un diagnostic de TSA dans ce syndrome. Un

recoursauCRA(centrederessourcesautisme)peutêtreutile;

– Épilepsie:uneépilepsiepeuts’associerausyndromedup7q11.23.Danscecas,iln’yapas

derecommandationthérapeutiquespécifiqueliéeàlaprésencedusyndromeetl’épilepsie

devraêtrepriseenchargeenfonctiondel’âgedelapersonneetdutypecliniquedecrise.

Certains antiépileptiques tels que le levetiracetam sont à éviter en raison du risque

d’apparitionoudemajorationdetroublesducomportement;

– Hydrocéphalie : la prévalence desmacrocéphalies dans le syndrome est de 50 %. Et la

prévalenced’hydrocéphaliesnécessitantunedérivationestde5.6%.L’hydrocéphaliedoit

donc être dépistée régulièrement par la mesure du périmètre crânien durant les deux

premières années de vie et par l’interrogatoire (céphalées, baisse de l’acuité visuelle,

vomissements). En cas de doute une imagerie cérébrale et un fond d’œil devront être

proposés.Sibesoinunavisneurochirurgicaldevraêtredemandé.

• AUTRESPRISESENCHARGE:

– Unepriseenchargederééducationestàprévoir,enfonctiondesdifficultésdupatient.Leplus souvent, une prise en charge orthophonique est nécessaire, mais, en fonction du

tableau clinique, différents professionnels peuvent être impliqués (psychomotricien,

ergothérapeute, kinésithérapeute, orthoptiste, éducateur spécialisé). Un bilan dans un

centrederéférencedestroublesd’apprentissageetdulangagepeut^treindiqué;

– Traitement d’éventuels troubles alimentairesmajeurs (alimentation entérale par sonde

nasogastrique,voiregastrostomie);

– Il est important de diagnostiquer et de traiter précocement une constipation avantl’installationd’uneencoprésie.Le traitementparpolyéthylèneglycol (PEG) (Forlax

®)peut

être utilisé à forte dose, sur plusieurs mois et doit être associé aux mesures hygiéno-

diététiques (hydratation, alimentation équilibrée, activité,massage spécifique). L’objectif

estd’obtenirdessellesmolles,régulièresetnondouloureuses.DefortesdedosedePEG

oudes lavementsdoiventêtreutilisésencasde fécalome.Le traitementde l’encoprésie

repose sur la restauration d’une défécation quotidienne, en position adaptée. Un

traitement par suppositoire (Eductyl®) régulier aide à redonner un rythme et suscite la

sensationdebesoindisparu;

– Encasdepetite taille,unbilanendocrinologiqueest indiquéafind’écarterundéficitenhormonedecroissance;




– Lapriseenchargedescomplicationsetcomorbiditésàtypedestrabisme,otitesséreuses,déficitenhormonedecroissance,estàréaliserselonlesmodalitéshabituelles.

4.4 Éducation thérapeutique et modification du mode de vie (au cas par cas) Laparticipationàdesprogrammesd’EducationThérapeutique(ETP)développéspourlespatients

avecdestroublesduneurodéveloppementestenvisageableafinde:

– Favoriser laparticipationactivedupatientetdesa familleà l’organisationde lapriseen

chargepluridisciplinaire,notammentdecertainescomorbiditéscommelaconstipationet

l’atteinteneuropsychiatrique;

– Assurerlatransitionàl’âgeadulte.

4.5 Recours aux associations de patients Ilestsouhaitabledeproposeràlafamilleuncontactaveclesassociationsdepatients.

EllessontdespartenairesincontournablesdesCentresderéférenceoudecompétenceetjouent

unrôleessentieldansl’accompagnementdesfamillesparlesinformations,lesaidesetlesoutien

qu’ellesapportent.Lesassociationsfavorisentaussileséchangesentrelesfamilles,ellespeuvent

donnerdesconseilspratiquespouraiderlespersonnesdansleurviequotidienne.

Ladécisionderentrerenrelationavecuneassociationrestelechoixdelafamilleoudupatient.

EnFrance,lesassociationsplusspécifiquementenlienavecledup7q11.23sontlessuivantes:

– ValentinAPAC:https://www.valentin-apac.org/.


5 Suivi 5.1 Objectifs

• Coordonnerlapriseenchargemultidisciplinairemédicaleetnonmédicale

• Surveillerl’apparitiondecomplications

• Inciteràlapréventionetlapriseenchargedescomorbidités

• Informerlespatientssurl’évolutiondesconnaissances

• Informerlemédecintraitant

• Aiderlepassagedel’enfanceàl’âgeadulte:àlafindel’adolescence,unetransitionavec

lesservicesd’adultesdoitêtremiseenplaceafind’éviterl’interruptiondusuivi.

5.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination) Le suivi pluridisciplinaire des patients atteints du syndrome dup7q11.23 incluent de nombreux

professionnelsmédicauxetnonmédicaux(seréférerauchapitre3.2).

5.3 Rythme et contenu des consultations de suivi Le suivi est le plus souvent coordonné par le généticien clinicien ou un pédiatre du Centre de

référenceanomaliesdudéveloppement(CLAD)enrelationaveclepédiatreoulemédecintraitant.




La fréquencedu suivi est variable en fonctionde la sévérité duphénotype et de l’évolutiondu

patient.

Aupassageàl’âgeadulte,ilestsouhaitablederéaliseruneconsultationdegénétiqueainsiqu’une

consultation de transition pour assurer notamment la continuité des suivis cardiologique,

psychiatrique,neurologiqueetlapriseenchargedesrééducations.


CRMR « Anomalies du développement et syndromes malformatifs avec ou sans Déficience Intellectuelle de causes Rares » Région Sud-Est / Décembre

2019 18

AUDIAGNOSTIC SUIVI<18ANS SUIVI>18ANSCONSULTATIONDANSUNCENTREDEREFERENCEOUDECOMPETENCEMALADIESRARES(AnomaliesduDéveloppement,DéficienceIntellectuelle…)

+ Suivisystématiqueannuel Suivisystématiquetousles2-3ans

BILANGENETIQUE Confirmationcytogénétique

+

Bilancytogénétiquechezlesdeuxparents(encasdeduplicationhéritée,poursuiteultérieuredubilanfamilial)

+

Conseilgénétique + +CONSULTATIONPEDIATRIQUE + Mensueljusqu’à9moispuistousles3mois

jusqu’à2ansSuivisystématique:-traitementagressifdelaconstipation-évaluationdel’étatnutritionnel-évaluerunéventuelrefluxgastro-œsophagien-surveillancedelacroissancestaturaleavecmesuredupérimètrecrânien

BILANCARDIOLOGIQUE + Enl’absenced’anomalie Suivitousles3ans:

-répétitiond’uneéchographiecardiaqueavecmesuredudiamètreaortique

Suivitousles5ans:-répétitiond’uneéchographiecardiaqueavecmesuredudiamètreaortique

Encasdedilatationaortique SuivicardiologiquespécialiséRéalisationd’uneéchographiecardiaquetouslesans

SuivicardiologiquespécialiséRéalisationd’uneéchographiecardiaquetouslesans

Encasdecardiopathiecongénitale

Suivicardiologiquespécialisé Suivicardiologiquespécialisé



2019 19

CONSULTATIONNEUROPEDIATRIQUE/NEUROLOGIQUE

+ Suivisystématiqueannuel:-dépisteretfairelepointsurl’évolutiondestroublesduneurodéveloppement(éventuelleprésenced’épilepsie,detroublesducomportement,d’hydrocéphalie,designed’hypertensionintracrânienne/HIC)etsurlapriseenchargedesrééducations

-contrôledel’imageriecérébraleetdel’EEGenfonctiondelaclinique

Suiviencasd’épilepsieoud’antécédentd’hydrocéphalie

CONSULTATIONPSYCHIATRIQUE + Suivisystématiquetousles2ansouplusfréquemmentenfonctiondel’évolution

Àadapterenfonctiondel’évolutioncliniquedupatient

CONSULTATIONOPHTALMOLOGIQUE

+ Aubesoin Aubesoin

CONSULTATIONORLETBILANDEL’AUDITION

+ SurindicationcliniqueSystématiqueà18moispourledépistaged’otitesséreuses;puisà3anset1foisàtitresystématiqueentre5et10ans

Aubesoin

CONSULTATIONGASTROENTEROLOGIQUE

Encasdeconstipationopiniâtreoudedifficultésalimentaires

Encasdeconstipationopiniâtre Encasdeconstipationopiniâtre

CONSULTATIONENDOCRINOLOGIQUE

Encasdepetitetailleinexpliquée(évaluerunéventueldéficitenGH)

Encasdebesoin

CONSULTATIONNEPHROLOGIQUE +En cas d’anomalies rénalesidentifiéesàl’échographie

Selonlesbesoins:-encasd’anomalierénale,répétitiondel’échographiedanslecadred’unsuivinéphrologiquespécialisé

Selonlesbesoins:-encasd’anomalierénale,répétitiondel’échographiedanslecadred’unsuivinéphrologiquespécialisé



2019 20

§ Suivinonmédical:

NEUROPSYCHOLOGIQUEETBILANDECOGNITIONSOCIALE

+ Enfonctiondel’évolutioncliniqueous’ilestutilepourévalueruneorientationscolaire

Enfonctiondel’évolutioncliniqueous’ilestutilepourévalueruneorientationprofessionnelle

BILANORTHOPHONIQUE + Enfonctiondel’évolution Enfonctiondel’évolution

BILANENERGOTHERAPIE + Enfonctiondel’évolution Enfonctiondel’évolution

BILANORTHOPTIQUEBILANNEUROVISUEL

+ Enfonctiondel’évolution Enfonctiondel’évolution

AUTRESPRISESENCHARGEDESRÉÉDUCATIONS:kinésithérapeute,psychomotricien,suivipsychologique(etc.)

+ Enfonctiondel’évolution Enfonctiondel’évolution

§ Autresexamens:

IRMCÉRÉBRALE +Encasdesigned’appel:macrocéphalie,épilepsie,régressionmotriceoucomportementale

Encasdesigned’appel(parex.croissanceanormaledupérimètrecrânienpendantlesdeuxpremièresannéesdevie;épilepsie;régressionmotriceoucomportementale)

Encasdesigned’appel

EEG +Encasdesigned’appelévoquantuneépilepsie

Encasdesigned’appelévoquantuneépilepsie Encasdesigned’appelévoquantuneépilepsie

ÉCHOGRAPHIERÉNALE +Systématique

Surindicationclinique

Surindicationclinique




Annexe 1. Liste des participants Cetravailaétéco-coordonnéparleDrMassimilianoROSSI,Centrederéférence«Anomaliesdu

développement et syndromes malformatifs» de la région Sud-Est (Centre de Lyon, CRMR

coordonnateur)etlePrNicolePHILIP-SARLES,Centrederéférence«Anomaliesdudéveloppement

etsyndromesmalformatifs»delarégionSud-Est(CentredeMarseille,CRMRconstitutif).

Ontparticipéàl’élaborationduPNDS:

Rédacteurs– DrMassimilianoROSSI,Génétique,HFME,Lyon-Bron

– PrNicolePHILIP-SARLES,Génétique,APHM,Marseille

– DrAlicePOISSON,Neurologie–neurogénétique,Génospy–LeVinatier,Lyon-Bron

– DrOlivierMILLERON,Cardiologue,AP-HP,Paris

– DrTiffanyBUSA,Génétique,APHM,Marseille.

Groupedetravailmultidisciplinaire– DrMarianneTILL,Génétique,CHUdeLyon,Lyon-Bron

– DrIsabelleDENEUX,Pédiatrie,FondationHôpitalSaint-Joseph,Marseille

– PrAlainVERLOES,Génétique,APHP,Paris

– PrDidierLACOMBE,Génétique,CHUdeBordeaux,Bordeaux

– PrSylvieMANOUVRIER,Génétique,CHUdeLille,Lille

– PrSylvieODENT,Génétique,CHUdeRennes,Rennes

– PrLaurenceFAIVRE,Génétique,CHUdeDijon,Dijon

– PrPatrickEDERY,Génétique,CHUdeLyon,Lyon-Bron

– PrDavidGENEVIEVE,Génétique,CHUdeMontpellier,Montpellier

– PrVincentDESPORTES,Neuropédiatrie,CHUdeLyon,Lyon-Bron

– DrLaurenceBAL,Cardiologue,APHMMarseille

– DrMichelTILL,Médecinegénérale,Lyon

– MmeJenniferBELLALOU,Association«SecondeVie»

– MmeIsabelleMARCHETTI-WATERNAUX,Association«ValentinAPAC».

Déclarationsd’intérêtTouslesparticipantsàl’élaborationduPNDSontrempliunedéclarationd’intérêt.Lesdéclarations

d’intérêtsontenligneetconsultablessurlesiteinternetdelafilièreAnDDI-Rares.




Annexe 2. Coordonnées du (des) centre(s) de référence, de compétence et de(s) l’association(s) de patients Ayantparticipéàl’élaborationduPNDS:1. CentrescoordonnateursduPNDS

– CHUdeLyon

• Centre de référence Anomalies du développement et syndromesmalformatifs – Région

Sud-Est(FilièreAnDDI-Rares)

Responsable:PrEDERY

GHEst-HôpitalFemmeMèreEnfant

Servicedegénétique

59BoulevardPinel

69677BRON

Téléphone:0427855573

@:[email protected]

– CHUdeMarseille• Centre de référence Anomalies du développement et syndromesmalformatifs – Région

Sud-Est–siteconstitutif(FilièreAnDDI-Rares)

RESPONSABLE:PrNicolePHILIP

HôpitaldelaTimone

Unitédegénétiquecliniqueprénatale

Départementdegénétiquemédicale

264rueSaint-Pierre

13385MARSEILLE


@:[email protected]

2. Centresmaladiesrares– Bordeaux

• Centre de référence Anomalies du développement et syndromes malformatifs - Région

Sud-OuestOccitanieRéunion(FilièreAnDDI-Rares)

Responsable:PrDidierLACOMBE

CHUdeBordeaux,GroupehospitalierPellegrin

PôlePédiatrie

ServicedeGénétiqueMédicale




PlaceAmélieRaba-Léon

33076BORDEAUXCedex

Tel:0557820363

@:[email protected]

– Dijon

• CentrederéférenceAnomaliesdudéveloppementetsyndromesmalformatifs–RégionEst

(FilièreAnDDI-Rares)

RESPONSABLE:PrLaurenceFAIVRE

Hôpitald’Enfants

ServicedeGénétique

14RuePaulGaffarel

21076Dijon


@:[email protected]

– Lille

• Centre de référence Anomalies du développement et syndromes malformatifs – Inter-

régionNord-Ouest(FilièreAnDDI-Rares)

Responsable:PrSylvieMANOUVRIER

HôpitalJeannedeFlandre

CliniquedeGénétiquemédicaleGuyFontaine

BoulevardduPrJulesLeclercq

59037Lille


@:[email protected]

– Lyon-Bron

• CentredeRéférenceDéficienceIntellectuellesdecausesrares(FilièreDéfiScience)

Responsable:PrVincentDESPORTES

CHUdeLYON


Servicedeneuropédiatrie

59BoulevardPinel

69677BRON

Tél:0427855380

@:[email protected] • CRMRMaladiesRaresàExpressionPsychiatrique-siteconstitutif(FilièreDéfiScience)

Responsable:DrCarolineDEMILY

CHLeVinatier

CentrederéférenceGénoPsy

95bdPinel




69678BRONCedex

Tel:0437915163

@:[email protected]

– Marseille

• Centre de référence du syndrome deMarfan et maladies apparentées - site constitutif

(FilièreFAVA-Multi)

Responsable:DrLaurenceBAL

CHUdeMarseille-HôpitaldelaTimone

CentreAorteTimone

Servicedechirurgievasculaire

264rueSaint-Pierre

13385MARSEILLECEDEX5


– Montpellier

• Centre de référence Anomalies du développement et syndromes malformatifs - Région

Sud-OuestOccitanieRéunion–siteconstitutif(FilièreAnDDI-Rares)

Responsable:PrDavidGENEVIEVE

CHUdeMontpellier,HôpitalArnauddeVilleneuve

DépartementGénétiqueMédicale,Maladiesraresetmédecinepersonnalisée

EquipeMaladiesGénétiquesdel'Enfantetdel'Adulte

371avenueduDoyenGastonGiraud

34295MONTPELLIERCEDEX5

Tel:0467336564

@:[email protected]

– Paris

• CentrederéférenceAnomaliesdudéveloppementetsyndromesmalformatifs-RégionIle

deFrance(FilièreAnDDI-Rares)

Responsable:PrVERLOES

CHUParis

HôpitalRobertDebré

DépartementdeGénétique

37bdSérurier

75019PARIS

Tel0140035306

@:[email protected]

• CentreNational de Référence pour le syndromedeMarfan et apparentés (Filière FAVA-

Multi)

Responsable:PrGuillaumeJONDEAU




CHUParisNord-ValdeSeine

HôpitalXavierBichat-ClaudeBernard

Servicedecardiologie

46rueHenriHuchard

75018PARIS

Tel:01.40.25.68.16

@:[email protected]

– Rennes

• Centre de référence Anomalies du développement et syndromesmalformatifs – Région

Ouest(FilièreAnDDI-Rares)

RESPONSABLE:PrSylvieODENT

HôpitalSud

Servicedegénétiqueclinique

16,boulevarddeBulgarie

BP90347

35203Rennes


@:[email protected]

3. Filièresdesantémaladiesrares– FilièreAnDDI-Rares

Centresderéférence«Anomaliesdudéveloppementetsyndromesmalformatifs».

Site de la filière «Anomalies du Développement avec ou sans Déficience Intellectuelle de

causesRares»:http://www.anddirares.org

– FilièreDéfiScienceCentres de référence «Déficiences intellectuelles de causes rares», «Malformations et

maladies congénitales du cervelet et du tronc cérébral», «Maladies rares à expression

psychiatriqueetschizophrénieàdébutprécoce»,«ÉpilepsiesRares»et«SyndromePrader-

Willi».

Sitedelafilière«MaladiesRaresduDéveloppementCérébraletDéficienceintellectuelle»:

https://www.defiscience.fr/filiere/

– FilièreFAVA-MULTICentresderéférenceMarfan,AVANCE,MVRetRendu-Osler.

Site de la filière «Maladies Vasculaires Rares avec atteinte Multisystémique» :

https://www.favamulti.fr/

4. Associationdepatients:– ValentinAPAC:https://www.valentin-apac.org/





Annexe 3. Échographie cardiovasculaire Échographiecardiaquetransthoracique:

• Ilestimportantquelesmesuressoientstandardiséesenappliquantlesrecommandations

dessociétéssavantes(Sociétésfrançaiseeteuropéennedecardiologie);

• Les mesures aortiques doivent être exprimées en diamètre absolue mais aussi en

déviationsstandardparrapportàlamoyenneenutilisantlesnomogrammesdisponibles:

https://www.marfan.fr/accueil/zscore/

VGOG

Ao1 2

34

Modele des mesures standardisées sur une vue échographique parasternale grand axe en télédiastoleDiamètre1:anneauaortique.

Diamètre2:sinusdeValsalva.

Diamètre3:jonctionsino-tubulaire.

Diamètre4:aorteascendanteau-dessusdessinusdeValsalva.




Références bibliographiques

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ArgumentaireDécembre2019Coordonnateurs: DrROSSIMassimiliano

PrPHILIPNicole

Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) Syndrome de microduplication 7q11.23

CHUdeLyon-CentredeRéférenceCLADSud-Est


CHUdeMarseille-CentredeRéférenceCLADSud-Est


FilièreAnDDI-Rares


CRMR « Anomalies du développement et syndromes malformatifs avec ou sans Déficience Intellectuelle de causes Rares » Région Sud-Est / Décembre 2019

1

Sommaire

Liste des abréviations .............................................................................................................. 2

Préambule ................................................................................................................................. 3

Méthode de travail .................................................................................................................... 4Rédaction du PNDS 4

Argumentaire ............................................................................................................................ 5

1 Recherche documentaire ............................................................................................... 51.1 Stratégie de recherche 51.2 Critères de sélection des articles 5

Annexe 1. Liste des participants ....................................................................................... 15

Annexe 2. Coordonnées du (des) centre(s) de référence, de compétence et de(s) l’association(s) de patients .............................................................................. 16

Références bibliographiques .................................................................................................. 20



2

Liste des abréviations ACPA AnalysechromosomiquesurpuceàADN

ADI-R Autismdiagnosticinterviewrevised

ADN Acidedésoxyribonucléique

ADOS-2 AutismDiagnosticObservationSchedule,2ndedition

ALD Affectiondelonguedurée

AMM Autorisationdemisesurlemarché

CLAD Centreslabellisésanomaliesdudéveloppementetsyndromes

malformatifs

CPAM Caisseprimaired'assurancemaladie

CPDPN Centrepluridisciplinairedediagnosticprénatal

dup7q11.23 Syndromedemicroduplication7q11.23

EEG Electroencéphalogramme

FISH Fluorescenceinsituhybridization

GH Growthhormone(hormonedecroissance)

HAS Hauteautoritédesanté

HIC Hypertensionintra-crânienne

IRM Imagerieparrésonancemagnétique

MDPH Maisondépartementaledespersonneshandicapées

MLPA Multiplexligation-dependentprobeamplification

ORL Oto-rhino-laryngologie

PCR/qPCR Polymerasechainreaction/PCRquantitative

PEC Priseencharge

PECS Pictureexchangecommunicationsystem

PEG Polyéthylèneglycol

PNDS Protocolenationaldediagnosticetdesoins

RCP Résumédescaractéristiquesduproduit

SWB SyndromedeWilliamsetBeuren

TDAH Troublededéficitdel'attentionavecousanshyperactivité

TSA Troubleduspectreautistique



3

Préambule Le PNDS sur le syndrome de microduplication 7q11.23 a été élaboré selon la « Méthode d’élaboration d’un protocole national de diagnostic et de soins pour les maladies rares » publiée par la Haute Autorité de Santé en 2012 (guide méthodologique disponible sur le site de la HAS : www.has-sante.fr). Le présent argumentaire comporte l’ensemble des données bibliographiques analysées pour la rédaction du PNDS.



4

Méthode de travail La méthode utilisée pour l’élaboration de ce protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) est celle des « Recommandations pour la pratique clinique » 1. Elle repose, d’une part, sur l’analyse et la synthèse critiques de la littérature médicale disponible, et, d’autre part, sur l’avis d’un groupe multidisciplinaire de professionnels concernés par le thème du PNDS.

Rédaction du PNDS

Un groupe de rédaction est constitué par les sites de Lyon et de Marseille du Centre de référence CLAD Sud-Est. Après analyse et synthèse de la littérature médicale et scientifique pertinente, le groupe de rédaction rédige une première version du PNDS qui est soumise à un groupe de lecture multidisciplinaire et multiprofessionnel. Il est composé de professionnels de santé, ayant un mode d’exercice public ou privé, d’origine géographique ou d’écoles de pensée diverses, d’autres professionnels concernés et de représentants d’associations de patients et d’usagers. Il est consulté par mail/visio/téléphone et ou lors d’une réunion physique et donne un avis sur le fond et la forme du document, en particulier sur la lisibilité et l’applicabilité du PNDS. Les commentaires du groupe de lecture sont ensuite analysés et discutés par le groupe de rédaction qui rédige la version finale du PNDS. Une réunion physique est organisée en cas de besoin.

1 Cf. Les recommandations pour la pratique clinique - Base méthodologique pour leur réalisation en France. Anaes, 1999.



5

Argumentaire

1 Recherche documentaire

1.1 Stratégie de recherche

Tableau : Stratégie de recherche documentaire

Thème / mot(s) clé(s) Période Nombre total de

références obtenues

Nombre d’articles analysés

Nombre d’articles retenus

7q11.23 1995-juillet 2018

73 50 48

7q11 duplication 1983-juillet 2018

73 57

1.2 Critères de sélection des articles

* date de début et fin de la recherche, bases de données, mots clés renseignés

Tableau 2. Revues systématiques de la littérature

Auteur, année, référence, pays

Objectif

Stratégie de recherche renseignée (oui/non)*

Critères de sélection des études

Populations et techniques (ou produits) étudiées

Critères d’évaluation

Résultats et signification

Mervisetal.,2015 Revue

exhaustive

dela

littérature

Genereviews Révisionglobalede

lalitterature,(sans

priorisationen

focntionduniveau

depreuve)

Mohanetal.,2016 Casereport

1cas

Sansobjet Sansobjet 1garçonde9ans IRMcérébrale:‘anomaliesnon

spécifiques’

Déficienceintellectuelle,retard

delangage,ADHD,déficit

interactionssociales.

Préservationhabilités

visuospatiales.

* date de début et fin de la recherche, bases de données, mots clés renseignés



6

Tableau 3. Etudes cliniquesAuteur,année,

référence,pays

Objectif

Méthodologie,niveaude

preuve

Population Intervention

Critèresdejugement

Résultatsetsignification

Morrisetal.,2015 Descriptiond’unecohortede53patients

Intermédiaire

Niveau2:étudedecohorte.

Groupe1:53sujetsdup7q11agésde1.25-21.25ans

Groupe2:11adutes,apparentésdepatientsdugroupe1

Parcoursneurodeveloppemental

Examenneuro

DSMV

IRMcérébrale(15patiens)

TDM(1patient)

- 27%formesfamiliales.

Descritptiondeladysmorphie.

Agemédianpourlamarche:1.33ans,pourlespremiersmots:2ans

Epilepsie18.9%

4/53Hydrocéphalie

2avecshuntventriculoperitoneal,1shuntventriculo-atrial

81.6%imageriescérébralesanormales:

Ventriculomégalie,amincissementcorpscalleux,augmentationdesepacesdeWirchowRobin,immaturitésubstanceblanche,kystefossepostérieure,hypoplasievermienne

Examenneuroanormal=88.7%groupe1:

Hypotonie58.5%

Troublesdelamarche:62.3%,

82.6%SpeechSounddisorder(DSM5)

QImoyen80.54

Anxiété:71.1%dont

Angoisseseparation47,8%etanxiétésociale2.2%.

TOC:5patients

17%:sousantidépresseurs(ISRS)

37%ADHD

13.2%sousantipsychotiques

13.2%aggressivité

26.4%insensibilitéàladouleur

Surleplanmédical:



7

Anomaliescardiovasculaires:canalartérielpersistent:15%;dilatationaortique:46%

Constipation:66%despatients(encopresiechez20%desenfantsconstipés);27.3%desadultes.

Anomaliesrénales:18%(hydronéphrose,agénésierénaleunilatérale).Possiblesanomaliesdesorganesgénitauxinterneschezlesfilles:agénésieMullerienne,utérusdidelphe

12%desgarconsopérésdecryptorchidie;8%opérésd’herniesinguinales

déficitenGH:9.4%;17%:petitetaille(<5epercentile);11%:tailleau95epercentile.

15%strabisme(eso-ouexotropie)

6%hypoacousie

7%difficultésalimentairessévèresnotammentdanslapetiteenfance(gastrostomie)

Possiblessignesprénataux:ventriculomégalie;anomaliesrénales

Propositiondeprotocoledesurveillance

Conduiteàtenirpréconisée:

PCrégulier

IRMaudiagnostic

Evaluationpsy/pédopyaudiagnostic

Evaluationfonctionnelle(kiné,psychomot)avecrééducationsinécessaire

Bilanorthophoniqueaudiagnosticetrééducationdèsquepossible

Evaluationsystématiquedubilanneurospychologique

ADI-R,ADO-S



8

Mervisetal.,2015 Desciptiondescaractéristiquespsychologiquesdup7q11.23

Description Groupe1:16enfantsde18à45mois

Groupe2:63enfantsde4à17ans

Groupe3:12adultesToussontporteursdeladuplication7q11.23

Groupe1:MullenScalesofearlylearning

Groupe2:DifferentialAbilityScale,ADIS-P,Socialcommunicationquestionnaire,ADI-R

Groupe3:

WASI,ADIS-IV

Pourtous:

DSM5

PeabodyPictureVocabulary

Expressivevocabularytest

Déficienceintellectuelle:

GrandevariationallantdeDIsévèreàabsencedeDI.LaplupartontunQIdanslesvaleursbassesdelanormale).

Ilssontrelativementmeilleursenraisonnementnonverbaletmauvaisenlangageexpressif.

Comportement:

50%phobiesociale

29%mutismeselectif

12.9%angoissedeséparation

6.5%Anxiétégénéralisée

53.2%phobiesautres

35.5%ADHD

24.2%troubleoppositionnel

Langage:

82.3%DSM5Speechsounddisorder

Maisseulement40%chezados:améliorationavecl’age.

52%apraxiedulangage

21%dysarthrie

Pronteraetal.,

2014

IRMfetVBMd’unpatientde17ansavecTSAetdup7q11.23

Amincissementcortical

Dilatationventriculaire

Latailledel’amygdaleestcomparableauxcontrôles

Hypoactivationamygdale,ducortexcingulaire,cortexorbitofrontaldanslestachesdereconnaissancedesémotionsfaciales.



9

Mulleetal.,2013 1/ComparaisondesCNVd’unecohortede554personnesschizophrènesissuesd’unepopulationjuiveashkenazeetde1014contrôles.

2/Puisméta-analyse14387schizophreneset28139contrôlesencorrigeantpourl’originegéographique.

1/2personnesavecduplication7q11.23danslespopulationsdeschizophrènes

2/11patientsSCZsontporteursdeladuplicationvs1contrôle(ORaprèsajustement:10.8(IC:1.46-79.62).

Laduplication7q11.23sembleassociéeàunrisqueaugmentédeschizophrénie.

Vellemanetal.,2012 Revuesystématiquedelalittérature+étudedecohorte

30patients+unerevuede50patientsrapportésauparavant

Importancedel’orthophonie:

Travailmusclesbucofaciaux,developpementcommunicationnonverbale

Travaildelacommunicationoraleenfonctionsévéritédestroublesetdel’agededéveloppement.

L’orthophoniste,lepsychologue,l’équipeéducativeetlesfamillesdoiventtravaillerensemble.

Stewartetal.,2011 CGHarraychez235individusavecSCZetépilepsie,80bipolaires+epilepsie

191contrôles

1patient CGHarray 1dup7q11.23danslegroupe«schizophrénie+epilepsie».

Malenfantetal.,2012

PrécisierlelienentreSTXIA,CYLN2etGTF2ietautisme

1/1142ASDdont664formesmultiplexqPCR,CGHetFISH

2/Etuded’associationSTXIA,CYLN2etGTF2ietASDdans2famillesmultiplex

1/1/1142avecunedup7q11.23:cetteduplicationn’estdoncpasunecausehabituelled’ASD.

2/GTF2IpourraitêtreungenecandidatpourpourASD

Sandersetal.,2011 EtudeCNVliésàASD RecherchedeCNVdenovochezdesindividusissusde1174famillessimplexASD

.

4patientstrouvésdansuneétudede2parents+enfantavec

ASD+/-frèreousœursain.Autotal4457sujetsétudiés

CGHarray PrésencedeCNVdenovochezlesujetASD

4patients.AssociationsignificativeentreASDetduplicationdenovo7q11.23

Tornieroetal.,2008 Casereport Casereport 1enfantduplication7q11.23de718Mbhéritéedesamaman

IRMcérébrale Trigonocephalietype2

Anomaliegyration

Atrophiecorticaleglobale



10

Vermishypoplasique

Bergetal.,2007 Préciserlescaractéristiquescomportementalesdup7q11.23

Descriptiondecohorte 7patientsavecdup7q11.23 0 ADOS

Bilanneuropsy

Dup7q11.23estunecausederetarddelangageetdetroublesducomportement.

Lespersonnesporteusesdecetypededuplicationsdevraientbénéficierd’uneévaluationdel’autismemêmesiletableauautistiqueestincomplet.

Depienneetal.,2007 Recherchedup7q11.23danscohorteASD

Etudedecohorte 206patientsASD Analysegénétique Recherchedup7q11.23parMLPA

1patientdup7q11.23/206ASD.

Descriptioncliniquedupatient:ASD+DI

Stereotypies,heteroagressivité

Intoléranceàlafrustration.

Absencedelangagemaiscapacitésenlangagenonverbalmalgréuncontactvisuelrareetinapproprié.

Perseverations.Questionsstéréotypées.

IRM:kystearachnoidienetdilatationmodéréedelacornetemporale.

Traitementparfluoxetineetthioridazine.

Tornieroetal.,2007 Descriptiond’uncas Casereport 1fillettede13ansavecdeuneduplication7q11.23de1.438Mbdenovo

Dyplasietemporalegauche

Petiteataxieàlamarche

EpilepsiepartielleàpointdedéparttemporalG

QIV:51QIP:58.

Merlaetal.,2010 Descriptiondelalittérature Review Neurologie

Hypotonieetépilepsie(20%desdup)

IRMgénéralementanormalemaispasd’anomaliespécifique

Comportementetcognition

Retarddelangageavecpreservationrelativedescapacitésvisuospatiales.

Beundersetal.,2010 Descriptiond’uncasdetriplication7q11.23

Casereport CGHa

MLPA

FISH

Retardpsychomoteuravecretardsévèredelangage,troublesducomportement(anxiété,peudecontact



11

oculaire,troublesdusommeil,automutilations),autisme,

Latableaudetriplication7q11.23

sembleplussévèrequeladuplication

delamêmerégion

VanderAaetal.,2009

Descriptionde14cas Casesreport 14patientsdup7q11.23 Retarddelangageconstant.

IntelligencenormaleàDImodérée.

Autisme6/14

Epilepsie2/14

Hypotonie8/14

IRManomaliesnonspécifiques

Deshpandeetal.,2018

Corrélationgénotype-phénotypedanslesmidcrodélétionsetmicroduplications«enmiroir»

Etudecomparative,gradeC Comparaisond’articlesdéjàpubliés,(revuenonsystématique)

- - Lelienentrelamicroduplicationetlamicrodélétion7q11.23peutêtremodéliséparunecourbeen«U»aveclaprésencedetroublesducomportementquelesgènesdelaréunionsoientsur-ousous-exprimés.

Articlenonutilepourlesrecommandations.

Martinetal.,2018 ComparaisondesourisGtf2i+/-;+/+,+dup

leprotocoleestadaptépourrépondreaumieuxàlaquestionposée

Experimentationanimale Nombredepressionsurlelevierlorsdesrécompensessociales

LessourisGtf2i+/-ontuneappétencesocialeaugmentéecomparativementauxsourisGft2i+/+.Enrevanche,lessourisporteusesd’uneduplicationdugèneGft2in’ontpasdemodificationdeleurcomportementsocialcomparativementauxsouriscontrôles.

Articlenepermettantpasdeproposer

desrecommandationscliniques.

Gregoryetal.,2018 Corrélationgénotype-phénotypeconcernantl’atteintevasculaire,entrelesyndromedeWilliamsetlesyndromedemicroduplication7q11.23

Caractérisationmoléculairede25patientsWilliamset13patientsatteintdedup7q11.23avecidentificationd’unpolymorphgismedugèneELNassociéàunrisqueaugmentédesténoseaortiquedanslesyndromedeWilliamsetunpolymorphismeassociéàun

25patientsWilliamset13patientsatteintdedup7q11.23.Peudedonnéescliniques.

Corrélationentrepolymorphismesd’ELNetl’atteintevasculaire(sténoseetdilatationaortique)

L’allèleGduSNPrs2528795dugèneELNestassociéàunrisqueaugmentédesténoseaortiquechezlespatientsWilliamsétudiés;l’allèleAavecladilataionaortiquedansladuplication7q11.23(l’allèleGseraitparcontreprotecteur).Cesdonnéesnécésitentuneconfirmationsurunepopulationplusélargie.Articlenepermettantpasde

proposerdesrecommandations

cliniques.



12

risqueaugmentédedilatationaortiquedansladuplication7q11.23.

Klein-TasmanandMervis,2018

Etudesystématiqued’unepopulationdepatientsatteintsdeduplication7q11.23afind’écaluerlaprésencedeTroubleduSpectreAutistique(TSA)

L’effectifrestepetit.

Intermédiaire

Niveau2:étudedecohorte.

63enfantsde4à17ans(26filleset37garçons)porteursd’unedup7q11.23

Plusieurséchellesd’évaluationneuropsychologique(DAS-II

PPVT-4

EVT-2

ADI-R

ADOS-2,ADIS-P

ADOS-2,ADI-R,évaluationclinique.

19%despatientsprésententunTSA.Plusendetails,l’utilisationdesseuleséchellesretrouvent39.6%d’enfantclassés«TSA».Lorsquel’onajoutelepointdevueducliniciencetauxchuteà19%.

LediagnosticdeTSAchezlessujetsporteursd’unedup7q11.23doitdonccomprendreuneobservationcliniqueetdoitprendreencomptelesautrescaractéristiquesdusyndromeetnotammentlapossibleprésencedemutismeselectifet/oud’anxiétésocialemarqué

LeTSAdanscettepopulation,commedanslapopulationgénérale,estplusfréquentchezlesgarçons.

Autotal:

Ledup7q11peutêtreconsidéréunfacteurderisquepourlesTSA.

Pasderecommendationspourlesuiviorganique

Castigliaetal.,2017 Descriptiondescaractéristiquesneuroradiologiquesetneuropsychologiquesdepersonnesporteusesdeladuplication7q11.23

12patients:

- 10duplicationclassique

- 2duplicationpluslarge

Tousavaientunretardsévèredelangageexpressifetréceptif.

Toussaufunavaientunretarspsychomoteur.

TroisavaientunEEGanormalsansépilepsieclinique.

Unehypotrophiecérébralediscrèteetvariablepeutêtreobservénotammentauniveauducorpscalleux,ducerveletetdeslobestemporaletpariétal

Earhartetal.

2016

Casereport:unhommeetsesquatreenfants

Casereport 5personnes Danscettefamilleles5patientsdup7q11.23ontunTSA.Cognitionnormalebasseendehorsretarddelangage.2



13

hyperactifsavectbattention.1TOC,anxiété,angoissedeséparation,retraitsocial.

Nécessitécspsyaumomentdudiagnostic

Echographiecardiaquechez4enfantsmaispaschezleparentatteint.

Aortedetaillenormalechez2patients

Dilatationmodéréedel’aortechez2enfantsde3anset17mois

Pasdedissectionaortique

Patiletal.,2015 Casereport 2cas1filletteetsonpère Brachycéphalie

Dilatationdesventriculeslatéreauxetdesespacespériventriculaires

Hypoplasieducorpscalleux

Agénésieduvermisinférieur

Dixitetal.,2013 7enfantsetunparentporteursdeladuplication

Tousontunretarddelangageettousontdestraitsautistiques.

1aunehydrocéphalieàpressionnormaleet1aunedilatationdesespacesdeWirchowRobin

Surleplanducomportementlestroublessuivantssontrapportés:ADHD,aggressivité,trichophagie,PICAetanxiété

Somervilleetal.,2005

Casereport 1garçonde8anset10mois Hypotonie

Retarddelangageprédominantsurleversantexpressif

ADHD

Retardpsychmoteur

Apraxiedelaparole

Discrètedysmétrie

Zarateetal,2014 Descriptiondesmalformationscardiaqueset

n=5patients Dilatationaortique.Agénésierénaleetgonadiqueunilatérale



14

rénales

1mèreetsonfilsopérésdel’aorteascendantepouranévrysmemaisdansuncontextedesténoseaortiquesousvalvulaire.Diamètremaximalà50mmtubulaireaumomentdelachirurgie.

1enfantde2ansavecdilatationmodéréedel’aorteascendanteprédominantauniveautubulaire(Zscoreà4.02)

1patientavecaortenormale

1patientpourlequellestatutaortiqueestinconnu


Parrottetal,2015 Descriptionaortopathiedans7q11.23duplication

Cohorte 8patientsdontunadulte Aortemodérémentdilatéeprincipalementauniveautubulairedel’aorteascendantecheztouslessujets

Zscoremaxà5.1


Recommandationsurunesurveillancecardiovasculaire

Hammondetal,2014

ModélisationdesanomaliesfacialesetcomparaisonaveclesyndromedeWillimas

Articlenepermettantdepasdeproposerdesrecommandationscliniques

MorrisetalAmJMedGenetPartA167A:2916–2935.

cohorteDescriptionhistoirenaturelle

Cohorte n=64

26echo

Dilatationaortique12/26(46.2%)

chirurgieaortiqueprophylactiqueà62anspouruneaorteà53mm.

Zscoremaximalà5.5




15

Annexe 1. Liste des participants Cetravailaétéco-coordonnéparleDrMassimilianoROSSI,Centrederéférence«Anomaliesdu

développement et syndromes malformatifs» de la région Sud-Est (Centre de Lyon, CRMR

coordonnateur) et le Pr Nicole PHILIP-SARLES, Centre de référence «Anomalies du

développement et syndromesmalformatifs» de la région Sud-Est (Centre deMarseille, CRMR

constitutif).

Ontparticipéàl’élaborationduPNDS:

Rédacteurs– DrMassimilianoROSSI,Génétique,HFME,Lyon-Bron

– PrNicolePHILIP-SARLES,Génétique,APHM,Marseille

– DrAlicePOISSON,Neurologie–neurogénétique,Génospy–LeVinatier,Lyon-Bron

– DrOlivierMILLERON,Cardiologue,AP-HP,Paris

– DrTiffanyBUSA,Génétique,APHM,Marseille.

Groupedetravailmultidisciplinaire– DrMarianneTILL,Génétique,CHUdeLyon,Lyon-Bron

– DrIsabelleDENEUX,Pédiatrie,FondationHôpitalSaint-Joseph,Marseille

– PrAlainVERLOES,Génétique,APHP,Paris

– PrDidierLACOMBE,Génétique,CHUdeBordeaux,Bordeaux

– PrSylvieMANOUVRIER,Génétique,CHUdeLille,Lille

– PrSylvieODENT,Génétique,CHUdeRennes,Rennes

– PrLaurenceFAIVRE,Génétique,CHUdeDijon,Dijon

– PrPatrickEDERY,Génétique,CHUdeLyon,Lyon-Bron

– PrDavidGENEVIEVE,Génétique,CHUdeMontpellier,Montpellier

– PrVincentDESPORTES,Neuropédiatrie,CHUdeLyon,Lyon-Bron

– DrLaurenceBAL,Cardiologue,APHMMarseille

– DrMichelTILL,Médecinegénérale,Lyon

– MmeJenniferBELLALOU,Association«SecondeVie»

– MmeIsabelleMARCHETTI-WATERNAUX,Association«ValentinAPAC».

Déclarationsd’intérêtTous les participants à l’élaboration du PNDS ont rempli une déclaration d’intérêt. Les

déclarationsd’intérêtsontenligneetconsultablessurlesiteinternetdelafilièreAnDDI-Rares.

Modalités de concertation du groupe de travail multidisciplinaire

• Mails : échanges réguliers depuis le mois de mai 2017

• 6 réunions téléphoniques entre les différents rédacteurs :

- 9/05/2017, 17/07/2017, 14/09/2017, 08/11/2018, 08/04/2019, 27/09/2019, 12/12/2019

• 1 réunion physique :

- 19/07/2018



16

Annexe 2. Coordonnées du (des) centre(s) de référence, de compétence et de(s) l’association(s) de patients

Ayantparticipéàl’élaborationduPNDS:

1. CentrescoordonnateursduPNDS

l CHUdeLyon• Centrede référenceAnomaliesdudéveloppementet syndromesmalformatifs–Région

Sud-Est(FilièreAnDDI-Rares)

Responsable:PrEDERY


Servicedegénétique

59BoulevardPinel

69677BRON


@:[email protected]

l CHUdeMarseille• Centrede référenceAnomaliesdudéveloppementet syndromesmalformatifs–Région

Sud-Est–siteconstitutif(FilièreAnDDI-Rares)

RESPONSABLE:PrNicolePHILIP

HôpitaldelaTimone

Unitédegénétiquecliniqueprénatale

Départementdegénétiquemédicale

264rueSaint-Pierre

13385MARSEILLE


@:[email protected]

2. Centresmaladiesraresl Bordeaux

• Centre de référenceAnomalies dudéveloppement et syndromesmalformatifs - Région

Sud-OuestOccitanieRéunion(FilièreAnDDI-Rares)

Responsable:PrDidierLACOMBE

CHUdeBordeaux,GroupehospitalierPellegrin

PôlePédiatrie

ServicedeGénétiqueMédicale



17

PlaceAmélieRaba-Léon

33076BORDEAUXCedex

Tel:0557820363

@:[email protected]

l Dijon

• Centrede référenceAnomaliesdudéveloppementet syndromesmalformatifs–Région

Est(FilièreAnDDI-Rares)

RESPONSABLE:PrLaurenceFAIVRE

Hôpitald’Enfants

ServicedeGénétique

14RuePaulGaffarel

21076Dijon


@:[email protected]

l Lille

• Centre de référence Anomalies du développement et syndromesmalformatifs – Inter-

régionNord-Ouest(FilièreAnDDI-Rares)

Responsable:PrSylvieMANOUVRIER

HôpitalJeannedeFlandre

CliniquedeGénétiquemédicaleGuyFontaine

BoulevardduPrJulesLeclercq

59037Lille


@:[email protected]

l Lyon-Bron

• CentredeRéférenceDéficienceIntellectuellesdecausesrares(FilièreDéfiScience)

Responsable:PrVincentDESPORTES

CHUdeLYON


Servicedeneuropédiatrie

59BoulevardPinel

69677BRON

Tél:0427855380

@:[email protected] • CRMRMaladiesRaresàExpressionPsychiatrique-siteconstitutif(FilièreDéfiScience)

Responsable:DrCarolineDEMILY

CHLeVinatier

CentrederéférenceGénoPsy

95bdPinel



18

69678BRONCedex

Tel:0437915163

@:[email protected]

l Marseille

• Centre de référence du syndromedeMarfan etmaladies apparentées - site constitutif

(FilièreFAVA-Multi)

Responsable:DrLaurenceBAL

CHUdeMarseille-HôpitaldelaTimone

CentreAorteTimone

Servicedechirurgievasculaire

264rueSaint-Pierre

13385MARSEILLECEDEX5


l Montpellier

• Centre de référenceAnomalies dudéveloppement et syndromesmalformatifs - Région

Sud-OuestOccitanieRéunion–siteconstitutif(FilièreAnDDI-Rares)

Responsable:PrDavidGENEVIEVE

CHUdeMontpellier,HôpitalArnauddeVilleneuve

DépartementGénétiqueMédicale,Maladiesraresetmédecinepersonnalisée

EquipeMaladiesGénétiquesdel'Enfantetdel'Adulte

371avenueduDoyenGastonGiraud

34295MONTPELLIERCEDEX5

Tel:0467336564

@:[email protected]

l Paris

• CentrederéférenceAnomaliesdudéveloppementetsyndromesmalformatifs-RégionIle

deFrance(FilièreAnDDI-Rares)

Responsable:PrVERLOES

CHUParis

HôpitalRobertDebré

DépartementdeGénétique

37bdSérurier

75019PARIS

Tel0140035306

@:[email protected]

• CentreNationaldeRéférencepour lesyndromedeMarfanetapparentés(FilièreFAVA-

Multi)

Responsable:PrGuillaumeJONDEAU

CHUParisNord-ValdeSeine



19

HôpitalXavierBichat-ClaudeBernard

Servicedecardiologie

46rueHenriHuchard

75018PARIS

Tel:01.40.25.68.16

@:[email protected]

l Rennes

• Centrede référenceAnomaliesdudéveloppementet syndromesmalformatifs–Région

Ouest(FilièreAnDDI-Rares)

RESPONSABLE:PrSylvieODENT

HôpitalSud

Servicedegénétiqueclinique

16,boulevarddeBulgarie

BP90347

35203Rennes


@:[email protected]

3. Filièresdesantémaladiesraresl FilièreAnDDI-Raresl Centresderéférence«Anomaliesdudéveloppementetsyndromesmalformatifs».

l Site de la filière «Anomalies duDéveloppement avec ou sansDéficience Intellectuelle de

causesRares»:http://www.anddirares.org

l FilièreDéfiSciencel Centres de référence «Déficiences intellectuelles de causes rares», «Malformations et

maladies congénitales du cervelet et du tronc cérébral», «Maladies rares à expression

psychiatrique et schizophrénie à début précoce», «Épilepsies Rares» et «Syndrome

Prader-Willi».

l Sitedelafilière«MaladiesRaresduDéveloppementCérébraletDéficienceintellectuelle»:

https://www.defiscience.fr/filiere/

l FilièreFAVA-MULTIl CentresderéférenceMarfan,AVANCE,MVRetRendu-Osler.

l Site de la filière «Maladies Vasculaires Rares avec atteinte Multisystémique» :

https://www.favamulti.fr/

4. Associationdepatients:– ValentinAPAC:https://www.valentin-apac.org/




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Références bibliographiques

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Documents

Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS)€¦ · – Certaines particularités morphologiques faciales : philtrum court et lèvres fines dans le syndrome dup7q11.23 versus