Prévention des troubles cognitifs vasculaires (TCV)...perindopril (2-4 mg), ou placebo . ... légère :telmisartan vs ramipril, 9% résultats positifs en faveur du ttt par sartan

Prévention des troubles cognitifs vasculaires (TCV)

Groupes 3 & 4

Plan

1. Traitements antihypertenseurs 2. Antidiabétiques 3. Statines 4. Aspirine 5. Traitements combinés

18/03/2016 Prévention des troubles cognitifs vasculaires 2

Introduction

•  Stratégies de prévention des maladies neurodégénératives sont très limitées.

•  En revanche, la DV et la composante vasculaire de la démence mixte semblent être évitables, mais absence de consensus clair

à prévention des FDRV •  FDR d’AVC connus pour avoir une relation avec le risque de

démence : -  HTA ++++ -  Diabète -  Hypercholestérolémie -  Augmentation de la CRP

•  D’autres sont discutés -  Résultats discordants -  Peu d’études interventionnelles prenant le déclin cognitif comme critère

d’évaluation


Traitements antihypertenseurs


Syst –Eur 1 et 2

•  Patients de >60ans, ayant une HTA isolée PAs >160-219mmHg et PAd<95mmHg. •  Traitement par NITRENDIPINE, ENALAPRIL, HYDROCHOLOROTHIAZIDE, vs

Placebo •  Suivi sur 2 ans, augmenté à 4 ans dans •  Syst Eur 2.

•  Syst Eur 1 : Réduction du risque de 50 % •  de démence vasculaire et Alzheimer •  dans le groupe traitement antihypertenseur.

•  Syst Eur 2 : Le traitement de 1000 patients •  pendant 5 ans, permet de prévenir •  20 cas de démences.

11/08/16 5

Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Birkenhager WH, Babarskiene MR, et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebocontrolled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet 1998; 352:1347–1351. Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Babarskiene MR, Babeanu S, et al., Sysolic Hypertension in Europe Investigators. The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) study. Arch Intern Med 2002; 162:2046–2052.

Peters R, Beckett N, Forette F, Tuomilehto J, Clarke R, Ritchie C, et al. HYVET investigators. Incident dementia and blood pressure lowering in the Hypertension in very Elderly Trial cognitive function assessment (HYVET-Cog) : a double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2008;7:683-9

HYVET-Cog

•  Réduction NS de l’incidence des démences de 14% dans le groupe traitement antihypertenseur ( p=0,2)

•  3.336 patients hypertendus (TA systolique 160-200 mm Hg et TA diastolique) >80 ans.

•  Traitement par indapamide (1,5mg) avec + ou – perindopril (2-4 mg), ou placebo

Revue Cochrane

Mc Guinness B, Todd S, Passmore P, Bullock R. Blood pressure lowering in patients without prior cerebrovascular disease for prevention of cognitive impairment and dementia. 2009 The Cochrane Collaboration.


Pas de différence significative entre le groupe traitement et le groupe placebo sur l’incidence des démences.

Tzourio C, Anderson C, Chapman N, Woodward M, Neal B, MacMahon S, Chalmers J, PROGRESS Collaborative Group. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease. Arch Intern Med 2003; 163:1069–1075.

Etude PROGRESS : prévention secondaire

Réduction de -12% NS du risque de démences dans le groupe traitement anti-hypertenseur, et significative de 34% dans le groupe AVC récidivants. Réduction significative du risque de démence sous bithérapie (Perindopril+Indapamide) -23% et chez les sujets sans troubles cognitifs initiaux.

Tzourio C, Anderson C, Chapman N, Woodward M, Neal B, MacMahon S, Chalmers J, PROGRESS Collaborative Group. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease. Arch Intern Med 2003; 163:1069–1075.

Etude PROGRESS

Réduction significative du risque de déclin cognitif sévère de 19% dans le groupe traitement anti-hypertenseur.

Méta-analyse HYVET Cog

Peters R, Beckett N, Forette F, Tuomilehto J, Clarke R, Ritchie C, et al. HYVET investigators. Incident dementia and blood pressure lowering in the Hypertension in very Elderly Trial cognitive function assessment (HYVET-Cog) : a double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2008;7:683-9


16595 patients. Réduction significative de 13% du risque de démence dans le groupe traitement vs placebo

Effets de classes des medicaments

Olivier Hanon, Renaud Pequignota, Marie Laure Seuxa, Hermine Lenoira, Alexandra Buneb,c, Anne Sophie Rigauda, Franc¸oise Forettea and Xavier Girerdd, Relationship between antihypertensive drug therapy and cognitive function in elderly hypertensive patients with memory complaints, Journal of Hypertension 2006, 24:2101–2107


Score MMSE et CEP significative plus élevés chez patients traités par inhibiteurs calciques vs autres traitements

Effets de classe des médicaments ?

•  ONTARGET trial: 17118 patients >66A BCI +TAS légère :telmisartan vs ramipril, 9% résultats positifs en faveur du ttt par sartan

•  MOSES trial: 50% réduction du risque de démences en prevention secondaire par un sartan chez les patients ayant fait des AVC ( 4X > avec bi-thérapie dans l’étude PROGRESS) et 25% diminution de récidive d’AVC

•  PRoFESS trial: Résultats négatifs par rapport à l’effet neuroprotecteur et prévention de démences par les sartans (effets délètéres de diminution prémature de la PPC lors du premier mois post AVC)


Conclusion


Hétérogénéité des résultats : -  Difficultés d’essais randomisés dans ce domaine de la

cognition -  Effets de classe possible des médicaments anti HTA

En prévention primaire : Diurétiques ou anticlaciques (SYST-Eur et HYVET) En prévention secondaire : IEC et Diurétiques, bithérapie indiquée

Antidiabétiques

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•  Étude observationnelle 2004-2010

•  145.928 sujets > 60 ans •  Pas de démence et pas

d’insuline à l’inclusion •  4 groupes



PIO>8T chez diabétiques diminue le RR de 47% de démence vs non diabétiques

•  Étude TOMMORROW : résultats 2019 •  Insuline augmente RR de démence de 60%

§  Rôle de l’hypoglycémie ? 2013 Yaffe K et al. Association Between Hypoglycemia and Dementia in a Biracial Cohort of Older Adults With Diabetes Mellitus. JAMA

§  Rôle de l’IGF ?

•  Pas de diminution du RR de démence sous metformine §  OR=0.27 2014 Ng, Tze Pin, et al. Long-term metformin usage and cognitive

function among older adults with diabetes. Journal of Alzheimer's Disease §  RR=0,76 et si combiné à un sulfamide RR=0,35 à 8 ans 2011 Hsu et al.

Incidence of dementia is increased in type 2 diabetes and reduced by the use of sulfonylureas and metformin. Journal of Alzheimer's Disease


Traitement intensif

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2 groupes : -  Ttt intensif : HbA1c < 6% -  Ttt standard : HbA1c < 7-7,9% Evaluation inclusion, M20, M40 ⇒ Pas de résultats significatifs sur

les fonctions cognitives ⇒ Augmentation du volume

cérébral à M40 ⇒ Augmentation de la mortalité

Traitement intensif

•  2002-2010 •  3 groupes :

§  Ttt intensif N=255 : RHD, HbA1c<7%, TA<120/80 mmHg, +/- aspirine 80mg, CT<1,35 g/L , +/- statine

§  Ttt usuel N= 243 : RHD, HbA1c <8,5%, TA <150/85mmHg, CT<1,93 g/L, +/- aspirine et statine

§  Groupe contrôle non diabétique N=69

•  BNP à 3 et 6 ans

=> pas de différence sur la mémoire, la vitesse de traitement de l’information et les fonctions exécutives


Statines


Statines : rationnel de l’indication dans les démences

•  Cholestérol et MA §  Association entre importance cholestérolémie âge moyen et risque de MA

(Kivipelto 2005, Solomon 2009), remise en cause par d’autres études (Mielke 2010, Reitz 2004)

§  ApoE ε4 associé à cholestérolémie et taux LDLc plus élevé. Ainsi que risque athérosclérose

•  Cholestérol et démence vasculaire §  FDR CV sont FDR pour DV §  Association avec faible concentration HDL, concentration élevée LDL §  AVC est FDR majeur de DV

•  Statines §  Inhibiteurs HMG-CoA Reductase §  Diminue formation et circulation LDL et augmente activité récepteur LDL à Baisse LDL et triglycérides et hausse HDL §  Aussi : effets sur fonctionnement endothélium, antithrombotique et anti-

inflammatoire §  Effets antioxydant et antiinflammatoire SNC ? Modulation du métabolisme

cholestérol cérébral ? Modulation Aβ chez animal. Chez l’Homme ?


Statines : Etudes observationnelles

•  Etudes observationnelles §  Réduction prévalence MA (Wolozin 2000) pour études transversales et

cas-témoins. Négatives quand suivi de longue durée (Arvanitakis, 2008 ; Religious Order Study, Cache County Study).

§  Mais hétérogénéité et sujettes aux biais dont biais de prescription (Power, 2015)

11/08/16 Titre de la présentation / N° version / Nom Auteur 22 Power MC, Weuve J, Sharrett AR, Blacker D, Gottesman RF. Statins, cognition, and dementia—systematic review and methodological commentary. Nat Rev Neurol. 2015 Apr;11(4):220–9.

Statines : RCT – HPS

Collins R et al. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20 536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions, Lancet , 2004;363(9411):757 – 767


20 536 pa)ents pendant 5ans Simvasta)ne 40mg vs placebo Réduc)on mortalité et évènements vasculaires

Statines : RCT - HPS

McGuinness B, Craig D, Bullock R, Passmore P. Statins for the prevention of dementia. In: Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. John Wiley & Sons, Ltd; 2016 [cited 2016 Mar 12].


•  Objectifs secondaires §  Incidence démence

§  TICS-m

Statines : RCT - PROSPER

11/08/16 Titre de la présentation / N° version / Nom Auteur 25

5 804 pa)ents pendant 42mois Pravasta)ne vs placebo Réduc)on évènements vasculaires

Absence de différence pour -‐ MMSE -‐ Fonc)ons exécu)ves -‐ Mémoire A 9, 12, 18, 30 mois et fin d’étude

Trompet S, van Vliet P, de Craen AJM, Jolles J, Buckley BM, Murphy MB, et al. Pravastatin and cognitive function in the elderly. Results of the PROSPER study. J Neurol. 2010 Jan;257(1):85–90.

Aspirine


L’aspirine en préven)on des troubles cogni)fs

•  Rôle AAP dans la prévention primaire et secondaire des MCV est bien établie mais

•  Effet protecteur sur cognition et sur la prévention de la démence chez les patients à risque de MCV est un sujet encore en débat.

Beaucoup d’études observationnelles avec les AINS

•  Méta-analyse de de Crean et al., 2005 4573 sujets

Cas prévalents RR 0,51 IC95%[0,37-0,70] Cas incidents RR 1,23 IC95% [0,70-2,31]

Résultats non concluants mais en rapport avec hétérogénéité et nombreux biais

Problème : la dose -  Effet anti-inflammatoire ? -  Effet vasculaire ?

Etude longitudinale 1991-‐2000 702 jumeaux âgés en moyenne de 83,9 ans

•  Effet des fortes doses aspirine ++

•  Prévalence AD (RR 0.41 IC[0.26–0.67], p<0,001) et autres démences (RR 0.54 IC[0.34–0.86], p<0,005)

•  Incidence entre 1991 et 2000 AD (RR 0,37 IC[0,18-‐0,75], p<0,05) et autres démences (RR0,47 IC[0,28-‐0,80], p<0,005)

•  Effet sur préserva)on des fonc)ons cogni)ves (RR 1,78, IC[1,17-‐2,71], p<0,005)

•  Pas d’effet des peBtes doses

Première évaluation moy 5,6 ans après randomisation

6377 femmes Age moyen 72 ans Prévention primaire Suivi 6 ans : 1998-2004 Aspirine 100mg Vs placebo

Entre la 1ère et dernière évaluation : •  Fluences catégorielles

OR 0,91 IC95%[0,79;1,05] p=0,20

2325 PA à risque cardiovasculaire élevé Age moyen 62 ans Prévention primaire Suivi 5 ans : 1998-2006

Aspirine 100mg Vs placebo

Critère composite : Mémoire, FE,

raisonnement, flexibilité

En cours

•  Etude randomisée, en double aveugle aspirine 100mg vs placebo

•  USA et Australie. Patients de plus 70 ans qui n’ont pas d’indication à AAP et pas de démence

•  Début en 2010 -2014. •  Au 20 sept 2013 : 14383 inclusions

Déterminer si petite dose d’aspirine prolonge la durée de vie, la durée de vie sans démence et durée de vie sans handicap

Objectif principal

Résultats attendus en 2018

En prévention secondaire

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Long-Term Effects of Secondary Prevention on CognitiveFunction in Stroke

Douiri et al., Circula(on. 2013;128:1341-‐1348

Etude observationnelle De 1995 à 2010 4413 pers. Tout âge. Survenue de troubles cognitifs après un 1er AVC.

En prévention secondaire -  Pas d’effet à 1 an sur

MMSE -  Pas d’effet en

monothérapie à 5 et 10 ans

à Intérêt des traitements combinés ?

Les traitements combinés


Prévention primaire

2009 Régime alimentaire et activité physique importante associés à un risque plus bas de développer une maladie d’Alzheimer (absolute risk, 12%; HR, 0.65 [95% CI, 0.44-0.96]; P = .03 for trend).

Etude observationnelle


Prévention primaire

ETUDE FINGER, 2015. Essai randomisé, en double aveugle, de 2009 à 2011. 1260 pers. CAIDE Dementia Risk Score ≥ 6 Âge moyen 69,3 ans (60-77ans). MMSE moyen 26,8.

•  Effet significatif bénéfique sur l’état cognitif global : NTB total score 25% plus élevé dans le groupe intervention après 24 mois. •  Effet significatif sur les fonctions exécutives (83% plus élevé) et sur la vitesse de traitement (125% plus élevé).

•  Risque de déclin cognitif plus élevé à 24 mois dans le groupe contrôle. •  Effets indésirables : douleurs musculo-squelettiques.

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Prévention secondaire

Effet protecteur du traitement combiné quelque soit le type d’AVC après 5 ans de traitement.

Etude observationnelle De 1995 à 2010 4413 pers. Tout âge. Survenue de troubles cognitifs après un 1er AVC.


Optimal therapy = antithrombotique

+ anti HTA + statine


Effet protecteur du traitement combiné dans la prévention secondaire des AVC ischémiques sans FA.

Douiri et al. Circulation 2013.



Essai randomisé, simple aveugle. Autriche – 2010-2012. 24 mois. 202 patients inclus dans les 3 mois suivant un AVC ischémique. 40-80 ans. Déclin cognitif/ADAS-Cog à 24 et 12 mois.

Intervention = Traitement intensif et contrôle de la TA, de la glycémie, du bilan lipidique. Régime alimentaire, activité physique régulière et entraînement cognitif.



Matz et al. Stroke, 2015.

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Pas de différence significaBve -‐ en ITT et en PP, -‐ pour le critère principal et les critères secondaires.

Traitements combinés

•  Etude en cours : COVARAD §  Influence du contrôle des facteurs de risque vasculaires sur l’évolution

de la maladie d’Alzheimer. §  Interventionnelle.

Etude en cours : COVARAD



•  AntiHTA : Hétérogénéité des résultats (effet de classe ? Études complexes) Prévention primaire : Diurétiques ou anticalciques (SYST-Eur et HYVET) Prévention secondaire : IEC et Diurétiques, bithérapie

•  Antidiabétiques : effets significatifs glitazone, pas d’intérêt à un ttt intensif, rôle délétère de l’hypoglycémie.

•  Statines : effets significatifs sur le risque d’AVC, absence d’effets sur déclin cognitif et risque de démence

•  Aspirine : efficacité non prouvée à petite dose en prévention primaire •  Traitements combinés : effets significatifs en prévention primaire, en

prévention secondaire des AVC ischémiques sans FA.

Documents

Prévention des troubles cognitifs vasculaires (TCV)...perindopril (2-4 mg), ou placebo . ... légère :telmisartan vs ramipril, 9% résultats positifs en faveur du ttt par sartan