Pyrimidines IV — Hydrazinopyrimidines

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I I i Bull. SOC. Chim. Belg., 68, pp. 30-46, 3 fig., 1959

I 1

‘ PYRIMIDINES IV - HYDRAZINOPYRIMIDINES

H. VANDERHAEGHE et M. CLAESEN (Louvain)

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Diffkrentes hydrazino-alkyl et -phenylpyrimidines, et hydrazino-hydroxy, amino, -alcoxy et -alkylthiopyrimidines ont kt6 prkparees. La structure de certains dkrivks, dkjk dkcrits dans la littkrature, a ktk examinee de facon critique.

Quelques hydrazinopyrimidines, prCparkes h partir des chloro- pyrimidines obtenues antkrieurement, posskdaient une activiti bactkriostatique. Pour cette raison, nous avons continue cette ktude, en introduisant diffkrents autres substituants dans le noyau de la pyrimidine.

Nous avons obtenu ces hydrazinopyrimidines, en faisant rCagir la chloro-, la mkthylmercapto- ou l’alcoxypyrimidine appropriCe avec l’hydrate d’hydrazine. Ces substituants rkactionnels se trouvaient en position 2 ou 4 (6). Diffkrents auteurs ont constatk que les groupes CI, RS, RO en position 2 ou 4 (6) d’un noyau pyrimidine, se laissent remplacer par un groupement amino; les mCmes substituants ne sont pas attaquCs quand ils se trouvent en position 5 (1).

Le point de fusion de la 2-hydrazino-6-hydroxy-4-mCthyl- pyrimidine (XIII), prkparke par l’action de l’hydrazine sur la 2-mkthylmercapto-6-hydroxypyrimidine (XXXII) est diffkrent de celui dkcrit par Shiho et Kanai (2), mais indentique ii celui mentionnk par Shirakawa (3). Ce dernier auteur a obtenu le XI11 par la

(l) LYTHGOE, Quart. Revs., 3 , 181 (1949). SHIHO, KANAI, J. Chsm. SOC. Japan, 73, 862 (1952); Chem. Abstr.

C) SHIRAKAWA, J. Pharrn. SOC. Japan, 73, 635 (1953); Chem. Abstr 2070 (1954).

9363 (1954).

PYRIMIDINES 31

rCaction de l’hydrazine sur la 2-nitramino-6-hydroxy-4-mCthyl- pyrimidine. I1 a aussi dCmontrt que la rCaction de l’acide nitrique avec la 2-amino-6-hydroxy-4-mCthylpyrimidine ne donnait pas la

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34 1-1. VANDERHAEGHE ET M. CLAESEN

2-nitramino-6-hydroxy-4-mCthylpyrimidine, comme l’avaient sup- posC Shiho et Kanai, mais bien la 2-amino-5-nitro-6-amino- 4-mtthylpyrimidine.

La structure de Xlll est confirmke par le fait que la rCaction de XI11 avec la benzalddhyde, donne le mCme produit que Thiele et Bihan (4) avaient obteiiu par la condensation de la benzal- aminoguanidine avec 1’acitoacCtate d’ithyle.

Pour la 2-mCthylhydrazino-6-hydroxy-4-methylpyrimidine, nous avons adopte la structure XIV. Cette formule seule permettait d’expliquer la structure des produits de condensations, prCparCs avec ce produit (5). Cette structure est aussi 1s plus probable, puisqu’on a prouvC que la rkaction de la mkthylhydrazine avec les chloro-nitrobenzknes, donnait des or-(nitropheny1)-a-mdthyl- hydrazines, et non pas des a-(nitropheny1)-p-mCthylhydrazines ( 6 s 7).

auraient obtenu la 2-Cthylmercapto- 6-mithoxy-4-mCthylpyrimidine (XXXI) par mithylation de XXX. Cette substance (XXXI) aurait donnC, par rkaction avec l’hydrazine, la 2-hydrazino-6-mCthoxy-4-mCthylpyrimidine (F 1 99-200O). Le point de fusion indiqut est diffCrent de celui mentionnC par des auteurs japonais (9) pour le mCme produit (F 112-40). Nous avons rCpCtC la mCthode de synthkse de ces derniers auteurs (XXVII -+ XXVllL --f XVI), qui ne parait pas sujette a discussion, et nous avons obtenu un produit, avec le point de fusion indiquC. Pour la prkparation de produits de condensation, il nous fallait une plus grande quantitk de XVI, et nous avons trouvi une nouvelle methode de synthhse (XXIX + XXVIIl + XVI), qui rend la substance plus facilement accessible. Cette mCthode nous a permis de prCparer aussi I’hydrazino-Cthoxy, (XVIII) et l’hydrazino- isoproproxypyrimidine (XIX).

La 0-mithylation, dCcrite par les auteurs tchbques, est improbable. La rkaction de I’iodure de mithyle, en prCsence d’alcoolate, avec les uracils ou thiouracils donne toujours des produits mCthylCs sur l’azote N1. Nous avons effectuC

Vystrcil et Vidlicka

~ -~

(4) THIELE, BIHAN, Ann., 302, 308 (1898). (6 ) M. CLAESEN, H. VANDERHAEGHE, BUN. SOC. Chim. Belg., 68, 50 (1959) (@) BLANKSMA, WACKERS, Rec. Trav. Chim., 55, 656 (1936). (’) MAASKANT, Rec. Trav. Chim., 56, 211 (1937). (8 ) VYSTRCIL, VIDLICKA, Chem. Listy, 45, 407 (1951); Chem. Abstr.

(8) SHIRAKAWA, BAN, YONEDA, J. Pharm. SOC. Japan, 73, 598 (1954); 7567 (1952).

Chem. Abstr. 9362 (1954).

PYRIMIDINES 35

cette mithylation, dans les m&mes conditions opkratoires, sur la 2-mCthylmercapto-6-hydroxy-4-mCthylpyrimidine (XXXII), et nous avons obtenu la 1,4-dimCthyl-2-mCthylrnercaptopyrimidone-6 (XXXIII); cette substance Ctait identique au produit prCparC par la mkthylation du 4-mCthyl-2-thiouracil selon la mCthode de Wheeler et McFarland (10). La structure de XXXIII est prouvCe, en outre, par Ia transformation en 1,4-dimCthyluracil (XXXIV). Quand on fait rCagir XXXIII avec l’hydrazine, on obtient la 1,4-dimkthyl-2-hydrazinopyrimidone-6 (XX), dont le point de fusion (201-20) est identique h celui du produit obtenu par les auteurs tchbques. On peut donc conclure que leur produit Ctait aussi mCthylC sur l’azote.

Nous avons aussi prCparC la 2-mkthylmercapto-6-mtthoxy- 4-mCthylpyrimidine (XXXVI) a partir de XXXII. Quand on soumet ce produit (XXXVI) A un chauffage prolong6 (12 h.) dans l’hydrate d’hydrazine, on obtient la 2,6-dihydrazine-4-mCthylpyrimidine (XI). Quand on effectue cette rCaction dans des conditions plus douces (3 h. et en solution dans le dioxane), on obtient la 2-mkthylmercapto-6-hydrazino-4-mCthylpyrimidine (XXIV).

Ce dernier produit (XXIV) s’obtient aussi par l’action de l’hydrazine sur la 2-mCthylmercapto-6-chloro-4-mCthylpyrimidine (XXXV). Dans cette riaction, on isole c o m e produit secondaire, la 2,6-dihydrazino-4-methylpyrimidine (XI).

Ces rCsultats nous ont incitC A reprendre une rCaction dCcrite par Vystrcil et Vidlicka (8); ces auteurs auraient obtenu, B partir de la 2-Cthylmercapto-6-chloro-6-mCthylpyrimidine (XXXVII), la 2-ethylmercapto-6-hydrazino-4-mCthylpyrimidine (XXV) (F 9 1-20) et la 2-hydroxy-6-hydrazino-4-mCthylpyrimidine (XXIII) (F 21 lo). Nous avons isolk les msmes produits, mais, malgrC le fait que ces auteurs donnent une analyse correcte pour la structure XXIII, nous ne pouvons accepter leur interprktation. Le produit secondaire, obtenu pendant cette rdaction, est aussi la 2,6-dihydrazino-4- mCthylpyrimidine, comme le dimontrent le point de fusion mixte et les caractCristiques d’un dCrivC de ce produit. I1 n’y a pas de confusion possible avec la 2-hydroxy-6-hydrazino-4-mCthylpyri- midine (XXIII), qui possbde un point de dicomposition nettement diffkrent (2850).

La structure des hydrazinopyrimidines, adoptCe ici, est

(lo) WHEELER, MCFARLAND, Am. Chem. J. , 42, 107 (1909).

36 H. VANDERHAEGHE ET M. CLAESEN

analogue B celle des aminopyrimidines. On a Ctabli que les aminopyrimidines se trouvent, en solution neutre ou acide, sous la forme amino plutBt que sous la forme imino (11, 18,139 14, 15). La structure des autres hydrazino-alcoxy, -alkylthio, -aminopyrimidines ne pose pas de problbmes, mais on peut se demander quelle est la forme prtdominante pour l’hydrazino-hydroxypyrimidine.

La comparaison des spectres des hydroxy- et dihydroxy- pyrimidines avec ceux de leurs dCrivCs N- et 0-mCthylCs, a dtmontri qu’ils se trouvaient, en solution neutre ou acide, sous la forme pyrimidone ou la pyrimidine-dione (11, 13.16917). Mais l’intro- duction d’un groupe alcoxy ou alkylthio en position 2, rend la forme diCnolique prtdominante (16.18).

Le mCme problBme se pose pour les amino-hydroxypyrimidines. On Ctabli que la cytosine se trouve en solution neutre sous la forme lactam (6-aminopyrimidone-2) (16). Une ttude similaire n’a pas Ctt faite pour l’isocytosine (2-amino-6-hydroxypyrimidine). Les spectres de cette substance, A 1’6tat solide et en solution, ont CtC publiCs, mais ils n’ont pas CtC compares B ceux des substances modbles appropriees (19, 2*). Le spectre UV de l’isocytosine, A l’ttat neutre, est nettement diffirent de celui de la cytosine, et pourrait indiquer que la forme lactim est prkdominante. La diffkrence entre les constantes de dissociation du groupe lactam (lactim) de ces deux substances est aussi importante.

Les constantes de dissociation d’un groupe hydroxy poten tiel, en position 2 ou en position 6, sont assez voisines, quand la forme lactam est prCdominante (Tableau 11, A, B). Mais il y a une diffkrence notable quand l’une est sous forme cktonique, et l’autre sous forme Cnolique (Tableau 11, C, D).

(11) MARSHALL, WALKER, J. Chem. Soc., 1004 (1951). (12) ANGYAL, ANGYAL, J. Chem. Soc., 1461 (1952). (lS) BROWN, SHORT, J. Chem. Soc., 331 (1953). (14) BROWN, HOERGER, MASON, J. Chem. Soc., 4035 (1955). (lS) JORDAN, p. 447 dam (( The Nucleic Acids )) Vol. I, Academic Pres,,

(Is) SHUGAR, Fox, Biochim. Biophys. Actu, 9, 199 (1952). (17) BROWN, HOERGER, MASON, J . Chem. Soc., 211 (1955). (18) SHUGAR, FOX, Bull. Soc. Chim. Belg., 61, 293 (1952).

N . Y . 1955.

PYRIMIDINES 37

pyrimidone-4 3-met hyluracil 2-6 t hoxy-4-hydroxy-

pyrimidine isocytosine

A pyrimidone-2 9,17

C 4dthoxypyrimidone-2

D cytosine

B 1-methyluracil i 9,75 8,60 9.95

8 2 9,4

pKa,

3.8

6.2

5.5

Le spectre de la 2-hydrazino-6-hydroxypyrimidine (XIII) est trks similaire A celui de l’isocytosine, et possbde donc la mCme structure. Les spectres des substances de comparaison (XVI, XX) ont aussi CtC determinis mais ils n’apportent pas d’argument dCcisif en faveur de l’une ou de l’autre configuration. Une Ctude des isocytosines mCthyl6es sera nkcessaire pour Ctablir la structure avec certitude.

pH de la solution aqueuse

1.0 7.0

13.0

1.0 8.0

13.0

1.0 8.0 et

13.0

TABLEAU 111

2-Hydrazino-6- hydroxy4met hylpyrimidine (XIII)

2-Hydrazino-6- met hoxy4mBt hylpyrimidine (XVI)

2-hydrazino-14- dimkt hyl- pyrimidone-6 (XX)

max mp.

219, 261 213,266,285 218,273

212,269 231, 274 222,274

215, 261 225,269

PARTIE EXPERIMENTALE

I. PRODUITS DE DBPART :

E max

10850, 7820

9200,4360

16o0O, 5580 9300,4900 ,

8900,6400

9800,7300 5750,4880

16o0O,4400,4000

La synthkse de beaucoup de produits de depart a deja Bte dkrite anterieurement (cfr. 21).

_____

(21) VANDERHAEGHE, CLAESEN, Bull. SOC. Chim. Belg,, 66, 276 (1957).


Fig , 1 - 2-H ydrazino-6-hydroxy-4-m& hy 1 pyrimidine .

Fig. 2 - 2-Hydrazino-6-m&hoxy4rn&hylpyrimidine.

PYRIMIDINES 39

0

Fig. 3 - 2-Hydrazino-l,4-dim6thyl-pyrimidone-6.

4,5-DimPthyl-6-chloropyrirnidine Par desulfuration de 20 g. de 4,5-dim6thyl-2-thiouracil (22> avec du nickel

Raney, en solution ammoniacale (methode de Brown) [”j) on obtient 10 g de 4,5-dim6thylpyrimidone6, F 201-3” (cfr. 22), qui est transform& en 4,5-dim6thyl-6-chloropyrimidine (%).

2,4-Dimith yl-6-chloropyrirnidine On ajoute 18 g (0.19 mole) de chlorhydrate d’acetamidine et 25,s g

(0.19 mole) d’acetoacetate d’6thyle a une solution de 7,8 g (0.19 mole) d’hydroxyde de sodium dam 100ml d’eau, et on laisse rkagir pendant sept jours. Cette solution est neutralisbe (PH 6-7) avec de l’acide chlorhydrique, et kvaporke a sec sous vide. Le r6sidu est extrait avec de l’alcool absolu, et, en concentrant, on obtient 9.9 g (42 %) de 2,4dim6thylpyrimidone6 F 194-70 (25). Ce produit est transform6 en 2,4-dim6thyl-6-chloropyrimidine par l’action d’oxychlorure de phosphore (26).

(%) WILLIAMS, RUEHLE, FINKELSTEIN, J . Am. Chern. SOC., 59, 526 (1937). (25) BROWN, J. SOC. Chem. Znd., 69, 354 (1950). (%) HULL, J. Chern. Soc., 361 (1946). (%) PINNER, Ber., 22, 1616 (1898). (2s) SCHMIDT, Ber., 35, 1576 (1902).


2- Phkn yl-4J-dimPth yl-6-chlorop yrimidine Par rkaction de benzamidine avec le a-m&hyla&toa&tate d’ethyle, on

obtient la 2-phknyl-4,5-dimkthylpyrimidone-6 (%). On chauffe ce produit (5 g) avec l’oxychlorure de phosphore (35 ml) pendant 1 1/2 h., et, a p r h avoir distill6 l’exds de reactif, on dkcompose avec de la glace. On extrait cette solution avec de l’kther, et, aprhs avoir skhk cette solution, on bvapore le solvant. Par cristallisation du rksidu dans l’alcool, on obtient 4 3 g de cristaux F 125-7’.

2-MPthylmercapto-5-mCthyl-6-hydroxypyrimidine 535 g thiothymine sont mis dans 30 ml de methanol, contenant 0.90 g

de sodium, on ajoute 6 g d’iodure de mkthyle et on chauffe au bain-marie pendant 16 h. Ce mklange est &vapor6 a sec, et le rksidu est dissous dans l’eau chaude (400 ml). Par refroidissement et par concentration des eaux mkres, on obtient des cristaux, qui aprks cristallisation dans l’alcool, donnent 4,2 g (61 %) de produit F 232-40. Ce point de fusion est identique A celui obtenu par Wheeler f7) pour le m&me produit obtenu par une mkthode difftrente. La structure est confirmke par le fait que l’hydrolyse en milieu acide chlorhydrique, donne de la thymine (F 305-3 lo0).

2-MPthylmercapto-6-m~thoxy-4-m~thylpyrimidine On dissout 12 g de 2-mCthylmercapto-6-chloro-4-mt5thylpyrimidine dans

60 ml de methanol, contenant 1,6 g de sodium, et on chauffe au bain-marie pendant 16 h. Le rksidu, obtenu aprts evaporaticn du solvant, est dissous dans l’eau et extrait avec de l’kther. Cette solution est kvaporke, et par distillation, on obtient 10.0 g de produit Eb,,,, : 114-7O. F environ 35”. Matsukawa (28) avait deja obtenu le m&me produit par I’action d’hydroxyde de potasse dans une solution eau-methanol. Le point de fusion (137-9O) mentionne dans les Chem. Abstr. est certainement une erreur.

2-MPthylmercapto-l,4-dimdthylpyrimidone-6 (XXX) On dissout 3,9 g de 2-methylmercapto-6-hydroxy-4-rn15thylpyrimidine

dans 20 ml de mkthanol, contenant 0,55 g de sodium, on ajoute 4 g de iodure de mkthyle et on chauffe au bain-marie pendant 17 h. Le rksidu, obtenu aprts evaporation du solvant, est dissous dans l’eau et extrait avec de I’ether. Aprks avoir evapore le solvant, on distille le produit sous vide. 3 g Eb,,, : 135O. F 73-60. Aprks recristallisation dans l’eau, le point de fusion est 92-3O. I1 n’y a pas de depression de point de fusion, aprts ajoute du m&me produit, prkpare selon le mode operatoire de Wheeler et McFarland (lo).

Quand on hydrolyse ce produit dam l’acide chlorhydrique concentre, on obtient des cristaux F 261-3O. Ce point de fusion est celui du 1,4-dimkthyluracil (lo) et non du 4-mkthyluracil (F 30O0). On aurait dii obtenir ce dernier composk, si la structure du produit avait btB 2-m~thylmercapto-6- mkthoxy-4-methylpyrimidine.

(27) WHEELER, MERRIAM, Am. Chem. J., 29, 487 (1903). (28) MATSUKAWA, SHIRAKAWA, J. Pharm. SOC. Japan, 71, 933 (1951);

Chem. Abstr. 4549 (1952).

PYRIMIDINES 41

11. HYDRAZINOPYRIMIDINES

4-Mkthyl-6-hydrazinopyrimidine (I) MPthode A : On ajoute 35 g de carbonate de potasse anhydre a une solution

de 26 ml d’hydrate d’hydrazine 100 % dans 40 ml de dioxane, et ensuite, 32 g de 4-methyl-6-chloropyrimidine (ae), dissous dans 45 ml de dioxane, et on chauffe au bain-marie pendant 6 h. Aprks avoir decant6 la solution surnageante, on extrait le residu encore deux fois avec du dioxane chaud. En refroidissant cette solution et en concentrant le filtrat, on obtient deux fractions : F 140-1O et 137-9O. 28,5 g (93 %). Gabriel et Colman cO) donnent F 138-1400 pour le mdme produit, obtenu par la reduction de la Cmkthyl- 6nitraminopyrimidine. Shiho et Takahayashi C1) ont obtenu le mdme produit par une methode analogue a celle decrite ici.

Quand on traite la 4-methyl-6-hydrazinopyrimidine avec la quantit6 theorique d’une solution alcoolique d’acide chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate correspondant F 225O (dec).

Differentes hydrazinopyrimidines (111 it VIII) ont 6t6 preparks selon cette methode. Les rendements depassent generalement 70 %. Pour les phknyl- pyrimidines (VI a VIII) il faut doubler le volume de dioxane.

MPthode B : 11 g de 4-rn6thyl-6-chloropyrimidine sont dissous dans 75 ml d’alcool absolu; on ajoute 4,3 g d’hydrate d’hydrazine 100 %; et on chauffe B reflux pendant 1 h. Le produit, qui se separe en refroidissant, est essore et recristallise dans l’alcool. On obtient 3,l g de chlorhydrate de 4-rn6thy1-6-hydrazinopyrimidine F 223-5O (dtk).

2-Hydrazinopyrimidine (IX) 3 g de 2-chloropyrimidine C2) sont dissous dans une solution de 2,5 rnl

d’hydrate d’hydrazine 100% dans 100ml d’alcool absolu; on chauffe au bain-marie pendant 2 h. Les cristaux qui se forment en refroidissant et aprks ajoute d’tther, sont essorts et dissous dans un minimum d’eau. On ajoute une solution saturee de 3,s g de carbonate de potasse, et on laisse reposer la glacih-e pendant 2 heures. On essore les cristaux et recristallise dans l’alcool absolu 0,50 g F 110-10. Shirakawa et coll. (O) donnent F 86-8O; Chesterfield et coll. (33) F 108-1110.

2-Hydrazino-4-mtthylpyrimidine (X) 1) 1 g de 2-chloro-4methylpyrimidine (21 et =) est dissoute dans 0,7 ml

d’hydrate d’hydrazine 100 % et 15 ml d’alcool absolu, et chauffke au bain-marie pendant 2 h. Aprhs refroidissement, on ajoute de ]‘ether, et on

(2B) GABRIEL, COLMAN, Ber., 32, 2931 (1899). (90> GABRIEL, COLMAN, Ber., 34, 1240 (1904). (31) SHIHO, TAKAHAYASHI, J. Pharm. SOC. Japan, 75, 773 (1955); Chem.

(32) MATSUKAWA, OHTA, J. Pharm. SOC. Japan, 69, 491 (1949); Chem.

(33) CHESTERFIELD, MCOMIE, SAYER, J. Chem. Soc., 3478 (1955). (34) MATSUKAWA, OHTA, J. Pharm. SOC. Japan, 69, 489 (1949); Chem.

Abstr. 4976 (1956).

Abstr. 3456 (1950).

Abstr. 3455 (1950).


obtient 0,25 g de cristaux F 185-195". Aprb recristallisation dans I'alcool, le point du chlorhydrate de X est 194-80 (dtc).

Quand on utilise de la 2-chloro-4-rntthylpyrimidine, obtenue par dkhloruration partielle de la 2,6-dichloro4m6thylpyrimidine (21) le seul produit qui se stpare du milieu de reaction, est la 2,6-dihydrazino-4-methylpyrimidine F 214-6". Ce rtsultat prouve que le produit de dtpart contenait encore une certaine quantitt de dichloromtthylpyrimidine.

2) 21 g de 2-mtthylmercapto-4-mtthylpyrirnidine (34) dissoute dans 50 ml d'alcool absolu et 20 ml d'hydrate d'hydrazine 100 :4, sont chauffes au bain-marie pendant 50 h. Cette solution est tvaporke a sec, sous vide, et le rksidu est extrait deux fois avec 100 ml de benzbne, chaud. Apres filtration et concentration du benzene, on obtient deux fractions cristallines (4,15 g) de 2-hydrazino-4-rntthylpyrimidine F 89-91" (inchange apres recristallisation dans le benzkne).

Le residu, obtenu aprbs evaporation du filtrat, donne apres distillation sous vide (80-90°/4 mm) 9,3 g du produit de depart.

Quand on traite la 2-hydrazino-4-methylpyrimidine avec la quantite thtorique d'une solution alcoolique d'acide chlorhydrique, on obtient des cristaux F 195-60 (dtc.), identiques a ceux obtenus selon la mtthode 1.

Le point de fusion trouvt ici (89-91") correspond ti celui donne par Shirakawa (3) et different de celui (141") de Shiho et Kanai (9.

Cette 2-hydrazino-4-methylpyrimidine a kte condenste avec p-nitrobenzal- dehyde, et le produit obtenu (F 196-8") correspond de nouveau au dCrive dtcrit par le premier auteur (3) et non a celui du second (*).

2-Hydrazino-6-amino- (XII) et 2-amino-6-hydrazino-4-mtthylpyrimidine (XXV I ) Ces produits ont t te obtenus en chauffant le3 aninochloropyrimidines

(2 g) (11) dans l'hydrate d'hydrazine 100 % (4 ml) pendant 2 h. au bain-marie. Les cristaux, qui se sont skparts, on+ t t e exor t i et recristallists dans I'eau.

2-Hydrazino-6-h,vdroxy-4-rnkthy/pyrimidine (XIII) Mirhode C : On ajoute 9 g de 2-m6thylmercapto-6-hydroxy-4-methyl-

pyrimidine a une 3olution de 9 ml d'hydrate d'hydrazine 100 % dans 35 ml d'alcool et on chauffe au bain-marie pendant 6 h. Apres avoir refroidi, on essore les cristaux et lave a I'alcool 4,75 g F 240-2". Le point de fusion ne change pas aprks recristallisation dans un melange eau-alcool, ou apres dissolution dans I'acide chlorhydrique dilut et neutralisat ion avec de I'hydroxyde de sodium.

Par chauffage avec une quantite equimolkulaire de benzaldehyde dans I'acide adtique, on obtient un produit de condensation F 235-7" (cfr. 4).

2- Mkthylh ydrazino-6-h ydroxy-4-mtth ylp yrimidine (XIV) On dissout 5 g de 2-mtthylmercapto-6-hydroxy-4-m~thylpyrimidine

dans 25 ml d'alcool, on ajoute une solution de 5 g de sulfate de methylhydrazine et de 2,78 g d'hydroxyde de sodium dans 6 rnl d'eau, et on chauffe au bain- marie pendant 20 h. Ce mtlange est tvapork a sec, et, aprbs ajoute d'eau, r&vaport a sec. Le rtsidu est extrait avec de I'alcool absolu. par concentration, de la solution alcoolique, on obtient des cristaux. Aprbs recristallisation dans I'alcool absolu, le point de fusion est 187-9". 3,O g.

2-Ph&ylhydrazino-6-hydroxy-4-m~thylpyrimidine (XV) Un melange de 2-mtthylmercapto-6-hydroxy-4-rn5thylpyrimidine et

PYRIMIDINES 43

15 ml de phenylhydrazine est chauffk a 1700 (bain d’huile) pendant 2 h. Aprh refroidissement, le contenu du ballon est dissous dans 70 ml d’alcool; par ajoute d’kther, on obtient un precipitk qui est recristallise dans I’alcool 1,6 g F 215-70 (dec). Quand on effectue la m$me reaction dans un solvant comme l’alcool, ou un melange alcool-acide acetique, la transformation n’est que partielle, malgrk le chauffage prolong6 (36 ha).

Pellizari (9 et Roncagliolo (36) donnent un point de decomposition d’environ 2300, pour le m3me produit, obtenu par condensation d’anilino- guanidine avec I’acetoadtate d’ethyle.

2-Hydrazino-6-mCthoxy-4-mkfhylpyrimidine (XVI) 2-chloro-6-mtthoxy-4-mCth yl- pyrimidine 1) 21,9 g de 2-amino-6-mkthoxy4mSthylpyrimidine C7) sont dissous

dans 125 ml d’acide chlorhydrique concentre, refroidi a - 5 O . On ajoute lentement (1 1/2 h.), en agitant et en maintenant la tempkrature vers -80 a -100, une solution de 25 g de nitrite de sodium dans 42 ml d’eau, ti -So. Cette solution, qui contient un prkipite orange, est neutralis& (temp. < 0.) en ajoutant lentement (1 1/2 h.) une solution de 50 g d’hydroxyde de sodium dans 50 ml d’eau. Aprbs extraction B l’ether, on Bvapore le solvant et le rksidu est distill6 sous vide 6 g. Eb,,,, : loo0 (cfr. s).

2) On dissout 4,65 g de sodium dans 120 ml de mBthanol anhydre (note I), et on ajoute lentement (1 h.) avec agitation, m e solution de 32,6 g (0,2 mol) de 2,6-dichloro-4-mBthylpyrimidine dans 70 ml de mkthanol (temp. 20-25O). On agite encore pendant 314 h., et on concentre sous vide le liquide surnageant jusqu’a un volume d’environ 50 ml. Puis, on ajoute 100 ml d’ether anhydre afin de prkcipiter tout le sel. On filtre et concentre le filtrat. Le r6sidu est distill6 sous vide 30g Eb,,,, : 97O; Ebgmm : 90° F 22-25O. I1 faut conserver ce produit en glacibre.

Le produit, prepark selon ce mode opbatoire, a Btk utilise pour la transformation en 2-hydrazino-6-m~thoxy-4-m6thylpyrimidine, et donne les rendements indiques. Certaines prkparations, obtenues avec des variantes de la methode, ont donne de mauvais rendements, bien qu’aucune anomalie ne fut constatke pendant la purification.

2-Hydrazino-6-mtthoxy-4-mkthylpyrimidine (XVI) Nous sommes parvenus a prkparer le produit XVI selon le mode

operatoire de Shirakawa (s), mais aprbs avoir varie les proportions des rkactifs et les conditions de reaction, nous avons trouve que le mode operatoire suivant donnait les meilleurs rendements.

60 g de carbonate de potasse (80-84 % Merck) et 67,6 ml d’hydrate d’hydrazine 80 % sont dissous dans 93 ml d’eau; on ajoute 67,6 g de 2-chloro- 6-mkthoxy-4-mkthylpyrimidine, et on chauffe a 70° pendant 1 h. 20 min., tout en agitant Bnergiquement. On laisse refroidir et, aprbs 2 heures, on filtre le prkipitk, qui est lave avec de I’eau. Le produit qui prkipite encore dans le filtrat prksente un point de fusion different. -

(35) PELLIZZARI, Gazz. Chim. ZtaI., 21, I, 336 (1891). (36) PELLIZZARI et RONCAGLIOLO, Gazz. Chim. Ztal., 31, I, 515 (1901). (37) BACKER, GREVENSTUK, Rec. Truv. Chim., 61, 291 (1942). Note 1. L’alcool (mkthylique, Bthylique, isopropylique) utilisk etait

de la qualite (csuper-dryn prkpark selon la methode de Lund et Bjerrum. (cfr. Vogel (( Practical Organic Chemistry D Longmans, Green (1948) p. 166).

44 H. VANDERHAEGHE ET M . CLAESEN

Le produit est dissous dans de I’alcool chaud (environ 50 ml) et, par refroidissement jusqu’a la temperature ordinaire, et ensuite jusqu’a -200, on obtient 25 g F 110-4O et 3,9 g F 105-8O. Une rexistallisation dans I’alcool fait monter le point de fusion ti 114-6”.

2-Hydrazino-6-mkthoxypyrimidine (XVII) On prepare la 2chloro-6-m&hoxypyrimidine par I’action du methylate

de sodium sur la 2,6-dichloropyrimidine, selon le mode operatoire dhcrit pour le produit precedent (cfr. 9. Ce produit est transforme en 2-hydrazino- 6-mt5thoxypyrirnidine (XVII) de la m&me facon que le XVI.

2-Hydrazino-6-kthoxy-4-mkthylpyrimidine (XVIII) On ajoute lentement (40 min.) en agitant et en refroidissant (20-5O) une

solution de 83,8 g de 2,6-dichloro4m6thylpyrimidine dans 400 ml d’alcool. absolu (note 1) a une solution de 12,05 g de sodium dans 400 ml d’alcool. Aprts les m&mes opkrations, dkcrites pour le d6riv6 mkthoxy, on obtient 68 g Eb820/2 mm de 2-chloro-6-6thoxy-4-m&hylpyrimidine.

On dissout 9 g de carbonate de potasse et 10 ml d’hydrate d’hydrazine 80 % dans 15 ml d’eau; on ajoute 10 g de 2-chloro-6-bthoxy-4-m6thyl- pyrimidine et on chauffe a 850 pendant 1 1/2 h. tout en agitant Cnergiquement. Le produit est essore, skh6 et recristallise dans le benzkne. 2,73 g F 75-80”. Aprts recristallisation dans le benzkne, le point de fusion est 82-3”.

2-Hydrazino-6-isopropoxy-4-mkthylpyrimidine (XIX) On ajoute, en agitant, et en maintenant la temperature vers 30°, une

solution de 57,7 g de 2,6-dichloro-4-rn~thylpyrimidine dans 300 ml d’isopropanol absolu (note 1) a une solution de 8,3 g de sodium dans 450 ml d’isopropanol absolu. On continue encore a agiter pendant 1 1/2 h. a une temperature de 45O. La 2-chloro-6-isopropoxy-4-~6thylpyrimidine est isolee de la m&me manibre que le derive methoxy. 59 g Eb. 9 5 O / 2 mm.

On ajoute 22,5 g de 2-chloro-4-isopropoxy-4-m~thylpyrimidine a une solution de 16’8 g de carbonate de potasse et 22,s ml d’hydrate d’hydrazine 80 % dans 18 ml d’eau. Ce melange est agit6 et chauffb au bain-marie pendant 13/4 h. Ensuite on ajoute 10 ml d’acide acktique et on laisse la masse se solidifier. On dbcante, on chauffe le r6sidu avec 50 ml d’eau et on laisse le produit se solidifier a nouveau. Aprbs skchage, on recristallise dans le benztne 4,85 g F 129-134”. Aprts une nouvelle cristallisation dans le benzene, le point de fusion est 135-6O.

2-Hydrazino-l,4-dimkthylpyrimidone-6 (XX) On dissout 12 g de 2-methylmercapto-l,4-dimethylpyrimidone-6 dans

25 ml d’alcool absolu et 7 ml d’hydrate d’hydrazine 100 %, et on chauffe au bain-marie pendant 5 h. Le prkcipit6, qui s’est f o r d , est essore et recristallisk dam I’alcool. 5,4 g F 201-3O.

2-Hydroxy-6-hydrazino-4-mkthylpyrimidine (XXIII) 26 g de 2-hydroxyd-m~thylmercapto-4-m~thylpyrimidine (39) et 35 ml

(38) KENNER, REESE, TODD, J . Chem. Soc., 855 (1955). (39) WHEELER, MCFARLAND, Am. Chem. J., 42, 435 (1909).

PYRIMIDINES 45

d’hydrate d’hydrazine 80 % sont chauffes dans un bain d’huile ( I 10-1 159 pendant 1 h. Aprh avoir refroidi, cette masse e;t trituree avec de l’eau, essorQ et lavQ. 18,5 g. F 25O0-lo (dk). Aprbs rexistallisation dans I’eau, le point de fusion est environ 253O (dec), et I’analyse Blkmentaire (31,81 % N) indique comme structure : C5H,,0N4.2H20. Aprbs sdchage a 150° (4 jours) le point de dkomposition est 2850, et l’analyse correspond a celle du produit anhydre (cfr. Tableau I). Matsukawa et coll. (40) donnent 235O (dk). I1 a ete impossible d’obtenir ce produit par chauffage (2 a 6 h) de 2-methylmercapto-6-hydrazino-4-m~thylpyrimidine (XXIV) dans l’acide chlorhydrique concentre ou l’acide bromhydrique (48 %). Nous avons toujours retrouv6 le produit de depart (XXIV).

3-MPthyf-6-hydrazinopyrimidone-2 (XXIIIa) 7 g de 3-m&hyl-6-m&hoxypyrimidone-2 C1) et 5 ml d’hydrate d’hydrazine

80 % sont dissous dans 13 ml de m9thano1, et on chauffe au bain-marie pendant 6 h. On essore le produit et recristallise dans I’alcool kthylique. 2 g F 173O (d6c).

2-MPthyfmercapto-6-hydrazino-4-mPthylpyrimidine (XXIV) I ) On dissout 9 g de 2-m6thylmercapto-6-chloro-4-m~thylpyrimidine (39)

dans 25 ml d’alcool absolu et 7 ml d’hydrate d’hydrazine 100 %, et on chauffe au bain-marie pendant 1 1/2 h. Le residu, obtenu par evaporation de cette solution, est soumis a une extraction continue (pendant 16 h) a 1’6ther. La solution etherbe donne aprts evaporation 7,6 g de produit F 141-3O, aprbs recristallisation dans l’eau, le point de fusion est 142-3O (6,9 9). Le rksidu, insoluble dans l’ether, donne aprbs recristallisation dans I’eau, 0,4 g de produit F 210-1O (dk). Aprbs une deuxibme recristallisation, le point de dkomposition est 215-6O, et on ne constate pas de depression, aprbs melange avec la 2,6-dihydrazino-4-m~thylpyrimidine (XI),

Quand on chauffe pendant 4 h. on obtient 1,2 g de XXIV et 2,5 de XI. 2) On chauffe 3 g de 2-m6thylmercapto-6-m~thoxy-4-m~thylpyrimidine

avec 2 ml d’hydrate d’hydrazine 85 % et 5 ml de dioxane pendant 3 h dans un bain d’huile A 1300. Aprbs evaporation de la solution, le residu est repris deux fois avec de l’eau et &vapor6 ti sec sous vide. Le residu est extrait avec de l’tther et le produit obtenu par evaporation de l’ether, est recristallisk dans le methanol. 0,15 g F 1424. Ce produit ne donne pas de depression de point de fusion, en melange avec XXIV obtenu selon la premiere methode.

Quand on chauffe la 2-mCthylmercapto-6-m~thoxy-4-m6thylpyrimidine (4 g) avec l’hydrate d’hydrazine 85 % (2,5 ml) pendant 1 h, on n’observe pas de reaction. Aprbs un chauffage a reflux prolonge (12 h.), un produit se separe. On obtient ainsi, aprts recristallisation dans l’eau, 0,25 g F 216-8O (dk). Ce produit est la 2,6-dihydrazino-4-m6thylpyrimidine.

2-Ethylmercapto-6-hydrazino-4-mdthylpyrimidine (XXV) On utilise le m@me mode operatoire comme pour XXIV, sous 1. On

obtient ainsi 4,7 g de XXV F 92-4O et 0,30 g d’un produit avec F 200-1O (dk) (XI). Quand on condense ce dernier produit avec I’aldehyde salicylique, on obtient un derive avec F 261-3O (dec). Ce point de dkomposition

(40) MATSUKAWA, BAN, SHIRAKAWA, YONEDA, J. Pharm. S O ~ . Japan, 73,

C1) HILBERT, JOHNSON, J. Am. Chem. Soc., 52, 2001 (1930). 159 (1953); Chem. Abstr., 11185 (1953).


correspond a celui de la 2,6-disalicylid8nehydrazino-4-mCthylpyrimidine, et est diffkrent de celui (289") de la 2-hydroxy-6-s~licylidtnehydrazino-4-methylpyrimidine (5 ) .

111. CONSTANTES PHYSIQUES

1) Les valeurs pK ont e t t dttermintes a partir de la courbe de titration Clectromktrique obtenue par ajoute de NaOH 0,lN tt une solution 0,Ol molaire du chlorhydrate du produit. 11 n'a pas etk possible de dbterminer par cette mkthode, la deuxitme constante de dissociation de XIII.

2) Les spectres d'absoiption oat etk dtterminks de la m8me faqon que prktdemment (42).

UNIVERSIT~ DE LQUVAIN

Institut Rega et s.a. R. I. T. ( G e n v d )

Medegedeeld aan de Vlaamse Chemische Vereniging op 29 september 1958.

(42) CLAESEN, VANDERHAEGHE, Bull. SOC. Chim. Belg., 66, 242 (1957).

Documents

Pyrimidines IV — Hydrazinopyrimidines