Quelle est l’efficacité des corticoïdes chez l’asthmatique qui fume ?

Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 185-92 © 2008 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés 185Doi : 10.1019/200720225

Série « Tabacologie »Coordonnée par C. Raherison et P. Carré

Quelle est l’efficacité des corticoïdes chez l’asthmatique qui fume ?

P.-O. Girodet1, 2

Résumé

La corticothérapie inhalée est le traitement anti-inflammatoirede référence dans l’asthme persistant. Ces recommandationssont issues de données obtenues chez les asthmatiques non-fumeurs. L’objectif de cette revue est de préciser les interactionsentre le tabac et le métabolisme des corticoïdes et d’examinerles conséquences d’une telle interaction au niveau clinique etfonctionnel respiratoire.

Les mécanismes d’inhibition des corticoïdes par les constituantsdu tabac comportent une surexpression de récepteurs non fonc-tionnels aux glucocorticoïdes de type β, une augmentation del’activation de facteurs de transcription (NF-κB) et de cytokinespro-inflammatoires (IL-4, IL-8, TNF-α) et une diminution de l’activitédes histones déacétylases.

Contrairement aux asthmatiques non-fumeurs, la corticothéra-pie inhalée n’améliore pas le contrôle de l’asthme, la fonctionventilatoire ni l’obstruction bronchique chez l’asthmatiquefumeur. L’efficacité thérapeutique des cures courtes de corticoï-des per os est également diminuée chez les patients fumeurs parrapport aux non-fumeurs.

Le sevrage tabagique est une priorité dans la prise en chargethérapeutique des asthmatiques fumeurs.

Mots-clés : Asthme • Tabac • Corticorésistance.

Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 185-92

1 CHU de Bordeaux, Hôpital du Haut-Lévêque, Service des Maladies Respiratoires, France.2 Université Bordeaux 2, Laboratoire de Physiologie Cellulaire Respiratoire, Inserm U885, Bordeaux, France.

Correspondance : P.-O. GirodetCHU de Bordeaux, Hôpital du Haut-Lévêque, Service des Maladies Respiratoires, avenue de Magellan, 33604 Pessac.

[email protected]

Réception version princeps à la Revue : 22.05.2007.1er demande de réponse aux auteurs : 19.07.2007.Réception de la réponse des auteurs : 18.10.2007.Acceptation définitive : 18.10.2007.

P.-O. Girodet

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What is the therapeutic response to corticoste-roid in smokers with asthma?

P.-O. Girodet

Summary

Inhaled corticosteroid is the first choice antiinflammatory the-rapy for chronic asthma. International guidelines are basedupon data obtained in the non-smokers with asthma. The objec-tive of this review is to highlight the interaction between ciga-rette smoking and metabolism of steroids and to consider theconsequences of such an interaction on clinical and respira-tory function.The mechanisms of corticosteroid resistance induced by ciga-rette smoking results of overexpression of glucocorticoidreceptor β, increased activation of pro-inflammatory transcriptionfactors (nuclear factor-κB) and cytokines (IL-4, IL-8, TNF-α) orreduced histone deacetylase activity.Compared with non smokers with asthma, inhaled corticoste-roids in smokers with asthma does not improve asthma control,lung function and bronchial obstruction. Active smokingimpairs the efficacy of short-term oral corticosteroid treatment.Smoking cessation is the highest priority in smokers withasthma.

Key-words: Asthma • Tobacco • Corticosteroid resistance.

Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 185-92

[email protected]

Introduction

Les données épidémiologiques dont on dispose révè-lent une augmentation du nombre d’asthmatiques fumeurspar rapport au nombre d’asthmatiques non-fumeurs. Selonles études, 17 à 35 % des asthmatiques sont des fumeursactifs [1-3]. Si l’on prend en compte les ex-fumeurs et lesfumeurs actifs, cette proportion atteint 50 % des asthmati-ques [4].

Le tabagisme exerce des effets délétères chez l’asthma-tique avec des conséquences sur le phénotype [5, 6] et lasévérité de la maladie asthmatique [1, 2], le contrôle del’asthme et le déclin de la fonction ventilatoire. En effet, denombreux essais cliniques ont montré une augmentationdu nombre d’exacerbations chez les asthmatiques fumeurspar rapport aux non-fumeurs, plus de réveils nocturnes,recours aux soins (consultations médicales, hospitalisationsen urgence) plus fréquents [7, 8], mais aussi davantage decrises d’asthme grave [9] et majoration de la mortalité parasthme [10].

Selon les recommandations internationales [11], la cor-ticothérapie inhalée représente le traitement anti-inflamma-toire de référence pour l’asthme persistant. Cependant, ceslignes de conduites reposent sur des données obtenues chezdes sujets non-fumeurs, l’efficacité des corticoïdes inhaléschez l’asthmatique fumeur ayant fait l’objet d’un nombrerelativement restreint d’études cliniques. Cette observationrepose probablement sur les critères d’inclusion sélectifs dela majorité des essais cliniques et notamment sur le recrute-ment d’asthmatiques non-fumeurs.

L’objectif principal de cette revue est de préciser lesinteractions entre le tabac et le métabolisme des corticoïdesinhalés et d’examiner les conséquences d’une telle interactionau niveau clinique et fonctionnel respiratoire.

Abréviations

AP-1 : Activating protein-1 ;

DEP : Débit expiratoire de pointe ;

GCR : Récepteur des glucocorticoïdes ;

HDAC : Histones déacétylases ;

HRB : hyperréactivité bronchique ;

IL : Interleukine ;

MAP kinase : Mitogen-activated protein kinase ;

NF-κB : Nuclear factor-kappaB ;

NO : Monoxyde d’azote ;

PD20 : Dose minimale de métacholine induisant une diminution de 20 % du VEMS ;

TNF : Tumor necrosis factor ;

VEMS : Volume expiré maximal en une seconde.


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Approche pharmacologique fondamentale

Si la réponse aux corticoïdes peut être réduite lors desituations augmentant le stress oxydatif ou l’inflammation(ozone, bactéries, virus, allergènes), une cause majeurechez l’adulte de diminution des effets des corticoïdesinhalés et oraux est le tabagisme [12-14]. L’effet délétèredu tabagisme est tel que le terme de corticorésistance estconsacré par l’usage chez les asthmatiques fumeurs. Lesmécanismes impliqués dans la diminution de l’efficacitédes corticoïdes inhalés induite par le tabac sont probable-ment multiples et ont fait l’objet d’études expérimentalesrécentes.

Rôle pro-inflammatoire des constituants du tabac (tableau I)

L’exposition chronique à la fumée du tabac induit uneaugmentation de la production de cytokines participant àl’entretien de la réaction inflammatoire dans les voies aériennes,notamment le TNF-α (tumor necrosis factor-α) [15, 16], l’IL-4(interleukine-4) [17] et l’IL-8 [16]. Une diminution de la pro-duction d’IL-10, cytokine dotée de propriétés anti-inflamma-toires, est rapportée dans l’expectoration [18]. De plus, le stressoxydant provoqué par l’ozone est générateur de métabolitesbronchoconstricteurs de l’acide arachidonique, tel que le 8-Iso-prostane, un isomère de prostaglandine-F (2 alpha), dont lasynthèse n’est pas régulée par la corticothérapie [19].

En outre, le NO (monoxyde d’azote) participe proba-blement à la diminution de réponse aux corticoïdes observéechez les asthmatiques fumeurs. D’une part, la fumée de tabaccontient des concentrations élevées de NO. Cet apport exo-

gène est complété, d’autre part, par la source endogène deNO issue du stress oxydatif induit par le tabac [20]. Or,l’augmentation du taux de NO exhalé a été rapportée dansles exacerbations de la maladie asthmatique et les asthmessévères [21]. Ces observations sont nuancées par le fait quele taux de NO exhalé est plus faible chez les asthmatiquesfumeurs non traités par corticoïdes, sans atteindre cependantla diminution rapportée pour les fumeurs non asthmatiques[22].

En théorie, les corticoïdes administrés par voie inhalées’opposent point par point aux effets pro-inflammatoiresdu tabac. Cependant, les constituants du tabac influentégalement sur le métabolisme et le mécanisme d’action desglucocorticoïdes.

Impact du tabagisme sur la pharmacocinétique des glucocorticoïdes

Le dépôt bronchique des glucocorticoïdes inhalés estsusceptible d’être diminué par les lésions induites par letabac, telles que l’augmentation de la production de sécré-tions bronchiques [23] et l’augmentation de la perméabilitéde la muqueuse des voies aériennes [24]. Ces mécanismes nesont probablement pas les seuls en cause car le tabagismen’influe pas sur le métabolisme de la prednisone, la predni-solone et la dexaméthasone [25]. De plus, ils n’expliquentpas la corticorésistance rapportée avec la prednisolone admi-nistrée per os chez les asthmatiques fumeurs [14].

Effets du tabac sur le mode d’action moléculaire des glucocorticoïdes

L’initiation du mécanisme d’action des corticoïdesrésulte de la fixation de ces molécules sur des récepteurs auxglucocorticoïdes (GCR) intracytoplasmiques. La moindreréponse aux corticoïdes pourrait être en rapport avec unediminution du nombre de récepteurs α et/ou une augmenta-tion de l’expression des récepteurs non fonctionnels de sous-type β [26-30]. L’épissage alternatif du pré-ARNm du récep-teur des glucocorticoïdes génère en effet un second type derécepteur, nommé GCR β, qui ne se lie pas aux glucocorti-coïdes mais s’oppose à l’activité fonctionnelle du récepteurde sous-type β. Or, le tabac est susceptible d’entraîner undéséquilibre de cette balance par ses propriétés pro-inflam-matoires. En effet, de nombreux médiateurs et cytokinesdont la production est augmentée par l’exposition au tabacinduisent une augmentation de l’expression du GCR β [31,32].

Une seconde hypothèse est une altération de l’interac-tion entre GCR et récepteurs β-adrénergiques. L’effet inhi-biteur exercé par les composants du tabac sur le nombre etla fonction des récepteurs β-adrénergiques [33] pourraitaltérer les propriétés des β-agonistes consistant à favoriser

Tableau I.

Effets pro-inflammatoires des constituants du tabac.

Mécanismes Références

Augmentation production cytokines pro-inflammatoires

TNF-α [15,16]

IL-4 [17]

IL-8 [16]

Diminution production cytokine anti-inflammatoire

IL-10 [18]

Stress oxydant

Production 8-isoprostane [19]

Production NO endogène [20]

Apport NO exogène [50]

P.-O. Girodet

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la localisation nucléaire des récepteurs aux glucocorticoïdes[34].

En outre, certains médiateurs produits lors de la réac-tion inflammatoire diminuent par eux-mêmes la réponse à lacorticothérapie. En effet, certaines cytokines pro-inflamma-toires peuvent diminuer l’affinité, le nombre, la translocationnucléaire et les actions génomiques des récepteurs des gluco-corticoïdes [35, 36]. Par exemple, l’IL-1 α inhibe la translo-cation nucléaire et l’activité transcriptionnelle des récepteursdes glucocorticoïdes activés par les corticoïdes [35].

À l’issue de la fixation des glucocorticoïdes sur leursrécepteurs, les voies de transduction consistent en l’activa-tion d’une cascade de protéines intra-cytoplasmiques enaval desquelles interviennent les facteurs de transcription.Il s’agit de messagers nucléaires transférant une informa-tion provenant du cytoplasme vers le noyau et dont laliaison à l’ADN induit une augmentation ou une diminu-tion de la transcription des gènes. Les glucocorticoïdess’opposent à l’effet pro-inflammatoire induit par certainsfacteurs de transcription, au premier rang desquels NF-κB(nuclear factor-kappaB) et AP-1 (Activating protein-1) [37].Or, outre leur action au niveau des médiateurs de l’inflam-mation, certains constituants du tabac tel que le lipopoly-saccharide bactérien activent ces facteurs de transcriptionpro-inflammatoires, notamment NF-κB [38]. Certainsauteurs ont suggéré que la corticorésistance observée danscertaines pathologies inflammatoires chroniques, telle quela maladie de Crohn, serait en rapport avec une augmenta-tion de l’activation de NF-κB dans les cellules épithélialesde la paroi du tube digestif [39]. Un tel rôle de NF-κB dansla corticorésistance induite par les constituants du tabac estune hypothèse séduisante mais n’a pas été démontré jusqu’àprésent. Une seconde éventualité est que d’autres facteursde transcription pro-inflammatoires, en particulier AP-1,sont surexprimés dans les cellules de la paroi bronchiquedes asthmatiques fumeurs [40]. Cette hypothèse est renfor-cée par des arguments expérimentaux suggérant un rôlecentral pour AP-1 dans la corticorésistance rapportée chezcertains sujets asthmatiques [41].

Les glucocorticoïdes diminuent l’activité et l’expres-sion d’enzymes nucléaires dénommées histones acétyl-transférases [42]. La réduction de l’acétylation de lachromatine limite ainsi la transcription des gènes pro-inflammatoires. Le tabac s’oppose à cet effet en induisantune acétylation des histones par l’inhibition des histonesdéacétylases (HDAC).

Les principaux mécanismes induits par les constituantsdu tabac sur le mode d’action moléculaire des glucocorticoïdessont représentés sur la figure 1.

• Une cause majeure de diminution des effets des corticoïdes inhalés et oraux est le tabagisme.

• L’exposition chronique à la fumée du tabac majore la production de cytokines pro-inflammatoires dans les voies aériennes et le NO de la fumée atténue la réponse aux corticoïdes.• La baisse du dépôt bronchique des glucocorticoïdes inhalés chez le fumeur n’est vraisemblablement pas la seule cause de la diminution de leurs effets sur l’asthme.• La moindre réponse aux corticoïdes pourrait s’expliquer par une diminution du nombre de récepteurs aux glucocorticoïdes et par leur inhibition par des cytokines pro-inflammatoires.

Réponse thérapeutique aux corticoïdes chez l’asthmatique fumeur

Paradoxalement, alors que le pourcentage de fumeurschez les asthmatiques est élevé et qu’il s’agit d’une situationfréquente en pratique clinique, il existe peu de données dansla littérature internationale permettant de décrire une dimi-nution de la réponse à la corticothérapie, administrée parvoie inhalée ou par voie orale.

Corticoïdes inhalés

Dans cette thématique, l’étude de Pedersen et coll. [12]est intéressante car elle concerne 85 adultes asthmatiques

Fig. 1. Représentation schématique des mécanismes de corticorésis-tance induits par le tabac. Abréviations : AP-1 : Activatingprotein-1 ; GCR : Récepteur des glucocorticoïdes ; HDAC :Histones déacétylases ; NF-κB : Nuclear factor-kappaB ; T :Mécanisme induit par les constituants du tabac.



non allergiques (n = 85) suivis sur le long terme, pendant11 mois. Trois groupes sont constitués avec un traitement defond par budésonide inhalé à forte dose (1 600 μg par jour),budésonide inhalé à faible dose (400 μg par jour) ou théo-phylline per os. Si l’on compare les résultats obtenus avant etaprès 11 mois de traitement, une augmentation significativedu VEMS (volume expiré maximal en une seconde) et unediminution de l’HRB (hyperréactivité bronchique) à l’hista-mine sont observées pour les patients non-fumeurs, traitéspar budésonide à forte posologie. Au sein d’un sous-groupede sujets asthmatiques fumeurs, un tel effet sur la fonctionrespiratoire n’est pas constaté, y compris au décours d’uneadministration de budésonide à forte posologie. Un autreargument en ce sens est apporté par une étude portant sur38 asthmatiques persistant léger, dont 21 non-fumeurs, danslaquelle l’effet de la fluticasone (1 000 μg par jour pendant3 semaines) est évalué [13]. Par rapport au groupe placebo,les sujets non-fumeurs traités par fluticasone ont une aug-mentation du DEP (débit expiratoire de pointe) matinal(27 l/min) et du VEMS (0,17 l) et une élévation de la PD20(dose minimale de métacholine induisant une diminution de20 % du VEMS) lors d’un test de provocation ventilatoire àla métacholine. Ces modifications, témoignant d’une amé-lioration de la fonction ventilatoire et d’une diminution del’obstruction bronchique et de l’HRB, n’ont pas été observéschez les sujets fumeurs.

Ces résultats sont nuancés par une étude relativementrécente, dans laquelle la réponse thérapeutique chez les asth-matiques fumeurs varie selon la posologie du corticoïde inhalé[43]. Le concept est une étude multicentrique portant sur 95

asthmatiques persistant léger, randomisés en deux groupesparallèles : béclométasone 400 μg par jour et béclométasone2 000 μg par jour pendant 3 mois. Au sein du groupe traitépar béclométasone à faible posologie (400 μg par jour), ilexiste une augmentation significative de la moyenne du DEPmatinal (fig. 2) et une diminution du nombre d’exacerbationsde la maladie asthmatique chez les non-fumeurs par rapportaux fumeurs. Ces différences cliniques et fonctionnelles respi-ratoires entre non-fumeurs et fumeurs se réduisent dans legroupe traité par béclométasone à forte posologie. L’interpré-tation des résultats est cependant difficile chez les asthmati-ques fumeurs traités par de fortes posologies de corticoïdesinhalés car les moyennes des différences de DEP sont quasi-ment identiques et les écarts types plus importants sont sus-ceptibles de supprimer les différences éventuelles (fig. 2). Lesauteurs concluent que la corticorésistance rapportée chez lesasthmatiques fumeurs est susceptible d’être surmontée parl’augmentation de la dose de corticoïde délivrée au poumon.

Corticoïdes oraux

Dans la littérature internationale, un nombre limité detravaux a évalué l’influence du tabagisme sur l’efficacité des cor-ticoïdes administrés par voie orale chez l’asthmatique. Le con-cept de l’étude de Chaudhuri et coll. [14] est un essai en cross-over contre placebo dont l’objectif est d’évaluer la réponse thé-rapeutique à une cure courte de corticoïde per os dans l’asthmepersistant (VEMS basal moyen : 69,3 % ; posologie journalièremoyenne de corticoïde inhalé : 491 μg équivalent béclométa-sone) en état stable. Un traitement par prednisolone (40 mg

Fig. 2. Moyenne (IC 95 %) des différences du DEP matinal (l/min) entre non-umeurs et fumeurs asth-matiques traits par différentes doses journalières de béclométasone inhalé. *p < 0,01 en compa-rant les asthmatiques fumeurs versus les asthmatiques non-fumeurs. Adapté d’après [43].

par jour) ou placebo est administrépendant 2 semaines chez des asth-matiques fumeurs, ex-fumeurs etnon-fumeurs. Le principal résultatde cette étude est une améliorationsignificative du VEMS, du DEPmatinal et d’un score de contrôle del’asthme après traitement par predni-solone par rapport au placebo pourles asthmatiques non-fumeurs.Aucune modification n’est observéedans le groupe des asthmatiquesfumeurs pour les trois paramètres enquestion. Les résultats sont davantagecontrastés pour les ex-fumeurs asth-matiques, avec une augmentationsensible des valeurs de DEP mati-nal et l’absence d’amélioration duVEMS et du score de contrôle del’asthme. Ce travail apporte doncun argument fort pour démontrerque le tabagisme actif altère l’effi-cacité des cures courtes de corticoï-des chez les asthmatiques au

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niveau clinique et fonctionnel respiratoire. Cette conclu-sion peut être nuancée par une seconde étude clinique [44],dont le concept consiste à rechercher les facteurs prédictifsd’une moindre réponse à la corticothérapie dans l’asthmepersistant léger instable. Il ressort de cette publication quele tabagisme actif est associé à une absence d’améliorationdu VEMS à l’issue d’une corticothérapie orale. En revanche,le tabac n’apparaît pas comme étant un facteur prédictif desvariations de la PD20 et de la qualité de vie dans l’échantillonde sujets asthmatiques étudié.

Facteurs influençant la modulation de la corticorésistance

Si la corticorésistance chez les asthmatiques fumeurs estdocumentée pour les formes inhalées, et à un degré moindrepour les formes orales, les facteurs amplifiant ou diminuantcette résistance n’ont pas été clairement identifiés. Concer-nant l’intensité du tabagisme, les données dont on disposeconcernent des patients dont le tabagisme varie entre 10 et26 paquets-année [13, 14]. Ces valeurs posent le problèmede formes cliniques frontières entre asthme et bronchopneu-mopathie chronique obstructive, d’une part, et signifient queles effets d’un tabagisme plus important ne sont pas détermi-nés d’autre part. Le rôle de la consommation journalière detabac lors de la prise médicamenteuse, mais aussi le rôle dutabagisme passif, sont des voies d’étude à explorer.

D’autres facteurs sont susceptibles de réguler la réponseaux corticoïdes inhalés : outre l’ancienneté et la sévérité del’asthme, citons la durée et la posologie de la corticothérapieinhalée, mais aussi certains facteurs exogènes (infections virales,pollution) et des paramètres individuels (observance, techniqued’inhalation). L’intervention de prédispositions génétiquespeut également être envisagée, même en l’absence d’argumenten ce sens dans la littérature internationale à l’heure actuelle.

• L’augmentation du VEMS et la diminution de l’hyperréactivité bronchique à l’histamine induites par le budésonide et la fluticasone chez les non-fumeurs, ne sont pas observées chez le fumeur.• La corticorésistance rapportée chez les asthmatiques fumeurs pourrait être surmontée par l’augmentation de la dose de corticoïde inhalé délivrée au poumon.• La prednisolone per os n’améliore pas significativement le VEMS, le DEP matinal et le score de contrôle de l’asthme chez le fumeur.

Conclusion

Paradoxalement, alors que l’asthmatique fumeur estune situation clinique fréquente dans la pratique quoti-

dienne, la plupart des essais thérapeutiques incluent despatients non-fumeurs. Cet élément constitue un biais en soipour évaluer la reproductibilité des résultats issus des essaiscliniques dans la pratique courante. Dans l’idéal, les essaisthérapeutiques dans l’asthme devraient comporter quatregroupes de patients : asthmatiques non-fumeurs, asthmati-ques fumeurs, témoins non-fumeurs et témoins fumeurs.Dans cette hypothèse, l’écueil à éviter serait la sélection desujets présentant un asthme et une BPCO intriquée, le ris-que étant de conclure à tort à l’absence d’efficacité du traite-ment à l’essai chez les asthmatiques fumeurs.

D’un point de vue thérapeutique, certains auteurs sug-gèrent d’ajouter d’autres traitements tels que les bêta-2agonistes de longue durée d’action, les inhibiteurs non spé-cifiques de phosphodiestérases [4, 45, 46] ou les antagonistesdes récepteurs aux leucotriènes [47]. Cet argumentaire reposesur les pratiques cliniques recommandées dans la BPCO etsur des expérimentations in vitro pour la théophylline [48].Cependant, l’évaluation de l’efficacité de traitement antiasth-matique complémentaire ou alternatif des corticoïdes inhalésn’a pas fait l’objet d’essai clinique standardisé de grandeampleur.

Par conséquent, même si de nombreuses questions res-tent en suspens concernant les conséquences de l’arrêt dutabagisme sur la corticorésistance, l’absolue nécessité dusevrage tabagique doit être répétée, pour permettre aux cor-ticoïdes inhalés d’exercer leurs puissantes propriétés pharma-codynamiques. Ce conseil aux patients résonne comme uneévidence mais la prévention des maladies respiratoires par lesevrage tabagique au niveau de l’individu [49] et des popu-lations a prouvé son efficacité.

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À R E T E N I R

• La moitié des asthmatiques sont des ex-fumeurs ou des fumeurs actifs.

• La corticothérapie inhalée est le traitement anti-inflammatoire de référence pour l’asthme persistant, mais son efficacité est moindre chez le fumeur.

• Le tabagisme est une cause majeure de diminution des effets des corticoïdes inhalés et oraux chez l’adulte.

• Les corticoïdes agissent en se fixant sur des récepteurs intracytoplasmiques.

• L’exposition chronique à la fumée du tabac augmente la production de cytokines pro-inflammatoires dans les voies aériennes.

• Le NO participe probablement à la diminution de réponse aux corticoïdes observée chez les asthmatiques fumeurs.

• Le tabagisme active les facteurs nucléaires de transcription pro-inflammatoires et accentue l’acétylation de la chromatine, majorant ainsi la transcription des gènes pro-inflammatoires.

• La corticorésistance constatée chez les asthmatiques fumeurs pourrait être surmontée par l’augmentation de la dose de corticoïde inhalé délivrée au poumon.

• Le tabagisme actif altère l’efficacité des cures courtes de corticoïdes par voie orale.

P.-O. Girodet

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Quelle est l’efficacité des corticoïdes chez l’asthmatique qui fume ?