Quelles sont les causes et comment s’établit la variabilité des traits physiques humains?

et la variabilité des traits psychiques, des caractères, des aptitudes, du comportement?

La variabilité des phénotypes humains inspire:

• les philosophes, les écrivains, les historiens• les sociologues• les biologistes• les médecins (variabilité extrême=maladie)• les psychiatres et les psychologues à la recherche

d’une causalité

• et naturellement les épidémiologistes

Quels sont les causes de la variabilité individuelle?

• Génétiques, héritées• Non génétiques, héritées ou acquises

-biologiques « épigénétiques »-environnement: biologique, monde matériel

interactions humaines psychiques et intellectuelles

Le rôle du souvenir dans le (re)modelage de certains traits

• le passé• la mémoire• les expériences acquises, le vécu• l’apprentissage, l’entrainement

1. MÉMOIRE CONSCIENTE (CERVEAU)

2. MÉMOIRE INCONSCIENTE, L’INCONSCIENT FREUDIEN (CERVEAU)

3. MÉMOIRE DES TISSUS EN DEHORS DU CERVEAU

Homo epigeneticus

C’est la part biologique de nous qui contrôle l’expression de nos gènes, et notre développement à partir d’une seule cellule

qui garde le souvenir d’événements passés,qui contribue à nos différences individuelles, notre plasticité

(adaptation, évolution)

et qui n’est pas inscrite dans la séquence ADN que nous héritons de nos parents, et avec laquelle nous vivons sans la modifier.

Trois histoires de souris ou rats génétiquement identiques, soumis à des évènements artificiels

stressants dans le contexte du laboratoire.

Let’s go wild. Lab Times. 2-2011. p17-18.

1. Des rats nouveaux-nés bien ou mal léchés

Epigenetic programming by maternal behavior. Weaver IC, Meaney MJ. Nat Neurosci. 2004 (8):847-54. 5Reversal of maternal programming of stress responses in adult offspring through methyl supplementation: altering epigenetic marking later in life. Weaver IC, Champagne FA, Meaney MJ, Szyf M.J Neurosci. 2005;25(47):11045-54

. Maternal care associated with methylation of the estrogen receptor-alpha1b promoter and estrogen receptor-alpha expression in the medial preoptic area of female offspring. Champagne FA, Weaver IC, Meaney MJ. Endocrinology. 2006;147(6):2909-15

Maternal care effects on the hippocampal transcriptome and anxiety-mediated behaviors in the offspring that are reversible in adulthood. Weaver IC, Meaney MJ, Szyf M. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 (9):3480-

Increased pup licking and grooming (LG) and arched-back nursing (ABN) by rat mothers altered the offspring epigenome at a glucocorticoid receptor (GR) gene promoter in the hippocampus.

Offspring of mothers that showed high levels of LG and ABN were found to have differences in DNA methylation, as compared to offspring of 'low-LG-ABN' mothers. These differences emerged over the first week of life, were reversed with cross-fostering, persisted into adulthood and were associated with altered histone acetylation and transcription factor (NGFI-A) binding to the GR promoter. and hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) responses to stress

Thus we show that an epigenomic state of a gene can be established through behavioral programming, and it is potentially reversible.

2. Des souriceaux dérangés dans leur nid

Dynamic DNA methylation programs persistent adverse effects of early-life stressChris Murgatroyd & Dietmar Spengler Nature Neuroscience 12, 1559 - 1566 (2009)

Early-life stress (ELS) in mice caused enduring hypersecretion of corticosterone and alterations in passive stress coping and memory. This phenotype was accompanied by a persistent increase in arginine vasopressin (AVP) gene expression in neurons of the hypothalamic paraventricular nucleus. Altered Avp expression was associated with sustained DNA hypomethylation of an important regulatory region that resisted age-related drifts in methylation and centered on those CpG residues that serve as DNA-binding sites for the methyl CpG–binding protein 2 (MeCP2). We found that neuronal activity controlled the ability of MeCP2 to regulate activity-dependent transcription of the Avp gene and induced epigenetic marking. Thus, ELS can dynamically control DNA methylation in postmitotic neurons to generate stable changes in Avp expression that trigger neuroendocrine and behavioral alterations.

3. Des souris adultes effrayées par un congénère agressif

Resilience to social stress coincides with functional DNA methylation of the Crf gene in adult mice

Evan Elliott, Nat Neurosc Volume 13 (11), 2010

We found that methylation regulates the expression of the Crf gene and that chronic social stress in adult mice induces long-term demethylation of this genomic region. Demethylation was observed only in the subset of defeated mice that displayed social avoidance.

Neuronal activity modifies the DNA methylation landscape in the adult brain Junjie U, Nature Neuroscience, 2008

DNA methylation has been traditionally viewed as a highly stable epigenetic mark in postmitotic cells. We quantitatively compared the CpG methylation landscape of adult mouse dentate granule neurons in vivo before and after synchronous neuronal activation. About 1.4% of 219,991 CpGs measured showed rapid active demethylation or de novo methylation. Some modifications remained stable for at least 24 h. These activity- modified CpGs showed a broad genomic distribution with significant enrichment in low-CpG density regions, and were associated with brain-specific genes related to neuronal plasticity.

Our study implicates modification of the neuronal DNA methylome as a previously underappreciated mechanism for activity-dependent epigenetic regulation in the adult nervous system.

Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse

Patrick O McGowan & Michael J Meaney Nature Neuroscience 12, 342 - 348 (2009)

We examined epigenetic differences in glucocorticoid receptor (NR3C1) promoter between postmortem hippocampus obtained from suicide victims with a history of childhood abuse and those from either suicide victims with no childhood abuse or controls. We found decreased levels of glucocorticoid receptor mRNA and increased cytosine methylation of an NR3C1 promoter.

Childhood abuse alters HPA stress responses and increases the risk of suicide.

Les « marques épigénétiques » créées par des évènements stressants sont donc:

• imprimées sur le génome (méthylation de l’ADN) dans la vie précoce ou adulte• cérébrales, dans des aires spécialisées,• sensibles à l’activité neuronale, • persistentes, durables (chimie covalente)• mais malléables, effaçables,• stochastiques, avec une tendance mais pas chez tous les individus,• quantitatives,• indépendantes de la variation génétique,• capables de moduler l’expression de certains gènes,• à l’origine de différences de comportement, qui peuvent initier un cycle de transmission épigénétique mère-fille

Quelles sont ces marques épigénétiques « sur » le génome?

La méthylation de l’ADN

Les modifications de la chromatine (le code histone)

-l’addition covalente d’un groupement méthyle sur le 5ème carbone d’une cytosine-est catalysée par les DNA méthyltransferases (DNMTs)-70-80% des CpGs du génome sont méthylés-est réversible passivement ou activement

LA METHYLATION DE L’ADN

Blood June 15, 1999 vol. 93 no. 12 4059-4070

Jane Qiu ,Nature 2006

Les marques épigénétiques en situation sur le génome

concentrés au sein de CpG Islands (>200bp riches en CpGs)généralement non méthylés ; 70% des promoteurs contiennent des CGI

ou répartis isolément sur l’ensemble du génome:-shores (régions de 2kb autour du CGI), conservées chez les mammifères, présentent des différences de méthylation entre les tissus (76% des T-DMRs)-gene-body : les gènes actifs sont hautement méthylés; les jonctions introns-exons présentent une variation de méthylation caractéristique-rétrotransposons hautement méthylés afin de réprimer leur expression

CGCGCGC CGCGC CGC CGCGCGC CGCG C CGCGTSS Putative TSS

CpG islandShore

2kb

Promoter Gene Body

Intron Exon junction

me me memeDNA polTF

meme

Le génome humain compte 3.109 bp et 3.107 CpG

Les marques épigénétiques sont transmises lors de la mitose = immédiatement reconstituées dans les cellules filles

Elles participent à créer, puis maintiennent la différenciation cellulaire.Elle gardent à la fois celle-ci et le souvenir d’évènements imprimés dans l’ADN de la cellule-mèreLes marques ont chacune leur rôle fonctionnel, certaines sont neutres.

«Epigenetics are mitotically heritable alterations in gene expression potential » R Jaenisch, 2003« How genetics and environment interact during development » C Waddington 1942

zygote

vieillesse

G

Et

N

N

Quels évènements stocker?

• La route qui va des signaux environnementaux aux informations imprimées sur le génome est mystérieuse

• Environnement: le monde physique, chimique, biotique, psychologique, sociétal, symbolique

• Une place particulière pour les stress?

• L’environnement en direct (air, eau, nutrition, interactions humaines) filtré (amplifié?) par le cerveau sensoriel, le cerveau intellectuel (mémoire, raison, sentiments), la peau, le tube digestif, les poumon, le placenta

Une grande question: l’épigénétique peut-elle participer à nos héritages?

À ce qu’on transmet à nos enfants, à ce qu’on reçoit en héritage de nos

ascendants?

Quand les pères mangeront des raisins verts, les fils auront les dents agacées

Ezéchiel XVII,2

Sins of the father

What is not transmitted is unimportant to us (Darwin 1849)

Quelles marques transmettre en souvenir de quels évènements?finalisme darwinien….

Les conditions: le cycle de l’épigénome (mitoses et méioses)l’œuf fertilisé totipotent ( « wiped clean »)la différenciation des lignages méso, endo, ectodermiques qui

initie le développement embryonnairela vie fœtale et les signaux maternelsl’environnement pendant la vie

Comment, avec quels acteurs chimiques, transmettre à sa descendance?Où placer les acteurs? dans les gamètes, l’embryon, le fœtus?Pour combien de temps? de générations?Effaçable ou non selon les circonstances (attention au mismatch) ?

Zygote Blastocyst

ADNsperm

oocyte

endoderm

ectoderm

mesoderm

PGC

gamètes

Methylation CpG

nidation

La transmission des marques épigénétiques via les mitoses cellulaires• Concerne bien sûr l’individu « germinal » ou

« mosaique » et se produit dans ses différents tissus, selon leur rythme de division (neurones≠entérocytes)

• Peut perpétuer un défaut épigénétique « somatique » venant à se produire dans une cellule (cancer)

• Peut dépasser la vie d’un individu

Zygote Blastocyst

ADNsperm

oocyte

endoderm

ectoderm

mesoderm

PGC

gamètes

Methylation CpG

nidation

Soma de F1

Soma de F2

F0,F1,F2, l’exemple des 3 générations du distilbène

Même si l’effet peut être transgénérationnel, ce n’était là que mitoses,

Passons maintenant aux possibilités de transmission transgénérationelle au delà de la troisième génération

Les possibilités de transmission de marques épigénétiques.

Transmission: inheritance, heredity (heritability), innateness, postnatal transmission?

1. L’empreinte parentale2. La variation génétique en cis- ou trans-: Geg

3. La transmission par les gamètes de marques épigénétiques4. Le cycle comportement parental-épigénétique-comportement

descendants (cycle maternel?)5. Les épiallèles métastables

6. Vie fœtale (maman passe des messages)

7. Vie postnatale: parents, société, le passage des modes de vie, culture, apprentissages et symboles

1. Empreinte parentale: l’expression d’une copie suffit, au choix celle de la mère ou du père

Les loci soumis à empreinte sont silencés ou activés par méthylation ou déméthylation dans les gamètes

Cette méthylation n’est pas remaniée dans le zygote: un allèle reste hypométhylé pour s’exprimer, l’autre allèle hyperméthylé et silencé

Une petite fraction des gènes humains obéit à l’empreinte: la plupart ont à voir avec la croissance foetale

Zygote Blastocyst

ADNsperm

oocyte

endoderm

ectoderm

mesoderm

PGC

gamètes

Methylation CpG

nidation

Gènes soumis à l’empreinte parentale

Des patients malades de l’empreinte (pathologie de l’Homo epigeneticus)

• Angelman perte 15q11-12 (UBE3A)mat• Prader-Willi perte 15q12 pat act t• Wiedeman Beckwith gain d’un allèle silencieux• Silver Russell 11p15• PHP1b 20q13.2

Des syndromes variables selon les loci touchés sur le génome, où l’empreinte ne se fait pas normalement, et où des gènes qui devraient s’exprimer sur un allèle dans un tissu s’en trouvent empêchés (phénocopie d’une mutation génétique)

La transmission familiale pseudo-génétique dépend du fait que l’allèle normalement exprimé est maternel ou paternel

PHP1b

2. La transmission génétique de l’épigénétique

Des gènes ou des éléments génétiques (MDRs) en cis- ou en trans- de la région méthylée peuvent contrôler celle-ci de diverses manières: ces gènes assurent la transmission générationnelle de marques épigénétiques. Cette transmission est génétique.

Identification of genetic elements that autonomously determine DNA methylation states Florian Lienert Nature Genetics (2011) doi:10.1038/ng.946

3. La transmission directe de marques épigénétiques via les gamètes

Lorsque des souris gestantes F0 reçoivent de la vinclozoline entre J8 et J15, les petits mâles qui naissent ont des anomalies de la méthylation et du phénotype qu’ils transmettent via leurs gamètes jusqu’à la génération F4. Cette transmission est épigénétique pure.

Epigenetic transgenerational action of endocrine disruptors and male fertility Anway MD Science (2005) 308:1466-9

4. Les épiallèles métastables, des souris Agouti aux paysannes de Gambie

Pour la plupart du génome, le développement est programmé génétiquement par l’établissement de marques épigénétiques diverses mais prédictibles dans les différents tissus.

Pour les épiallèles métastables, l’épigénotype est établi de façon stochastique dans l’embryon puis maintenu dans les différents lignages cellulaires, entraînant des différences majeures et systémiques de la régulation épigénétique de certains gènes contrôlés par ces épiallèles.La méthylation des jumeaux MZ discorde à ces loci.

Season of conception in rural Gambia affects DNA methylation at putative human metastable epialleles. Waterland RA, Prentice AM. PLoS Genet. 2010 3;6(12):e1001252

Epigenetic inheritance at the agouti locus in the mouse. Morgan HD, Sutherland HG, Martin DI, Whitelaw E. Nat Genet. 1999 Nov;23(3):314-8.

Les effets de l’âge sur les marques épigénétiques: le temps et les expositions

Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Fraga MF Esteller M Proc Natl Acad Sci 2005;102(30):10604-9

Spatial, temporal and interindividual epigenetic variation of functionally important DNA methylation patterns. Schneider E,Nucleic Acids Res. 2010 Jul;38(12):3880-90

Les effets de l’environnement sur la méthylation et l’expression de gènes chez les Bédouins du Sud Marocain

.A genome-wide gene expression signature of environmental geography in leukocytes of Moroccan Amazighs. Idaghdour Y, PLoS Genet. 2008 Apr 11;4(4):e1000052

L’épigénétique: une nouvelle frontière de l’épidémiologie

1. L’épidémiologie historique

L’Angleterre pauvre des années 30 L’embargo nazi en Hollande: l’hiver de la faim 1944-45Le siège de Léningrad 1941-44La famine chinoise 1959-61

Que sont devenus les nouveaux nés de ces temps hostiles?

Les difficultés de l’interprétationLes risques modernes

La transmission numéro 6

La poussée médiatique de P.Barker et P.D

Gluckman

définir un scenario causal hypothesis-drivenou travailler data-drivenavec les méthodes de l’épidémio classique: cas- contrôles,

cohortes, petits effets

distinguer la causalité et l’héritage, et les différents héritages

sélectionner des marques épigénétiques étudiablesMéthylation covalente, VMR, Quantitative, Sang total, WBC, Tissus (DMR)

à cause du temps et de l’âge, études longitudinalespenser aux temps précoces de la viese méfier de cause vs conséquenceintégrer G et Env physique et psychologique

Introduire l’épigénétique dans l’épidémiologie « intégrative »

ENVIRONNEMENTS

GÉNÉTIQUE

EPIGÉNÉTIQUE

HERITAGES BIOLOGIQUES

INTERACTIONS

SOCIOLOGIE

HISTOIRE ET GEOGRAPHIE DESPOPULATIONS PARADOXE DE SIMPSON

G

Et

Geg

épiG

ComportementStressNutritionBiotiquePhysiqueChimiqueMicrobes

Expression des gènes

Phénotypes

Take home message

Entre la conception et la vieillesse, les marques épigénétiques, installées précocément sur le génome de l’embryon, peuvent évoluer au fil du temps en réponse à des facteurs environnementaux encore mal identifiés.Elles commandent son développement.Leurs variations d’une personne à l’autre, ou chez une même personne, font varier l’expression des gènes, et contribuent aux phénotypes.Elles peuvent se transmettre selon plusieurs voies.Le cerveau est un des grands lieux de l’épigénétique, mais les autres tissus y obéissent aussi.Comprendre la dynamique biologique de l’épigénétique est une nécessité pour ceux qui cherchent les causes et étudient les mécanismes des maladies multifactorielles.