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Annales d’Endocrinologie 72 (2011) 224–231

Article original

Récentes adipokines : un lien entre l’obésité et l’athérosclérose

Novel adipokines: Links between obesity and atherosclerosis

D. Gauvreau a,b,1, N. Villeneuve a,1, Y. Deshaies a,b, K. Cianflone a,∗,b

a Centre de recherche de l’institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec (CRIUCPQ), 2725, chemin Sainte-Foy, pavillonMarguerite-D’Youville, 4e étage, Y-4323, G1 V 4G5, Québec (QC), Canada

b Départment de médecine, faculté de médecine, université Laval, G1 V 4G2, Québec (QC), Canada

Disponible sur Internet le 17 mai 2011

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Today, cardiovascular diseases (CVD) remain the principal cause of death in industrialized countries and are linked to obesity and metabolicyndrome. Metabolic syndrome is characterized by changes in arterial blood pressure, glucose metabolism, lipid and lipoprotein profiles inddition to inflammation. Adipose tissue produces many cytokines and secretory factors termed adipokines. Intra-abdominal (visceral) adiposeissue in particular, rather than peripheral, appears to be associated with global cardiometabolic risk. The present article summarizes informationn five recently discovered adipokines: vaspin, visfatin, apelin, acylation stimulating protein (ASP) and retinol-binding protein 4 (RBP4) andheir potential beneficial or deleterious roles in obesity and atherosclerosis. Vaspin may have antiatherogenic effects through its potential insulin-ensitizing properties. Similarly, visfatin has been suggested to enhance insulin sensitivity, but its potential role in plaque destabilization mayounteract this. Apelin, via inhibition of food intake, and increases in physical activity and body temperature, may promote weight loss, resultingn a beneficial antiatherogenic effect. Further, favourable effects on vasodilatation and blood pressure add to this positive effect. Consideringts increased levels in subjects with demonstrated atherosclerosis, RBP4 may constitute a biomarker. Lastly, ASP, often increased in obesity and

etabolic disorders, may be contributing to efficient lipid storage, and decreasing or blocking ASP may provide a potential antiobesity target.

dipokines may further contribute to obesity-atherosclerosis relationships, the full understanding of which will require further research.

© 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Keywords: Apelin; ASP; RBP4; Vaspin; Visfatin

Résumé

De nos jours, la maladie cardiovasculaire (MCV) demeure la principale cause de décès dans les pays industrialisés, malgré les avancéesscientifiques au niveau de la prévention, du diagnostic et du traitement. Nous voyons maintenant émerger une épidémie d’obésité, suivie deprès d’une augmentation de la résistance à l’insuline et du diabète, qui pourraient mettre en péril les progrès remarqués relatifs aux MCV. Letissu adipeux produit plusieurs cytokines et autres molécules sécrétées nommées adipokines. Le tissu adipeux intra-abdominal (viscéral), plutôtque périphérique, serait impliqué davantage dans le risque cardiométabolique global. L’objectif de cet article est de résumer les connaissancesactuelles de cinq adipokines récemment découvertes, soit la vaspine, la visfatine, l’apeline, la protéine stimulant l’acylation (acylation stimulatingprotein [ASP]) et la protéine liant le rétinol 4 (retinol-binding protein 4 [RBP4]). Nous voulons, de plus, discuter des effets potentiels, directs ouindirects, bénéfiques ou néfastes, que ces adipokines pourraient avoir sur le développement de l’athérosclérose et la santé cardiovasculaire. Plusieursmécanismes ont été avancés pour expliquer comment une augmentation du tissu adipeux pourrait affecter négativement les parois vasculaires. Cesmécanismes retrouvés dans le syndrome métabolique incluent des changements au niveau de la tension artérielle, du métabolisme du glucose,des lipides, des lipoprotéines ainsi que du système inflammatoire. Il est crucial de comprendre le rôle des adipokines dans le développement de

’athérosclérose afin de prévenir de facon plus efficace les conséquences néfastes de l’obésité sur la santé cardiovasculaire.

2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

ots clés : Apeline ; ASP ; RBP4 ; Vaspine ; Visfatine

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : Katherine.Cianflone@criucpq.ulaval.ca (K. Cianflone).

1 Co-premiers auteurs.

003-4266/$ – see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.oi:10.1016/j.ando.2010.02.025

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. Introduction

Les données épidémiologiques confirment que l’impact de’obésité sur la santé a augmenté de manière alarmante depuis les0 dernières années [1]. De nos jours, nous parlons de syndromeétabolique (Tableau 1) pour désigner un ensemble de désordresétaboliques [2,3] incluant la présence à des niveaux différents

’obésité abdominale, de dyslipidémie athérogène (concentra-ions plasmatiques de TG élevées, de HDL-C basses, présencee petites particules denses LDL), d’hypertension, d’un état pro-

hrombogénique, d’une intolérance au glucose, d’une résistance

l’insuline, d’hyperinsulinémie, de dysfonction endothéliale,’une altération de la fibrinolyse et d’un état inflammatoire

ableau 1ritères de diagnostique clinique et définitions des facteurs de risques du syndromeholesterol Education Program Adult Treatment Panel III ou Programme national d’linical diagnostic criteria and definition of metabolic syndrome risk factor accordinrogram adult treatment panel III (NCEP ATP-III).

acteurs de risques OMS

ritères DT2 ou test de tolérance au glucosea plubésité Ratio taille-hanche > 0,9 (homme) ou > 0

G plasmatique (mmol/L) ≥ 1,51DL-C plasmatique (mmol/L) < 0,94 (homme), < 1,05 (femme)ypertension (mmHg) Systolique ≥ 140 et/ou diastolique ≥ 90lucose plasmatique à jeun (mmol/L) Nombre indéfiniicroalbuminurie 30 mg d’albumine / g de créatinine

MC : indice de masse corporelle ; DT2 : diabète de type 2 ; TG : triglycérides ; HDL-a Test de tolérance au glucose : prise orale de 75 g de glucose (deux heures après pr

ig. 1. Tissu adipeux et fonction endocrine. L’adipocyte est maintenant reconnu comont nous ne connaissons pas tous les effets sur le corps humain. Ces facteurs peuvystémiques sur le métabolisme et les systèmes immunitaire et endocrinien. Certainsans l’inflammation (IL-6, TNF-�), d’autres au niveau du transport des lipoprotéineacteurs de croissance pour n’en nommer que quelques-uns. Certaines adipokines pener à des événements cardiovasculaires comme l’infarctus du myocarde. Une augm

réadipocyte peut engendrer une dysfonction endocrine de cette glande qu’est le tissudipose tissue endocrine function. Adipose tissue is recognized as an endocrine tissu

issues. A number of adipokines (e.g. angiotensinogen, IL-6, TNF-�, HGF, IGF-1, TGnd growth and may be implicated in the development or regression of atherosclerolterations in preadipocyte differentiation could generate endocrine dysfunction of th

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xacerbé qui augmente le risque de maladie cardiovasculairesMCV). L’accumulation de graisse viscérale est un marqueurmportant de la dysfonction du tissu adipeux [4].

Le tissu adipeux sécrète plusieurs hormones nommées adi-okines (Fig. 1), dont plusieurs font partie de la famille desytokines. La notion que l’adipocyte ne soit uniquement qu’unéservoir de lipides a été infirmée il y a une quinzaine d’annéesvec la découverte de la leptine. Aujourd’hui, on sait que leissu adipeux possède des fonctions endocrines, paracrines et

ême immunitaires affectant d’autres tissus tels que le foie,

métabolique selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et le Nationaléducation sur le cholestérol (NCEP ATP-III).g to World Health Organization (WHO) and the National cholesterol education

NCEP ATP III

s deux autres facteurs Au moins trois facteurs de risques,8 (femme) et/ou IMC > 30 Dépendant des populations

Générale : tour de taille ≥ 102 cm (homme)et ≥ 88 cm (femme)≥ 1,51< 1,081 (homme), < 1,35 (femme)Systolique ≥ 135 et/ou diastolique ≥ 85≥ 5,55Pas utilisé

C : lipoprotéine de cholestérol de haute densité.ise orale de glucose ≥ 7,77–11,05 mmol/L.

me une cellule endocrine qui sécrète plus d’une centaine de peptides bioactifsent agir localement d’une manière autoparacrine ou peuvent avoir des effetssont impliqués au niveau de la vasoconstriction (angiotensinogène), d’autres

s tels que les chylomicrons (apo E) ou encore au niveau de la stimulation desourraient être impliquées dans le développement de l’athérosclérose, pouvantentation du volume de l’adipocyte ou une altération dans la différenciation duadipeux.

e secreting numerous hormones (adipokines) which act locally or within otherF-�, adiponectin and others) are implicated in vasoconstriction, inflammationsis especially in the presence of obesity. Increases in the size of adipocytes ore adipocyte.

es muscles squelettiques et cardiaques, ainsi que le systèmeasculaire (Fig. 1 et 2). Le tissu adipeux, via plusieurs média-eurs bioactifs, influence la régulation du poids corporel mais

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Fig. 2. Organes et tissus sur lesquels les adipokines exercent des effets. Cette figure met l’accent sur les interactions entre les adipokines et les organes du corps humainautres que le tissu adipeux. Ces adipokines interviennent dans divers processus physiologiques et pathologiques incluant la régulation de l’appétit, la sensibilité àl’insuline, des processus athérosclérotiques vasculaires, l’immunité et l’inflammation. Ces interactions peuvent même être sous-estimées à l’heure actuelle, puisquel’obésité est associée à plusieurs comorbidités comme le diabète de type 2, certains cancers (sein, colon, prostate), l’apnée du sommeil, le syndrome des ovairespolykystiques et la stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD). Les tissus sont : cerveau, système immunitaire, cœur, reins, muscles, organes reproducteurs, vaisseauxsanguins, foie, intestins et autres.Tissues targeted by adipokines. Adipokines have effects on numerous targeted tissues as indicated, including effects on appetite, insulin sensitivity, vascular function,immunity and inflammation. The associations of obesity with various pathological conditions, such as type 2 diabetes, certain cancers, sleep apnea, polycystic ovarys ment om

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yndrome, and non-alcoholic fatty liver disease highlight the potential involveuscle, reproductive organs, blood vessels, liver and intestine among others.

ussi l’inflammation, la coagulation, la fibrinolyse, la résistancel’insuline, le diabète et l’athérosclérose [1]. Une dysfonction du

issu adipeux, encore plus qu’une simple accumulation de tissudipeux, pourrait intervenir dans le développement du risqueV relié à l’obésité. En effet, la lipotoxicité résultant d’uneccumulation ectopique de lipides dans les muscles, le foie ete cœur serait impliquée dans la résistance à l’insuline et dansne réponse inflammatoire de ces différents tissus [4]. Le lienntre l’obésité intra-abdominale et le développement de la résis-ance à l’insuline, du diabète de type 2 (DT2) et des maladiesardiovasculaires (MCV) est solidement établi (Fig. 3).

L’athérosclérose était au tout début considérée commene maladie résultant de l’accumulation de cholestérol danses vaisseaux sanguins, alors que maintenant nous envisa-eons l’athérosclérose comme un désordre inflammatoire5]. L’attention est présentement tournée vers les interactionsomplexes entre les facteurs de risque, les parois vasculaireses artères et les protéines médiatrices de l’inflammation ete l’immunité [5]. L’obésité, la quantité de tissu adipeux eta sécrétion de ses cytokines, pourrait donc contribuer auxésordres inflammatoires retrouvés dans l’athérosclérose.

Cet article a pour objectif de synthétiser les notions ayantrait aux interactions et aux influences de cinq adipokines parmies plus récemment identifiées soit :

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f adipokines. The tissues indicated are brain, immune system, heart, kidneys,

la vaspine (visceral adipose tissue-derived serine proteaseinhibitor, inhibiteur de sérine protéase dérivé du tissu adipeuxviscéral [TAV]) ;la visfatine ;l’apeline (G protein-coupled APJ receptor endogenousligand, ligand endogène du récepteur APJ couplé à une pro-téine G) ;l’acylation stimulating protein (ASP, protéine stimulantl’acylation) ;la retinol-binding protein 4 (RBP4, protéine 4 liant le rétinol).

Nous survolerons les effets cliniques potentiels qu’auraientes adipokines sur le DT2, qui engendre un risque plus élevé deCV et d’athérosclérose dans le contexte de l’obésité.

. Adipokines

.1. La vaspine

En 2005, une nouvelle adipokine, la vaspine (Tableau 2), até identifiée et isolée du tissu adipeux blanc viscéral chez le

at Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF), un modèle’obésité abdominale et de DT2 [6]. Cette dernière semble amé-iorer la sensibilité à l’insuline en augmentant la tolérance aulucose lorsqu’injectée chez un modèle de souris obèses [6].

D. Gauvreau et al. / Annales d’Endo

Facteurs génétiques Facteurs environnementaux

Obésité abdominale

Impact sur le cœur, les reins et la vascularité

Résistance à l’insuline / Hyperinsulinémie

Profil lipidique anormal

↑ Risque Cardiovasculaire

↓ Rendement cardiaque↑ Pression sanguine, vasoconstriction

Fig. 3. Lien entre l’hypertension, la maladie cardiovasculaire et l’obésité.L’obésité viscérale est fortement associée à la résistance à l’insuline.L’accumulation anormale de lipides au niveau de l’abdomen pourrait être unsigne avant-coureur d’une dysfonction d’accumulation de réserves d’énergie àl’intérieur des bons compartiments (le tissu adipeux sous-cutané) et engendreune accumulation ectopique de lipides dans des organes et tissus tels que lecœur, le foie et le muscle squelettique, entraînant des désordres métaboliques etpouvant évoluer vers un événement cardiovasculaire, l’infarctus du myocardeet même causer la mort.Physiological relationship between cardiovascular disease, hypertension andobesity. Accumulation of abdominal fat is closely related to insulin resistance,as well as metabolic and cardiovascular dysfunction, as outlined in the sche-matic diagram. Abnormal accumulation of visceral fat could be a marker ofie

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épaafatine a été observé dans les régions riches en lipides obtenues

nappropriate accumulation of fat in other tissues (heart, skeletal muscle, liver)volving toward metabolic dysfunction, cardiovascular events and death.

’autres études ne supportent pas ce concept, incluant unebsence de corrélation notée chez l’humain entre la vaspine etes marqueurs de la sensibilité à l’insuline [7,8].

Les taux circulants de vaspine ont été évalués chez desujets représentant différents niveaux d’obésité, de sensibilitél’insuline et de tolérance au glucose incluant un sous-groupee sujets témoins. Les résultats de cette étude démontre seule-ent que la vaspine est plus élevée chez les femmes que chez

es hommes, qu’elles soient diabétiques ou non [7]. Un effet’inhibition par les androgènes pourrait en partie expliquer cehénomène [7]. On ne peut exclure que la prise de médica-ion ou la diète des sujets diabétiques puissent avoir contribué à’absence d’association entre l’augmentation de la vaspine circu-ante et l’obésité, car un traitement à la metformine ou un jeûneégule les niveaux de vaspine chez les rats [9]. Dans une autretude, des concentrations élevées de vaspine ont été associéesune obésité et une sensibilité à l’insuline altérée alors que leT2 a semblé abroger cette corrélation positive [6]. De plus, enrésence d’une tolérance au glucose normale, les taux de vaspinerésentaient une corrélation avec l’indice de masse corporelleIMC, kg/m2), la sensibilité à l’insuline, ainsi qu’après quatreemaines d’un programme intensif d’activité physique [10]. Ceourrait être représentatif d’un mécanisme d’adaptation transi-oire, car les hommes soumis à un entraînement à long terment des niveaux de vaspine plus bas comparativement au groupeédentaire. Une étude récente démontre que des patients symp-omatiques pour la stéatose carotidienne ont une diminution des

iveaux circulants de vaspine, sans que ces niveaux soient corré-és avec la sévérité des symptômes [11], ce qui suggère un effetntiathérogène de la vaspine.

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.2. La visfatine

Récemment, Fukuhara et al. ont identifié une nouvelle adipo-ine nommé visfatine (visceral fat adipokine) (Tableau 2) parceu’elle serait préférentiellement sécrétée par le TAdV. La vis-atine possèderait des propriétés insulinomimétiques chez lesdipocytes 3T3-L1 et les myocytes L6 en favorisant le transportu glucose et en inhibant la relâche du glucose par les hépa-ocytes H4IIEC3. De plus, la visfatine diminuerait la glycémieors d’injection aiguë de l’adipokine recombinante chez la sou-is [12]. Plusieurs études ont subséquemment été faites pourclaircir l’expression et la sécrétion de cette dernière ainsi quea fonction dans le métabolisme du glucose et des lipides, avec’obtention de résultats discordants [13,14]. La visfatine, connueuparavant sous le nom de pre-B cell colony enhancing factorPBEF) et plus récemment aussi sous le nom de nicotinamidehosphoribosyltransferase (Nampt) est un facteur de croissancees lymphocytes B à un stade précoce et une enzyme impli-uée dans la biosynthèse du nicotinamide adénine dinucléotideNAD). Elle est synthétisée et exprimée dans la moelle osseuse,e foie, le muscle squelettique et à plus faible niveau dans leissu adipeux. Bien que les auteurs Fukuhara et al. ont dû seétracter en 2007 [15] et que des résultats discordants et oppo-és ont été observés, la vistafine semblerait jouer un rôle dans leransport du glucose et la sensibilité à l’insuline chez les hépa-ocytes de rats [16]. De plus, la visfatine pourrait aussi réguleres cellules bêta du pancréas via une voie surtout enzymatique17].

La visfatine présente une corrélation positive chez l’humainvec le TAdV, l’obésité, le DT2 et/ou le syndrome métabolique12,18]. En revanche, l’étude de Varma et al. n’a démontréucune différence d’expression génique de visfatine entre leissu adipeux sous-cutané (TAdS) versus le TAdV, une corré-ation positive avec l’IMC (et le TAdV), mais inverse avec leAdS [19]. L’expression de visfatine est forte chez les sujetsinces, mais est atténuée en présence de marqueurs inflamma-

oires élevés [19] et diminue avec l’exercice [20].Sommer et al. ont bien résumé les résultats de 20 études sur

a visfatine autant in vitro qu’in vivo [21]. Plusieurs étudesn vivo sont contradictoires, possiblement dues à de petitschantillonnages, des populations différentes et/ou de l’absence’ajustement pour des facteurs métaboliques ou confondants21]. Neuf sur 20 ont noté une augmentation de visfatine chez desatients atteints de DT2, de diabète gestationnel, du syndromees ovaires polycystiques, toutes des maladies en relation avecn excès de tissu adipeux. Trois études ont démontré une corré-ation avec la résistance à l’insuline alors que cinq autres n’ontas observé d’association.

On a rapporté une expression génique de la visfatine pluslevée dans les plaques athérosclérotiques carotidiennes de septatients symptomatiques par rapport à celles de 14 patientssymptomatiques [22]. Chez les patients avec une maladie desrtères coronaires, un fort marquage immunofluorescent en vis-

u site de la rupture de la plaque. Les LDL oxydées et le TNF-�nt augmenté l’expression de la visfatine dans les monocytesHP-1 avec un effet additif en combinaison [22]. La visfatine a

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Tableau 2Caractéristiques structurales et physiologiques générales des cinq adipokines.Structural and physiological characteristics of the five adipokines.

Adipokines Acides aminés Site de production etconcentrationphysiologiquesa

Récepteurs Fonctions biologiques

Vaspine [6,7,40] 392 rats394 souris395 humains

Placenta, TAd Médié par l’inhibition d’unesérine protéase encoreinconnue

In vitro : ↓ leptine ;↓ résistine ; ↓ TNF-�In vivo : ↑ sensibilitéà l’insulinePM : ≈ 45 kDa ≈ 2 �g/L Kd : n/d

Visfatine [12,13,41] 491 rats491 souris491 humains588 chiensPM : ≈ 52 kDa

TAdV, lymphocytes,foie, moelle osseuse,muscle squelettique≈ 15 �g/L

Récepteur à l’insuline (site deliaison différent de l’insuline)Kd : ≈ 5 nM HEK 293

In vitro : ↓ apoptose chez lesneutrophiles activésIn vivo : ↓ résistance àl’insuline ; ↓ glucose chez lasouris

Apeline [42,43] 77b humainsIsoformelongueur12, 13c, 17,36c

PM : ≈ 8 kDab

Système nerveuxcentral, cœur,poumons, glandesmammaires, reins,placenta, TAd etcellules endothéliales

Récepteur APJExprimé dans le cerveau etles cellules endothéliales,intramyocardiales, rénales etpulmonairesKd : ≈ 4 nM HEK 293 T≈ 4 mg/L

In vitro : ↑ corticolibérined’explant hypophysaire,↓ sécrétion d’insuline descellules � pancréatiquesIn vivo : ↓ pression artérielle ;↓ tonus vasculaire ;↑ angiogenèse, ↑ inotropismemyocardique, ↓ diurèse

ASP [29,30,44] 76 humainsPM : ≈ 9 kDa

TAd, cellulesimmunitaires, cœur,rein, rate, foie,poumons≈ 220 �g/L

Récepteur C5L2Exprimé dans tissu adipeux,cellules immunitaires, cœur,rein, rate, foie, poumonKd : ≈ 84 nM HEK 293

In vitro : ↑ synthèse destriglycérides ; ↑ transport duglucose chez l’adipocyteIn vivo : ↑ clairance destriglycérides plasmatiques ;↓ lipolyse du TA

RBP4 [45,46] 183 humainsPM : ≈ 21 kDa

Foie, TA30 à 40 mg/L

STRA6 (protéinemultitransmembranaire)Kd : n/d

In vitro :↑ gluconéogénèsehépatiques ; ↓ signalisationde l’insuline dans le muscleIn vivo : transport du rétinolaux organes ; ↑ résistance àl’insuline

PM : poids moléculaire ; n/d : non déterminé ; Kd : vitesse de dissociation ; TA : tissu adipeux ; TAV : tissu adipeux viscéral.a Concentration retrouvé chez l’humain.b Prépropeptide.

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c En plus grande concentration.

ugmenté la métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9) dans lesonocytes THP-1, le TNF-� et IL-8 dans les cellules mononu-

léaires. Ces deux effets étaient abolis lorsque la signalisation de’insuline était bloquée. Les auteurs concluent que la visfatinest un médiateur inflammatoire associé aux cellules spumeusesans les lésions athérosclérotiques instables et pourrait contri-uer à déstabiliser la plaque en favorisant une augmentation de’activité des cellules spumeuses en réponse à une augmentatione TNF-� ou de visfatine [22].

.3. L’apeline

L’expression de l’apeline (Tableau 2) a été identifiée dansa plupart des tissus de l’organisme, incluant le tissu adipeux23,24]. La concentration d’apeline plasmatique est de deux

quatre fois plus élevée chez les souris obèses, et diminue à

’état de jeûne, autant au niveau de l’ARNm dans les tissus adi-eux que des taux plasmatiques [24]. Le concept que l’insulineégule l’expression de l’apeline est appuyé par le fait que le dia-

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ète induit par la streptozotocine diminue l’expression d’apelinet qu’une injection unique d’insuline engendre une hausse de’ARNm d’apeline dans les adipocytes [24]. In vitro, la sti-

ulation de la synthèse et de la sécrétion de l’apeline par lesdipocytes est proportionnelle à la concentration d’insuline [24].e plus, l’apeline inhibe la sécrétion d’insuline par les cellulesêta du pancréas [25].

Les taux plasmatiques d’apeline étaient presque deux foishez les individus avec une obésité modérée que chez un groupeon obèse [24]. Chez 25 patients avec une obésité morbide,es niveaux étaient cinq fois plus élevés que les contrôles. Cesonnées suggèrent que l’apeline serait secrétée de manière sub-tantielle par le tissu adipeux et ce, d’une manière régulée.

L’un des rôles possibles de l’apeline, mais encore contro-ersé, serait de réguler la prise alimentaire [23]. Tout commea leptine, l’insuline et l’amyline, l’apeline est proportionnelle

la masse de graisse corporelle [23]. L’apeline et la leptineémontrent plusieurs autres similitudes, incluant l’augmentatione la température corporelle et de l’activité locomotrice, dont

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D. Gauvreau et al. / Annales d’

es effets, outre la diminution de la prise alimentaire, pourraientontribuer à un bilan énergétique négatif et potentiellement àne perte de poids. Peu d’effets centraux ont été décrits mispart une diminution de la prise alimentaire et de la prise

ydrique [26,27]. Dans le système CV, l’apeline induit la vasore-axation endothélium-dépendante régulée par le NO et diminuea pression artérielle sanguine. De plus, l’apeline a démontréne activité inotrope positive puissante de longue durée qui estréservée même dans un myocarde endommagé et non hyper-rophié.

Dans une étude réalisée chez des souris déficientes enpolipoprotéine E (apoE), un modèle d’athérosclérose, et éga-ement déficientes en récepteur de l’apeline (AJP receptor),es animaux présentaient une diminution de la dimension desésions athérosclérotiques, comparativement aux souris défi-ientes seulement en apoE. Cette diminution serait possiblementue à une diminution du stress oxydatif [28]. La relation de’apeline avec l’athérosclérose serait probablement due à uneugmentation du stress oxydatif et à une prolifération desellules musculaires lisses vasculaires au niveau de la lésionthérosclérotique.

.4. L’ASP

L’ASP (identifiée auparavant comme C3adesArg, Tableau 2)st produite à travers la voie alternative du complément exi-eant l’interaction de trois protéines, soit l’adipsine (facteur D),e complément C3 et le facteur B (FB), toutes trois sécrétées pare tissu adipeux, pour la production des compléments C3a (unenaphylatoxine) et C3b. Par la suite, une carboxypeptidase N ouviendra cliver l’arginine terminale pour produire la C3adesArg

u ASP [29]. L’ASP agit par la liaison au récepteur C5L2 etctive une voie de signalisation menant à une hausse de l’activitée la diacylglycérol acyltransférase, la stimulation du transportu glucose, l’augmentation de l’estérification des acides grast l’inhibition de la lipolyse [29,30]. L’ASP augmente aussi deacon indirecte l’activité de la lipoprotéine lipase (LPL) danse tissu adipeux, mais de facon inverse dans le tissu musculaire31,32]. De plus, chez la souris C3 knock-out, donc déficienten ASP obligée, il existe un retard dans l’élimination sanguinees TG postprandiaux. De plus, ces souris sont hyperphagiquesais demeurent maigres, ce qui est expliqué par une hausse de

a dépense énergétique [29,33].Chez l’humain, les niveaux d’ASP sont augmentés chez les

ersonnes obèses, les patients avec DT2 (obèses ou non), avecne MCV et avec le syndrome des ovaires polykystiques, sug-érant la présence de résistance à l’ASP ou une augmentationompensatoire. Les niveaux d’ASP plasmatiques sont augmen-és chez les patients MCV caractérisés par une augmentation de’apolipoprotéine B (apoB), un état hautement athérogène ainsiu’une hypertriglycéridémie [29]. L’ASP pourrait agir de faconompensatoire face à une résistance à l’insuline. En contraste,’exercice et la perte de poids font diminuer les niveaux d’ASP

29,34]. L’ASP pourrait donc assurer un entreposage adéquates graisses ; accélérer l’élimination sanguine des TG postpran-iaux, réfrénant ainsi la production de résidus de chylomicronsésiduels athérogènes. De plus, son absence favoriserait une

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crinologie 72 (2011) 224–231 229

épense énergétique accrue contribuant à un bilan énergétiqueégatif.

Le complément C3, protéine précurseur de l’ASP, a été identi-é par Muscari et al. [35] comme un marqueur puissant du risque’infarctus du myocarde ainsi qu’un marqueur de résistance à’insuline chez les personnes âgées. En général, il y a peu de cor-élation entre l’ASP et le C3. Il est bien établi cependant qu’ilxiste une augmentation des marqueurs inflammatoires dans lesCV ainsi donc l’ASP et le complément C3 représenteraient

eux exemples de molécules immunitaires qui sont associées auissu adipeux.

.5. La RBP4

Bien qu’elle soit connue depuis longtemps, la RBP4Tableau 2) est une protéine récemment décrite chez la sourisomme étant une adipokine impliquée dans le développement dea résistance à l’insuline [36]. La RBP4 est synthétisée par le foiet le tissu adipeux avec des hausses chez les souris et les humainsbèses et obèses souffrant de DT2 [37]. Une surexpression trans-énique ou une injection de RBP4 recombinante chez la sourisormale crée une résistance à l’insuline. La RBP4 corrèle aveclusieurs facteurs associés au syndrome métabolique tels que’adiponectine (négativement), les lipoperoxydes et le protéine

réactive (CRP), la durée du diabète et l’âge (positivement).ne relation positive a également été suggérée entre la RBP4 et

a stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) [38] ou une élé-ation subclinique intrahépatique de lipides [39].

Les concentrations de RBP4 corrèlent avec la résistance à’insuline chez les sujets obèses intolérants au glucose ou souf-rant d’un DT2 ainsi qu’avec les taux de créatinine sérique et, deacon inverse, avec la filtration glomérulaire [36]. La RBP4 estlus élevée chez les sujets avec athérosclérose établie en compa-aison avec des sujets asymptomatiques. La concentration deBP4 pourrait être un biomarqueur de la néphropathie et de laaladie CV chez les patients diabétiques [36]. Certains résul-

ats contradictoires pourraient être expliqués par des différenceséthodologiques dans la mesure de RBP4. Malgré plusieurs

tudes, le mécanisme d’action du RBP4 n’est pas bien définihez l’humain. Chez le modèle animal, la résistance à l’insulineourrait être subséquente à une gluconéogenèse hépatique éle-ée ou une altération de la signalisation de l’insuline dans leuscle squelettique, mais cela pourrait être propre au rongeur.ompte tenu des récentes découvertes, il pourrait être attrayant

ntéressant que le traitement du diabète puisse inclure une dimi-ution de la RBP4 circulante.

. Conclusion

Les adipokines récemment identifiées et produites en plusrande quantité chez les patients obèses contribueraient à laalance pro- ou antiathérogène. La vaspine pourrait avoir unffet antiathérogène en améliorant la sensibilité à l’insuline de

ifférents tissus et en favorisant la bonne utilisation du glucoselutôt que la sollicitation inadaptée de lipides. De son côté, laisfatine aurait des effets hypoglycémiants positifs, mais parti-iperait à la déstabilisation de la plaque, un effet délétère en soi.

2 Endo

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’apeline aurait un effet indirect sur les vaisseaux, via un effetéducteur sur la prise alimentaire, une augmentation de l’activitéocomotrice et une augmentation de la température corporelle.e qui favoriserait une perte de poids, une augmentation consé-uente de la sensibilité à l’insuline et une utilisation des lipidesirculants en excès. Cependant, l’apeline aurait un effet directur le stress oxydatif favorisant ainsi la lésion athérosclérotique.’ASP, pour sa part, pourrait aider à l’élimination des acides grasanguins donc diminuerait donc les dépôts de lipides. Compteenu des niveaux plus élevés de la RBP4 chez les sujets présen-ant une athérosclérose établie, la concentration plasmatique deette adipokine pourrait donc être un biomarqueur des MCV.ous avons présenté ci-haut, les liens entre chacune des adi-okines, l’obésité et l’athérosclérose suggérant un changementlobal au niveau du tissu adipeux et non spécifique à une seuledipokine. Les adipokines dont il a été question pourraient doncontribuer à l’association entre l’obésité et l’athérosclérose. Lesecherches futures devront inclure l’étude d’interventions pou-ant régulariser la fonction endocrinienne des adipocytes.

éclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enelation avec cet article.

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