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PHYSIOLOGIE DU FOIE
S.RAPAPORTDAR II, PESSAC
RAPPELS ANATOMIQUES
� VASCULARISATION HÉPATIQUE
– 25 % du débit cardiaque� VEINE PORTE : 70 à 80 % du flux sanguin hépatique
(1500 ml / min)� ARTERE HEPATIQUE : 20 à 30 %- O2� Réciprocité en les deux débits
SEGMENTATION HEPATIQUE
RAPPELS ANATOMIQUES
� Système porte
– Drainage sang veineux rate + estomac + pancréas + intestin– VEINE PORTE – veines interlobulaires : espaces portes– rameaux alimentant les sinusoïdes – veines centrolobulaires – veines sus-hépatiques x 3– Veine Cave Inférieure– Circulation générale (cœur droit, oxygénation pulmonaire,
distribution aux tissus de tout l’organisme)
RAPPELS ANATOMIQUES
� Système artériel– Aorte
� => Artère hépatique � => branches artérielles des espaces portes
� Le sang artériel provenant de l’artère hépatique et de la veine porte passe dans les capillaires sinusoïdes et est drainé dans les veines centrolobulaires.
Circulation lobulaire
� Les sinusoïdes reçoivent le sang porte et artériel
� Ce sang est drainé de façon centripète par la veine hépatique centro-lobulaire
� Circulation réciproque– VP: 75%– AH: 25%
RAPPELS ANATOMIQUES
� SYSTÈME BILIAIRE– Canalicules biliaires entre les hépatocytes – Canalicules et canaux biliaires interlobulaires – Canal hépatique commun (voie biliaire principale)– cholédoque après abouchement du canal
cystique de la vésicule biliaire .
Circulation biliaire
� La bile progresse de façon centrifuge vers les canaux biliaires
� La bile et le sang circulent en sens opposé
Bile entre les lames
Canaux biliaires
RAPPELS ANATOMIQUES
� Le LOBULE HEPATIQUE est l’unité structurelle et fonctionnelle.
– aspect hexaédrique centré sur une Veine Centrolobulaire, limitéà ses angles par les Espaces Portes = artères + VP + canal biliaire
– Les hépatocytes = 60% du parenchyme
– Régénération naturelle continue (sur foie sain)
– Cellules de Küpfer : macrophages tissulaires fixes– Lymphocytes, Fibroblastes, lipocytes, filets nerveux, …
Lobule hépatique
Espace Porte
Canaliculebiliaire
Artère hépatique
Veine porte
Veine Centro-lobulaire
ESPACE PORTE
ROLE PHYSIOLOGIQUE ET PERTURBATIONS PATHOLOGIQUES
1/ Usine métabolique ++++StockageTransformationEliminationBiotransformation.Synthèse.
2/ Régulation flux sanguin3/ Défense : bactéries, virus, molécules d’origine
digestive.4/ Fonction exocrine : sécrétion biliaire
USINE METABOLIQUE
PROTIDES
ACIDES AMINES:
� Anabolisme: synthèse de protéine
� Catabolisme: production d’ énergie� Conversion en hydrate de carbone ou en graisse
Urée: Risque d’encéphalopathie
Si IHC
PROTIDES
– PROTEINES: synthèse
� Albumine : 55% des protéines plasmatiques– Pression oncotique et régulateur osmotique– Transport et liaison de molécules de petites tailles
� Protéines glycosylées : – Protéines de l’inflammation:
� Fibrinogène, CRP, Haptoglobine, céruléoplasmine, – Protéines de la coagulation:
� II; V; VII; IX; X, ATIII
� Protéines de transport– Transferrine: stockage du fer– Ceruléoplasmine: Cu
� Facteur de croissance, urée, glutamine
PROTIDES
Attention si IHC:
� Diminution plasmatique des protéines d’origine hépatique en cas forme grave d’IHC
– par baisse de synthèse– augmentation de volume plasmatique
– fuite dans tube digestif ou les urines.
� Baisse du facteur V (carence vit K : V est normal)= risque hémorragique
LIPIDES
– Apport de lipides alimentaires sous la forme d’acide gras et de chylomicron
– Synthèse :
� Enzyme permettant l’estérification du cholesterol� Apoprotéines = protéines de transport des lipides� Cholestérol et phospholipide par hépatocyte� Synthèse et hydrolyse des TG et des phospholipides incorporés
dans les lipoprotéines ou éliminés dans la bile
– Production d’énergie par oxydation des acides gras
– Stockage des vitamines liposolubles
LIPIDES
� Devenir du cholestérol
– Mis réserve
– Sécrétion dans le sang : VLDL, HDL, LDL
– Excrétion biliaire
LIPIDES
� Vitamines liposolubles
– Absorption grâce à la bile des vitamines liposolubles A, D, E, K
– Vit K = Cofacteur de la vit K carboxylase� carboxyle les résidus acide glutamique de nombreuses
protéines, modification indispensable à la liaison au calcium et à l’activité biologique des Protéines II, VII, IX, X, C, S.
LIPIDES
� Cholestase, insuffisance pancréatique exocrine : – Malabsorption des graisses– déficit en vit K et hypoprothrombinémie– déficit en ostéocalcine et ostéopénie
� IHC : – Associe malabsorption vit.K– réduction protéines substrat– réduction carboxylase
HYDRATES DE CARBONE
� Période digestive : Absorption digestive de glucose – soit oxydation d’emblée énergie= glycolyse– soit stockage glycogène= glycogenése– soit synthèse acides gras
� Période inter digestive :– Foie et adipocytes : glycogénolyse et acides gras pour oxydation
� Période de jeûne:– Épuisement des réserves de glycogène en 48h– Néoglucogénèse des acides aminés en glucose, à partir des protéines
musculaires, lactate, acide gras– Corps cétoniques produits par le foie à partir des acides gras des
adipocytes
HYDRATES DE CARBONE
� IHC : – Hypoglycémie : hépatite fulminante, SDMV– Accumulation sanguine de lactate : rôle partiel– Hyperglycémie : résistance périphérique des
tissus
BILIRUBINE
� Origine = produit de dégradation du hème de l’hémoglobine
� Substance liposoluble et neurotoxique quand elle est libre.
– Bilirubine libre=Bilirubine non conjuguée =Bilirubine indirecte
� Transport plasmatique par albumine :– Compétition (sulfamides, salicylés : ictère nucléaire du NN)
� Captation par les hépatocytes et fixation aux protéines cytoplasmiques
– Accéléré par phénobarbital (tt ictère nucléaire)
BILIRUBINE
� Conjugaison : composé hydrosoluble polaire (glucuroconjugaison)
– Bilirubine conjugué=Bilirubine directe = non neurotoxique
– résorption intestinale réduite– excrétion urinaire
BILIRUBINE
� Excrétion :– Biliaire
� Déversée dans le 2ème duodénum� Dans le colon = Cycle Entéro-Hépatique� minorité urobilinogène éliminée dans les urines : coloration
jaunâtre
– Urinaire � Bilirubine conjuguée traverse le filtre glomérulaire :
réabsorption partielle au niveau du Tube Contourné Proximal– Bilirubinurie dans les ictères à bilirubine conjuguée
MEDICAMENTS
� Substances – Lipophiles
– Hydrophobes– partiellement ionisés à pH physiologique– liées aux protéines plasmatiques :
� pour être éliminés par le rein ou la bile, la plupart doivent être transformés par le foie en molécule hydrosolubles
� La plupart des médicaments sont métabolisés par le foie – en substances inactives (détoxification)– mais risque de générer des produits intermédiaires très réactifs,
voire toxiques.
MEDICAMENTS
� Captation :
– Clearance hépatique : quantité de sang totalement épuré du médicament par unité de temps.
– La clearance dépend du débit sanguin hépatique et du coefficient d’extraction hépatique de la molécule : � CLh = Qh x E E=(Ca-Cv)/Ca
MEDICAMENTS
– Si E > 70% : Clairance fonction du flux sanguin dans le foie ++++ Per os : « effet de premier passage hépatique ». L’extraction hépatique est importante, la clairance sera dépendante du débit sanguin hépatique.
– Si E < 30% : Clairance dépend surtout de l’activitémétabolique endocellulaire. Elle sera peu dépendante du débit sanguin hépatique.
– Entre 30 à 70% : Extraction dépend des deux paramètres
MEDICAMENTS
� Biotransformation: – Réactions de Phase I = Réaction de fonctionnalisation :
Oxydation, réduction, hydroxylation = polarisation
� Enzymes de fonctionnalisation (Cytochrome P 450 microsomial essentiellement )
– Diminution congénitales ou acquises : vieillards, dénutrition, grossesse,génétique
– Inhibition enzymatique ou destruction :Cimétidine– Induction enzymatique: : alcool, barbituriques, Carbamazépine,
Rifampicine
� Souvent inactivation du médicament. Parfois activation, toxicité
MEDICAMENTS
– Réactions de Phase II� conjugaison d’une substance endogène sur molécule
mère ou molécule de phase I = encore plus polaire
Enzymes de conjugaison
Ex : acide glucuronique, glutathion
Dénutrition : baisse en glutathion (alcooliques)
MEDICAMENTS
� Élimination =
– Sang =composés hydrosolubles ,puis élimination rénale
– Bile = dérivés conjugués, réabsorption intestinale partielle et cycle entéro-hépatique.
FONCTION EXOCRINE : SECRETION BILIAIRE
� Bile = – Solution aqueuse (eau, Cl-, HCO3-, Na+, K+), – Basique pH 7.6 à 8.6– Lipides ( phospholipides + cholestérol) – Bilirubine.– Les sels biliaires : stéroides dérivés de l’acide cholique conjugué à des
acides aminés (taurine et glycine); cycle entérohépatique
� Dans la vésicule, la bile se concentre. La quantité de bile délivrée dans le duodénum est de 500 à 800 ml /24 heure.
� La sécrétion de bile est conditionnée par les pressions régnant dans la vésicule et le sphincter d’ODDI
FONCTION EXOCRINE : SECRETION BILIAIRE
� Neutralise acidité gastrique� Absorption des graisses:
– Acides biliaires et sels d’acide: propriétéémulsifiante:� Formation des micelles permettant l’action de la lipase
pancréatique
– Absorption des vitamines liposolubles A, D, E, K– Cycle entérohépatique (98% de réabsorption)
Recyclage des acides biliaires
� Circulation entero-hepatique
– 98% des acides biliaires
FONCTION FILTRE ET DEFENSE ANTI-INFECTIEUSE
� Système réticulo-endothélial
� Cellules de Küpfer : – captation des protéines dénaturées, débris
cellulaires, bactéries, endotoxines, substances étrangères dans le courant sanguin.
SYNDROME DE CYTOLYSE HEPATIQUE
� Associé à une cause (hépatite infectieuse, toxique, médicamenteuse,..)
� Associé à d’autres symptômes dans la majorité des cas
� DEFINITION – Ensemble des signes liés à une lésion voir une nécrose hépatocytaire
� ETIOLOGIES– Tout facteur pouvant léser les hépatocytes– Hépatites virales, médicamenteuses, toxiques (alcool), …..
SYNDROME DE CYTOLYSE HEPATIQUE
� PHYSIOPATHOLOGIE– Les lésions des cellules sont soit irréversibles à type de nécrose,
soit réversibles
� Corrélation avec autres atteintes fonctionnelles ++ ++– IHC : conséquence d’une cytolyse majeure– Cholestase : étiologie commune ou conséquence cytotoxique de
la cholestase
� CLINIQUE– Asthénie – Intrication d’autres symptômes (IHC, cirrhose, cholestase) ++++++
SYNDROME DE CYTOLYSE HEPATIQUE
� BIOLOGIE
– Elévation des transaminases ou aminotransférases +++++
– ASAT ou SGOT (foie, cœur, muscle, …)– ALAT ou SGPT (plus spécifique du foie)– élévation des GGT en faible quantité– élévation des LDH
CHOLESTASE
� DEFINITION– ensemble des signes liés à une diminution voire un arrêt du
flux biliaire
� PHYSIOPATHOLOGIE et CLINIQUE– Due à une altération du flux biliaire
� Soit dans les Hépatocytes = altération fonctionnelle� Soit dans les canaux biliaires = obstacle (calcul, malformation,
cytolyse, …)
CHOLESTASE
� En amont du foie = rétention substances àélimination biliaire
– Sels biliaires : prurit– Phosphatases alcalines– Hyperbilirubinémie conjuguée en cas de
cholestase sévère : ictère, urines foncées– Hypercholestérolémie : xanthomes
CHOLESTASE
� En aval:– carences en sels biliaires– absence d’élimination de la bile
� Malabsorption des graisses– stéatorrhée– amaigrissement
� Carence en vitamines liposolubles– hémorragie (K)– ostéomalacie (D)– troubles de la vision nocturne (A), – Troubles neurologiques chez l’enfant (E)
� Décoloration des selles
INSUFFISANCE HEPATO-CELLULAIRE
� DEFINITION
– Ensemble des signes liés à la diminution (voire à l’arrêt) des fonctions de synthèse hépatocytaire
� PHYSIOPATHOLOGIE
– Hépatite aiguë ou chronique au stade de cirrhose, quelle qu’en soit l’étiologie : L’IHC est liée à la cytolyse.
– La cholestase intense et prolongée� (Inversement, une IHC majeure conduit à une cholestase, par arrêt de
la fonction biliaire)
INSUFFISANCE HEPATO-CELLULAIRE
� CONSÉQUENCES MÉTABOLIQUES
– Protides +++� Hypoprotidémie avec hypoalbuminémie � Baisse de synthèse des facteurs de la coagulation� Diminution de la synthèse d’urée et augmentation de
l’ammoniac.
– Glucides� Défaut de tolérance au glucose. � Hypoglycémie que lorsque défaillance hépatique majeure.
INSUFFISANCE HEPATO-CELLULAIRE
� Cardio-Vasculaire– Baisse des résistances vasculaires systémiques– Hypercinésie circulatoire, Tendance à
l’hypotension
� Infections– Cellules de Küpfer inopérantes, facteurs du
complément et de l’inflammation ; immunodépression
INSUFFISANCE HEPATO-CELLULAIRE
� CLINIQUE– Syndrome général :
� Fatigue� Fonte musculaire quand évolution prolongée.
– Cutané et Phanères :� Angiomes stellaires� Erythrose palmaire� Hippocratisme digital� Leuconychie
– Signes hémorragiques : ecchymoses, hémorragies gingivales, épistaxis .
INSUFFISANCE HEPATO-CELLULAIRE
� Encéphalopathie hépatique :
– Gravité que ce soit dans les hépatites aiguës ou les cirrhoses évoluées
– Absence d‘élimination par le foie de toxiques circulants, ammoniac, autres théories…
– 3 stades : � 1 astérixis ou « flapping tremor », alternance veille sommeil, apathie,
irritabilité� 2 association à un syndrome confusionnel +/- signes pyramidaux ou
extra-pyramidaux� 3 coma léger, ROT vifs, grasping� 4 coma profond hypotonique
INSUFFISANCE HEPATO-CELLULAIRE
� Vasculaires :– Tachycardie, Souffle fonctionnel systolique– baisse PA diastolique, hyperpulsatilité des artères
� Endocrinien :– Homme : Gynécomastie, Atrophie testiculaire, Dépilation.– Femme : Aménorrhée, Stérilité.
� Infections : Spontanées, liquide ascite, germes intestinaux
� (Ascite : Co-responsabilité avec l’HTP (dans les cirrhoses), par le biais de l’hypoalbuminémie et de la rétention hydrosodée)
� Cholestase par IHC (IHC sévères)– Ictère, décoloration des selles, urines brunâtres
INSUFFISANCE HEPATO-CELLULAIRE
� BIOLOGIE
– Hypoalbuminémie (< 40g/l)
– Baisse TP, Baisse du facteur V (cholestase indépendant)
� TP non amélioré par prise per os de vitamine K – (test de Köller)
– Baisse de urée sanguine. Hyperammoniémie Baisse du cholestérol
– Hypoglycémie rare
– Cholestase quand elle existe� Hyperbilirubinémie conjuguée, avec cholestase enzymatique mineure
HYPERTENSION PORTALE
� Définition– Pression dans la veine Porte supérieure à 12
mmHg ou gradient de pression entre les territoires veineux Porte et Cave supérieur ou égal à 5mmHg
� La veine Porte– réunion de 3 veines, splénique, mésentérique
supérieure et inférieure.
HYPERTENSION PORTALE
� Signes liés à l’augmentation de pression veineuse :
– Splénomégalie
– Dilatation des veines du système Porte
– Développement d’une circulation collatérale : système Porte et Cave� varices œsophagiennes, cardia, péri-ombilicale en « tête de
méduse », lésions de la muqueuse gastrique, colon, rectum.
HYPERTENSION PORTALE
� Complications
– Ascite (en association avec IHC)
– Hémorragies digestives : ruptures de varices
– Encéphalopathie hépatique� Favorisées par infection, hémorragie, médicaments,
collatéralité importante
CIRRHOSE HEPATIQUE
� DEFINITIONS
– Stade évolutif ultime d’un certain nombre de maladies chroniques du foie, défini par des considérations anatomo-pathologiques et un retentissement fonctionnel.
–
� Anatomie macroscopique = aspect bosselé, atrophique ou hypertrophique ou atropho-hypertrophique du foie
� Disparition des travées lobulaires normale, et remplacement par des nodules de régénération, sépar és par des tractus fibreux à structure annulaire, avec infiltration de cellules inflammatoires et de néoca naux. Selon leur taille, aspect micro- ou macronodulaire.
CIRRHOSE HEPATIQUE
� Microscopie = anomalies révélatrices de l’affection àl’origine de la cirrhose
– Alcoolisme : stéatose et hépatite alcoolique
– Hémochromatose : hémosidérine–
– Hépatites virales ou auto-immunes
– Cirrhose biliaire primitive
CIRRHOSE HEPATIQUE
� ETIOPATHOGENIE– 1 Nécrose plus ou moins étendue des
hépatocytes– 2 Réaction inflammatoire variable suivant la
cause– 3 Dépôt de tissus conjonctif ou de collagène,
fibrose
Réduction des principales fonctions de l’organe = IHC + cholestase : anomalies de connexion entre hépatocytes et vaisseaux +/- dysfonction cellulaire.
CIRRHOSE HEPATIQUE
� ETIOLOGIE
– Alcoolisme (En France, 90 à 95% chez homme, 70 à 75% chez la femme)
– Virus : hépatite C essentiellement (transfusion), hépatite B
– Médicaments : paracétamol– Hépatites chroniques auto-immunes– Cirrhose biliaire primitive– Cirrhose biliaire secondaire– Hémodynamiques : Foie cardiaque chronique, Maladie veino-occlusive,
Syndrome de Budd-Chiari.– Héréditaires : Hémochromatose, Maladie de Wilson, Déficit en
alpha1antitrypsine, Mucoviscidose.– Stéatofibrose des grands obèses, des courts-circuits jéjuno-iléal.– Cryptogénétiques : sujets méditerranéens – Origine mixte
CIRRHOSE HEPATIQUE
� 3 stades selon l’évolution de la maladie
– 1 Asymptomatique : peut être très long
– 2 Symptomatique :–
� 2 a Asthénie, amaigrissement, altération de l’état général
� 2 b Complications– Insuffisance Hépato-cellulaire – Hypertension Portale– Dégénérescence néoplasique : Hépato-carcinome
� Aggravation variable selon la cause, favorisée dans certaines circonstances :
– Hépatite alcoolique, arrêt de traitement d’une hémochromatose ou d’une maladie de Wilson, ….