Réactions allergiques et pseudoallergiques aux antibiotiques chez l’enfant

CAS CLINIQUES

Réactions allergiques et pseudoallergiquesaux antibiotiques chez l’enfant

Allergic and pseudo-allergic reactionsto antibiotics in children

C. Ponvert *, P. ScheinmannService de pneumologie et allergologie pédiatriques,groupe hospitalier Necker–Enfants-malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France

Reçu le 12 mai 2003

MOTS CLÉSAllergiemédicamenteuse ;Antibiotiques ;Diagnostic ;Tests cutanés ;Tests deréintroduction

KEYWORDSDrug allergy;Antibiotics;Diagnosis;Skin tests;Challenge tests

Introduction

Tous âges confondus, 10 à 20 % des sujets traitéspar des antibiotiques (ATB) ou par des sulfamidesanti-infectieux rapportent des réactions suscepti-bles d’évoquer une hypersensibilité (HS) à ces mé-dicaments, les anti-infectieux les plus fréquem-ment accusés étant les bêtalactamines. Avant tout,notamment lors de réactions répétées à des anti-infectieux divers, il convient d’éliminer une intolé-rance ou une allergie à des médicaments associésou à des additifs par un interrogatoire « policier »,un examen attentif des fiches signalétiques des

médicaments incriminés et, éventuellement, destests de réintroduction ou de provocation. Aprèsl’interrogatoire, le diagnostic d’hypersensibilitéimmédiate (HSI) ou retardée (HSR) aux antibioti-ques repose essentiellement sur les tests cutanés(TC) et, éventuellement, les tests de réintroduc-tion. En effet, les tests in vitro (dosages des IgEsériques spécifiques, test d’activation des basophi-les sanguins, tests d’activation lymphocytaire et dedosage des cytokines) ne sont disponibles que pourun nombre limité de médicaments, et n’ont pas faitla preuve de leur valeur diagnostique et prédictive.Dans l’état actuel des connaissances, les TC à lec-ture immédiate n’ont vraiment fait la preuve deleur valeur diagnostique et prédictive que pour lesbêtalactamines, les quinolones et la rifampicine. Ils

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (C. Ponvert).

Journal de pédiatrie et de puériculture 17 (2004) 131–138

www.elsevier.com/locate/pedpue

© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi: 10.1016/S0987-7983(04)00004-0

sont essentiellement indiqués chez les patientsayant présenté des symptômes fortement évoca-teurs d’une HSI (urticaire et/ou angio-œdème dechronologie immédiate ou accélérée, anaphylaxie),chez lesquels ils permettront de confirmer ou d’in-firmer une sensibilisation aux antibiotiques (ATB)suspects, et de déterminer si le patient est sensibi-lisé à une seule ou à plusieurs classe(s) d’ATB de lamême famille. À l’exception des patch-tests (eczé-mas) et des photo-patch-tests (photo-dermatoses),la valeur diagnostique et prédictive des TC à lec-ture retardée aux médicaments anti-infectieuxreste pour l’instant incertaine, et la majorité desréactions d’HS semi-retardée et/ou retardée à cesmédicaments sont diagnostiquées par les tests deréintroduction. D’une façon générale, les tests deréintroduction sont le seul moyen fiable dont ondispose actuellement pour confirmer ou infirmerune allergie aux anti-infectieux autres que les bêta-lactamines, mais ils sont formellement contre-indiqués chez les patients rapportant des symptô-mes à type de toxidermie (potentiellement) sévère.Chez les patients rapportant des réactions à typed’érythème polymorphe (EP) ou de syndrome deStevens-Johnson (SSJ), il convient avant tout derechercher une étiologie infectieuse qui,lorsqu’elle est retrouvée, innocente (en principe)le médicament. L’essentiel de ces données a étépublié dans des revues générales plus ou moinsrécentes [1–3], et est illustré ici par une douzainede cas cliniques pédiatriques.

Cas no 1

Muriel L. est une enfant de 11,5 ans, sans antécé-dents connus d’atopie. Ses antécédents médica-menteux sont les suivants :

• de la naissance jusqu’à 9,5 ans : traitementsbien tolérés par des antibiotiques (ATB) divers,parmi lesquels des bêtalactamines des diversesclasses, et par des antipyrétiques et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ;

• 9,5 ans : urticaire généralisée de chronologieretardée (débutant à J5) et régressant en48 heures, lors d’un traitement par Oracilline®

+ aspirine ;• dix ans : urticaire généralisée + angio-œdèmedu visage, sans signes de gravité, de chronolo-gie accélérée (J2) et régressant en 48 heures,lors d’un traitement par Oroken® + paracéta-mol ;

• 10,7 ans : urticaire et angio-œdème générali-sés, s’accompagnant d’une gêne laryngée, dechronologie immédiate (30 minutes), au débutd’un traitement par oxacilline (Bristopen ®),sans prise associée d’antipyrétique ni d’AINS.

Régression des symptômes en 24 heures souscorticoïdes et antihistaminiques ;

• depuis : traitements bien tolérés par lesmacrolides et les sulfamides.Les diverses hypothèses évoquées sont :• une étiologie infectieuse : elle est possiblepour les deux premières réactions, mais trèsimprobable, compte tenu de la sévérité dessymptômes, pour la dernière réaction ;

• une allergie ou intolérance alimentaire ou àdes additifs : elle est très improbable (pasd’atopie, pas de réactions rapportées en de-hors des traitements par des bêtalactamines) ;

• une intolérance aux antipyrétiques et AINS :elle est très improbable (absence de traite-ment antipyrétique ou par des AINS lors de ladernière réaction) ;

• une HSI aux bêtalactamines : c’est l’hypothèsela plus probable, compte tenu de la natureévocatrice des symptômes (urticaire, œdèmede Quincke), de leur évolution chronologique(retardée initialement, puis accélérée, enfinimmédiate), et de leur aggravation d’une réac-tion à la suivante.Résultats du bilan allergologique : les radioaller-

gosobent test (RAST) pénicillines G et V, amoxicil-line et ampicilline, sont négatifs. Les résultats desTC à lecture immédiate aux déterminants majeurs(PPL : pénicilloyl-polylysine) et majeurs (MDM :minor determinant mixture) des pénicillines, etaux diverses bêtalactamines solubles, sont indiquésdans le Tableau 1.Commentaires : sur la base des résultats des TC à

lecture immédiate, et malgré la négativité (fré-quente) des RAST, le diagnostic retenu est donccelui d’allergie immédiate à toutes les classes debêtalactamines, dont il représente une CI formelle(à l’exception de l’Azactam ®, qui ne présente pasd’allergénicité croisée avec les autres classes debêtalactamines). Il s’agit là du cas typique d’uneenfant qui s’est sensibilisée au « noyau » communaux diverses classes de bêtalactamines, et dont la

Tableau 1 Résultats des tests cutanés à lecture immédiateaux déterminants majeurs.

TC (lecture à 20 min) Pricks IDRTémoin histamine positif positiveTémoin négatif 0 0PPL 0 (+)MDM 0 positivepénicilline G 0 positiveBristopen ® (+) positiveClamoxyl ® 0 positiveClaforan ® 0 positive

TC : test cutané ; PPL : pénicilloyl-polylysine ; MDM : minordeterminant mixture ; IDR : intradermoréaction

132 C. Ponvert, P. Scheinmann

production d’IgE spécifiques s’est amplifiée d’untraitement au suivant. Selon les séries, 25 à 50 %des patients présentant des réactions anaphylacti-ques sévères aux bêtalactamines sont sensibilisés àtoutes les classes de bêtalactamines (pénicillines,céphalosporines, carbapénèmes).

Cas no 2

Alain A. est un enfant de trois mois, dont les anté-cédents sont les suivants :

• pas d’antécédents familiaux d’atopie ;• grossesse normale, pas d’antibiothérapie ma-ternelle pendant la grossesse ;

• malformation urinaire décelée en période pos-tnatale, et ayant justifié la mise en route d’unpremier traitement antibiotique (Augmen-tin ®), à titre prophylactique ;

• pas de dermatite atopique (DA) ni d’allergiealimentaire personnelles évidentes ;

• réaction anaphylactique, associant une urti-caire et un angio-œdème généralisés, avecmalaise profond et hypotension, quelques mi-nutes après la prise d’Augmentin ®, à la 3e se-maine de traitement.Les hypothèses étiopathogéniques susceptibles

d’être évoquées sont :• une allergie alimentaire : elle est peu proba-ble, compte tenu de l’absence d’antécédentsfamiliaux et personnels d’atopie ;

• une réaction d’origine infectieuse : elle esttrès peu probable compte tenu de la sévéritédes symptômes, et de l’absence de signes d’in-fection associés ;

• une allergie à l’Augmentin ® : c’est l’hypothèsela plus plausible, compte-tenu de l’histoireclinique, et malgré le caractère retardé de laréaction par rapport au début du traitement.Les résultats du bilan allergologique sont indi-

qués ci-après (Tableau 2).Un test de réintroduction per os (TPO) à l’Ore-

lox ®, effectué en hôpital de jour (HJ), a éténégatif.

Commentaires : le diagnostic retenu est donccelui d’une allergie immédiate aux pénicillines,sans sensibilisation aux céphalosporines. Ce type decas, où la sensibilisation s’est effectuée progressi-vement, pendant les premières semaines de traite-ment, est rare, mais non exceptionnel. Des réac-tions, tout à fait exceptionnelles, survenant lors dela première prise d’un antibiotique, chez desnouveau-nés ou des nourrissons, ont également étédécrites. Certaines ont pu être attribuées à unesensibilisation par des ATB consommés par la mèrependant la grossesse (sensibilisation in utero) oupendant l’allaitement ; les autres ont été attri-buées à une sensibilisation occulte par des antibio-tiques présents dans les aliments de l’enfant (laitde vache et laitages, viande).

Cas no 3

Léa C. est une enfant de 13 mois, atteinte d’uneallergie sévère aux protéines du lait de vache, etnourrie par des hydrolysats poussés de caséine. Àl’âge de dix mois, elle reçoit un premier traitementATB (Augmentin ®) ; quelques minutes après lapremière prise médicamenteuse, donnée par unenourrice collective, en même temps que le biberon,elle présente une réaction généralisée sévère, as-sociant urticaire, œdème de Quincke et choc, né-cessitant une injection d’adrénaline et une sur-veillance de 24 heures en milieu hospitalier.Depuis, elle n’a reçu aucun autre traitement ATB.Deux hypothèses étiopathogéniques sont à discu-

ter :• une allergie immédiate à l’Augmentin ® : mal-gré la chronologie immédiate de la réaction parrapport au début du traitement, elle est peuvraisemblable (pas de notion de sensibilisationpar un traitement antérieur). Toutefois, Léapeut avoir été sensibilisée insidieusement pen-dant la grossesse, soit par un traitement ATBmaternel, dont la mère n’a pas gardé le souve-nir, soit par des traces de pénicillines conte-nues dans du lait de vache absorbé par lamère ;

• une réaction allergique au lait de vache (erreurde biberon).Résultats du bilan allergologique : les TC à lec-

ture immédiate et les dosages d’IgE sériques spéci-fiques sont positifs pour les protéines du lait devache, confirmant ainsi l’allergie au lait, mais lesTC aux bêtalactamines solubles (Pénicilline G ®,Ampicilline ®, Clamoxyl® et Claforan ®) sont néga-tifs en lecture immédiate, semi-retardée et retar-dée. Un TPO à l’Augmentin ®, effectué en HJ, estnégatif.

Tableau 2 Résultats du bilan allergologique.

TC (lecture à 20 min) Pricks IDRTémoin histamine positif positiveTémoin négatif 0 0PPL 0 (+)MDM 0 positivePénicilline G ® 0 positiveClamoxyl ® 0 positiveCéfazoline ® 0 0Claforan ® 0 0

TC : test cutané ; PPL : pénicilloyl-polylysine ; MDM : minordeterminant mixture ; IDR : intradermoréaction

133Réactions allergiques et pseudoallergiques aux antibiotiques chez l’enfant

Diagnostic et commentaires : la réaction présen-tée par Léa n’est donc pas liée à une allergie auxbêtalactamines, mais résulte (presque) certaine-ment d’une administration simultanée de lait devache, suite à une inversion de biberon par lanourrice collective.Dans notre expérience, environ 50 % des réac-

tions anaphylactiques de l’enfant, attribuées à untraitement ATB, ne sont pas liées à une allergiemédicamenteuse. La cause la plus fréquente de cesréactions est une allergie alimentaire, soit connueet liée à une consommation accidentelle de l’ali-ment allergisant, comme dans le cas rapporté ici,soit inconnue, et diagnostiquée à l’occasion de laréaction attribuée à l’ATB. Viennent ensuite quel-ques rares cas d’allergie ou d’intolérance sévèreaux AINS, et des cas exceptionnels d’allergie oud’intolérance au paracétamol.

Cas no 4

Abraham Y. est un enfant atopique âgé de 13 ans.Ses antécédents médicamenteux sont les suivants :

• de la naissance jusqu’à l’âge de 16 mois, untraitement bien toléré par le Clamoxyl ® ;

• 16 mois : urticaire et angio-œdème générali-sés, de chronologie accélérée (6–8 heuresaprès la première prise), régressant en 48 heu-res environ, lors d’un traitement par Cla-moxyl ® ;

• de 16 mois à 4,6 ans : plusieurs traitements pardes céphalosporines (C1G diverses) bien tolé-rés ;

• 4,6 ans : réaction identique à celle présentée àl’âge de 16 mois, lors d’un traitement parHiconcil ® ;

• depuis : plusieurs traitements bien tolérés pardes C1G et C3G diverses.Hypothèses étiopathogéniques évoquées :• une étiologie infectieuse : elle est possible ;• une allergie aux pénicillines : elle est égale-ment possible.Résultats du bilan allergologique :• les RAST-pénicillines G et V, ampicilline etamoxicilline sont négatifs ;

• les TC aux pénicillines sont négatifs en lectureimmédiate, mais sélectivement positifs en lec-ture semi-retardée (6–8 heures) et retardée(48–72 heures) pour les aminopénicillines (am-picilline et amoxicilline) ;

• un TPO à l’Oracilline ®, effectué sur 48 heuresconsécutives en milieu hospitalier, est bientoléré.Diagnostic et commentaires : la concordance

parfaite entre l’histoire clinique et les résultats desTC suggère fortement qu’Abraham présente une HS

non immédiate (semi-retardée et retardée) sélec-tive aux aminopénicillines, qui sont donc contre-indiquées. En revanche, les autres bêtalactamines,y compris les autres pénicillines, ne sont pascontre-indiquées. Dans notre expérience, la majo-rité des enfants dont les TC aux bêtalactamines ontété positifs en lecture semi-retardée et/ou retar-dée rapportaient des urticaires et/ou angio-œdèmes de chronologie accélérée. Chez la plupartdes enfants rapportant des réactions non urtica-riennes et/ou de chronologie retardée, le diagnos-tic d’HS aux bêtalactamines a été porté grâce auxtests de réintroduction.

Cas no 5

Thibault L. est un enfant atopique âgé de 6,5 ans.Ses antécédents médicamenteux sont les suivants :

• de la naissance jusqu’à six ans : traitementsbien tolérés par des ATB divers (dont des bêta-lactamines des diverses classes), et par desantipyrétiques et AINS ;

• six ans : réaction généralisée, associant fièvremodérée, urticaire et arthralgies inflammatoi-res, débutant au 7e jour d’un second traite-ment par Cefaperos® + aspirine, et régressantcomplètement en huit à dix jours ;

• depuis : deux traitements par macrolides, anti-pyrétiques et AINS, bien tolérés.L’hypothèse étiopathogénique évoquée est celle

d’une (pseudo)-maladie sérique (nature et chrono-logie typiques des symptômes ; notion de traite-ment antérieur bien toléré par le Céfaperos ® ; sexeet âge de l’enfant tout à fait compatibles).Résultats du bilan allergologique : les TC aux

pénicillines et aux C1G sont négatifs en lectureimmédiate, semi-retardée et retardée.Diagnostic et commentaires : le diagnostic re-

tenu est celui de (pseudo)-maladie sérique. Cetteaffection touche 0,02 à 0,2 % des enfants (garçonsle plus souvent, d’âge moyen compris entre 3 et6 ans) traités par du cefaclor ou d’autres C1Gproches. Elle résulterait d’une immunotoxicité vis-à-vis de métabolites d’origine hépatique. Il n’existepas d’hypocomplémentémie, d’anticorps spécifi-ques antimédicament ou de complexes immuns dé-celables, ni d’atteinte rénale. Le pronostic est fa-vorable, la guérison s’effectuant spontanémentsans laisser de séquelles. Le risque de récidive estfaible, mais il contre-indique toutefois l’ATB encause.Les TC aux bêtalactamines solubles sont en prin-

cipe inutiles, compte tenu de l’aspect clinique évo-cateur, et de leur habituelle négativité. Toutefois,les TC à lecture retardée (IDR et, surtout, patch-tests) ont été positifs chez quelques rares patients.


Cas no 6

Jean-Luc T. est un enfant de trois ans, atteint dedermatite atopique (DA). Ses antécédents médica-menteux sont les suivants :

• six mois : éruption mal étiquetée, de chronolo-gie retardée, lors d’un premier traitement ATB(Augmentin ®) ;

• sept mois : urticaire généralisée retardée, lorsd’un second traitement par l’Augmentin ® ;

• depuis : aucun traitement par des bêtalactami-nes, mais plusieurs traitements bien toléréspar des macrolides, des AINS et des antipyréti-ques.Les hypothèses étiopathogéniques évoquées sont

les suivantes :• une allergie à l’amoxicilline ou à l’acide clavu-lanique : elle est possible ;

• une étiologie infectieuse : elle est égalementpossible (polymorphisme des réactions) ;

• une allergie ou intolérance à des aliments ou àdes additifs : elle est très improbable (pas deréactions en dehors des traitements).Résultats du bilan allergologique : les TC à la PPL

et aux MDM sont négatifs en lecture immédiate, etles TC aux pénicillines et aux C1G négatifs enlecture immédiate, semi-retardée et retardée.Toutefois, un TPO à domicile par l’Augmentin®

induit une urticaire généralisée retardée, alorsqu’un TPO au Clamoxyl ®, effectué quelques semai-nes plus tard, dans les mêmes conditions, est néga-tif.Diagnostic et commentaires : le diagnostic re-

tenu est donc celui d’une HSR à l’acide clavulani-que. Les pénicillines dépourvues d’acide clavulani-que et les céphalosporines ne sont donc pas contre-indiquées.Les réactions liées à une HS immédiate ou retar-

dée à l’acide clavulanique sont relativement rares.Les TC effectués avec l’association amoxicilline +acide clavulanique n’ont pas fait la preuve de leurvaleur diagnostique ni prédictive, les concentra-tions respectives de chacun de ces constituantsétant mal adaptées aux TC. Par ailleurs, il est trèsdifficile de se procurer de l’acide clavulaniqueisolé, et les concentrations d’acide clavulaniqueutilisables pour les TC sont mal connues. De ce fait,le diagnostic d’allergie à l’acide clavulanique re-pose essentiellement sur l’élimination du diagnos-tic d’allergie à l’amoxicilline.

Cas no 7

Sophie H. est une atopique connue, âgée de33 mois. Ses antécédents médicamenteux sont lessuivants :

• de la naissance jusqu’à l’âge de 15 mois :traitements bien tolérés par des ATB divers(dont des bêtalactamines de classes diverses),des antipyrétiques et des AINS ;

• 15 mois : EP, avec lésions ecchymotiques géné-ralisées, débutant au 7e jour d’un traitementpar Clamoxyl ®, ne comportant pas d’antipyré-tiques ni d’AINS ;

• depuis, plusieurs traitements bien tolérés pardes céphalosporines diverses, des antipyréti-ques et des AINS.

Les hypothèses étiopathogéniques envisagéessont :

• une étiologie infectieuse, liée à des mycoplas-mes ou des virus (herpès ou cytomégalovirus[CMV], notamment) : elle est possible, mais n’apas été recherchée au décours de la réaction ;

• une allergie aux bêtalactamines : elle est pro-bable, les arguments en faveur de cette hypo-thèse étant le caractère généralisé et atypiquedes lésions d’EP.Résultats du bilan allergologique :• les TC aux pénicillines, C1G et C2G sont néga-tifs en lecture immédiate, semi-retardée etretardée ;

• un TPO à l’Oracilline ®, effectué aux dosesusuelles, à domicile, sur une semaine, est bientoléré.

Diagnostic et commentaires : l’hypothèse d’uneorigine infectieuse ne peut complètement êtreécartée, mais le diagnostic le plus probable estcelui d’un EP lié à une HSR à l’amoxicilline, malgréla négativité des TC. En effet, les EP d’origineinfectieuse sont généralement caractérisés par deslésions peu nombreuses, distales, et typiques (as-pect en cocardes bien individualisées). L’étiologiemédicamenteuse est d’autant plus probable que leslésions sont nombreuses, généralisées, et atypiques(aspect « gommé », ecchymotique ou purpurique,voire nécrotique).

Les raisons susceptibles d’expliquer la fréquentenégativité des TC dans les EP d’origine médicamen-teuse restent inconnues, mais on peut suggérer quela réaction d’HS est dirigée contre des métabolitesdes médicaments, et non contre les médicamentsnatifs (qui seuls peuvent être testés). Par ailleurs,les toxidermies potentiellement sévères résultentd’une réaction d’HSR complexe, à la fois du typeclassique (tuberculinique) et du type cytotoxique.Les TC à lecture retardée actuellement disponiblesne permettent d’explorer que la composante dutype tuberculinique, mais pas la composante cyto-toxique, dont la part augmente avec la gravité de latoxidermie. De ce fait, seuls les TPO (irréalisables,compte-tenu du risque élevé de récidive sévère)


pourraient permettre d’affirmer ou d’infirmer laresponsabilité du médicament.Quoi qu’il en soit, le diagnostic retenu a été celui

d’un EP à l’amoxicilline, contre-indiquant formel-lement toute nouveau traitement par l’amoxicillineet les bêtalactamines proches (ampicilline et, parprécaution, pénicilline G). En revanche, comptetenu du caractère hautement spécifique de la réac-tion d’HS impliquée dans ce type de réaction, lesautres bêtalactamines ne sont pas contre-indiquées.

Cas no 8

Mathias B. est un enfant âgé de 36 mois, sansantécédents d’atopie connus. Ses antécédents mé-dicamenteux sont les suivants :

• de la naissance jusqu’à l’âge de 33 mois :traitements bien tolérés par des ATB divers(dont des bêtalactamines de classes diverses),des antipyrétiques et des AINS ;

• 33 mois : survenue d’un SSJ, sans atteinte del’état général, de chronologie retardée (J7),lors d’un traitement par Clamoxyl® et aspirine.La sérologie au virus herpès, effectuée au dé-cours de la réaction, a été positive, les autresexamens sérologiques étant négatifs (myco-plasmes, EBV, CMV) ;

• depuis : pas de traitement ATB ni par des AINS,mais plusieurs prises de paracétamol, bien to-lérées.Les hypothèses étiopathogéniques envisagées

sont les suivantes :• une étiologie infectieuse : c’est la plus proba-ble (sérologie positive pour le virus herpès, audécours de la réaction) ;

• une étiologie médicamenteuse (amoxicillineou aspirine) : elle ne peut être exclue, même sielle est moins probable.Résultats du bilan allergologique : les TC aux

bêtalactamines solubles (Clamoxyl® et Claforan ®)sont négatifs en lecture immédiate, semi-retardéeet retardée. La réintroduction per os de l’Oracil-line® et de l’ibuprofène, à domicile, aux dosesusuelles, pendant plusieurs jours consécutifs, estbien tolérée.Diagnostic et commentaires : le diagnostic le

plus probable est celui d’un SSJ lié à une infectionpar le virus herpès. Toutefois, dans l’impossibilitéd’éliminer avec certitude la responsabilité del’amoxicilline et de l’aspirine, une contre-indication de ces deux médicaments est justifiée,compte tenu d’un possible risque de récidive sé-vère. En revanche, les autres bêtalactamines (àl’exclusion de l’ampicilline, par précautions) et les

AINS autres que les salicylés peuvent être prescrits,compte tenu du caractère hautement spécifique dela réaction d’HSR dirigée contre le médicamentresponsable.

Cas no 9

Cyrielle L. est une enfant atopique, âgée de quatreans. Ses antécédents médicamenteux sont les sui-vants :

• de la naissance jusqu’à l’âge de 3,6 ans :traitements bien tolérés par des ATB divers(dont des bêtalactamines), des antipyrétiqueset des AINS ;

• 3,6 ans : éruption œdémateuse et pustuli-forme, débutant au 2e jour d’un traitement parOracéfal ®au cou-menton et haut du thorax,puis s’étendant aux grands plis, sans altérationde l’état général. La régression des lésionss’est effectuée sans séquelles en huit à dixjours ;

• depuis : un traitement par Clamoxyl ® et aspi-rine a été bien toléré.La seule hypothèse étiopathogénique vraisem-

blable est celle d’une pustulose exanthématiqueaiguë généralisée (PEAG).Résultats du bilan allergologique : les TC effec-

tués avec les C1G et C2G sont négatifs en lectureimmédiate, semi-retardée et retardée.Diagnostic et commentaires : le diagnostic re-

tenu est donc celui de PEAG à l’Oracéfal ®. La PEAGest une affection rare, mais qui contre-indiqueformellement toute nouvelle prescription du médi-cament en cause et des substances proches (C1Gdans le cas de Cyrielle), compte tenu d’un risqueélevé de récidive sévère. Contrairement aux autrestoxidermies (potentiellement) sévères, dont le dé-but est habituellement tardif (2e ou 3e semaine detraitement), son début est généralement précoce(avant le 7e jour, et, le plus souvent, entre le 2e etle 4e jour). Là encore, les TC sont généralementnégatifs, probablement du fait que la réaction d’HSen cause est dirigée contre des métabolites dumédicament et non contre le médicament natif.

Cas no 10

Olivier P. est un enfant de trois ans, atteint de DA.Ses antécédents médicamenteux sont les suivants :

• de la naissance jusqu’à l’âge de 19 mois :aucun traitement particulier, à l’exception dequelques cures courtes d’antipyrétiques ;

• 19 mois : éruption généralisée mal étiquetéeretardée, lors d’un traitement par Oracéfal ® ;


• 20 mois : urticaire généralisée accélérée, lorsd’un traitement par Érythrocine ® ;

• 24 mois : urticaire généralisée retardée, lorsd’un traitement par Josacine ® ;

• depuis : plusieurs traitements par Bactrim ®,associé ou non à des antipyrétiques et/ou desAINS, ont été bien tolérés. Toutefois, la mamand’Olivier rapporte quelques épisodes urtica-riens de courte durée, d’origine incertaine(consommation de friandises colorées et aro-matisées ?).

Les hypothèses étiopathogéniques discutéessont :

• une étiologie infectieuse : elle est possible(polymorphisme des réactions, diversité desATB incriminés) ;

• une allergie ou intolérance alimentaire ou àdes additifs : elle est également possible (anté-cédents atopiques connus ; antécédents deréactions sans relations avec des traitementsmédicamenteux, susceptibles d’être liées àune importante consommation d’aliments oufriandises contenant des arômes, conserva-teurs, et excipients divers) ;

• un syndrome de multisensibilité aux ATB (MAS :multiple ATB sensitivity) : elle est très peuprobable (caractère tout à fait exceptionnel).

Résultats du bilan allergologique et diagnostic :les TC à lecture immédiate, semi-retardée et retar-dée à la PPL, aux MDM et aux bêtalactamines solu-bles sont négatifs. Les TC n’ont pas été effectuésavec les autres familles d’ATB, car ils n’ont pas faitla preuve de leur valeur diagnostique ni prédictive(sauf pour les quinolones et la rifampicine).

Un TPO à l’Oracefal ® sous forme de sirop, effec-tué à domicile, induit une urticaire généraliséeretardée, mais un second TPO, effectué avec lapoudre pour gélules (administrée dans un alimentsucré) est négatif. Enfin, un TPO à domicile, effec-tué avec l’Ery-250 ®, est également négatif. L’exa-men comparatif des fiches signalétiques des médi-caments non tolérés et tolérés, et des friandisessuspectes et tolérées, permet de faire le diagnosticd’intolérance à des arômes (fraise et framboise).

Commentaires : les réactions d’intolérance auxadditifs alimentaires et médicamenteux sont rares,mais ne sont pas exceptionnelles. Dans notre expé-rience, elles représentent environ 1 % des réactionsd’aspect allergique attribuées à des médicamentsou des aliments. Elles doivent être suspectées chezles enfants rapportant des réactions médicamen-teuses polymorphes et de chronologies variées, no-tamment lorsqu’il existe des réactions survenant endehors de tout traitement médicamenteux.

Cas no 11

Mathieu P. est un enfant de dix ans, ayant desantécédents personnels d’atopie (DA et asthme,mais pas d’allergie alimentaire). Ses antécédentsmédicamenteux sont les suivants :

• de la naissance jusqu’à neuf ans : traitementsbien tolérés par des bêtalactamines des diver-ses classes, des macrolides (Josacine ®), et pardes antipyrétiques et des AINS ;

• 9,5 ans : urticaire géante, avec gêne laryngée,de chronologie immédiate (15 minutes), audébut d’un traitement par Josacine ®, peut-être associé à une prise d’aspirine. Régressioncomplète des symptômes en 12 heures souscorticoïdes et antihistaminiques H1 injecta-bles ;

• depuis : un traitement bien toléré par l’Aug-mentin ® et le paracétamol.Plusieurs hypothèses discutées :• une étiologie infectieuse : elle est très impro-bable, compte tenu de la sévérité des symptô-mes ;

• une allergie ou intolérance alimentaire ou àdes additifs : elle est très improbable (pasd’allergie alimentaire connue, pas d’autresréactions rapportées) ;

• une intolérance à l’aspirine : elle est peu pro-bable (très faible fréquence chez l’enfant, no-tion incertaine de traitement par l’aspirine lorsde la réaction, pas de réactions lors des prisesantérieures d’aspirine ou d’AINS divers) ;

• une allergie immédiate à la Josacine ® : c’estl’hypothèse la plus probable, compte tenu dela nature évocatrice des symptômes (urticaireimmédiate), même si les allergies aux macroli-des sont rares.Résultats du bilan allergologique :• un TPO à la Josacine ®, effectué en HJ, estnégatif ;

• en revanche, un TPO à l’aspirine, égalementeffectué en HJ, induit une urticaire générali-sée de chronologie immédiate ;

• un second TPO, à l’ibuprofène (Advil ®) cettefois, est également effectué en HJ, quelquessemaines plus tard : aucune réaction n’estobservée.Commentaires : ce cas n’est pas un cas person-

nel, mais a été récemment publié dans une revued’allergologie ® [4]. La réaction présentée par Ma-thieu n’est donc pas liée à une allergie à la Josa-cine ®, mais résulte d’une intolérance à l’aspirine,administrée en même temps que cet ATB.Dans notre expérience, près de 50 % des urticai-

res et angio-œdèmes de l’enfant, attribuées à untraitement ATB, ne sont pas liées à une allergie


médicamenteuse. La cause la plus fréquente de cesréactions est une allergie alimentaire, soit connueet liée à une consommation accidentelle de l’ali-ment allergisant, soit inconnue, et diagnostiquée àl’occasion de la réaction attribuée à l’ATB. Vien-nent ensuite quelques rares cas d’intolérance auxAINS ou, exceptionnellement, au paracétamol.Leur diagnostic repose pour l’essentiel sur l’histoireclinique et les TPO, étant donné qu’il s’agit deréactions liées à un mécanisme pharmacologique,et non à un mécanisme immunoallergique. Compte-tenu d’une possible (mais inconstante) réactivitécroisée pharmacologique entre l’aspirine et lesautres AINS, il convient d’effectuer des TPO avecun ou plusieurs autre(s) AINS, chez les patientsayant une intolérance à un AINS.

Toutefois, des rares cas d’allergie IgE-dépendante à l’aspirine et au paracétamol ont étérapportés chez des patients présentant des réac-tions anaphylactiques sévères, avec TC à lectureimmédiate et RAST (artisanaux) positifs. Dans cescas, l’allergie est spécifique du médicament encause (et des médicaments de même structurechimique), et il n’existe pas de réactivité croiséeavec les autres familles d’antipyrétiques–antalgi-ques–AINS.

Cas no 12

Johnny P. est un enfant âgé de deux ans, ayant desantécédents de DA. Ses antécédents médicamen-teux sont les suivants :

• six mois : rash maculopapuleux (RMP) de chro-nologie retardée (J7), et régressant spontané-ment en une semaine environ, lors d’un pre-mier traitement ATB (Clamoxyl ®) ;

• 19 mois : éruption mal étiquetée, de chronolo-gie accélérée (J2), et régressant en trois àquatre jours, lors du second traitement ATB(Alfatil ®) ;

• 20 mois : urticaire et angio-œdème, débutantle soir du 3e traitement ATB (Josacine ®), etrégressant en un à deux jours ;

• 22 mois : éruption mal étiquetée, débutant àJ5 du 4e traitement ATB (Rovamycine ®), etrégressant en trois à quatre jours ;

• depuis : pas d’autre traitement ATB prescrit,mais antipyrétiques et AINS bien tolérés.Les diverses hypothèses discutées sont :• une étiologie infectieuse : elle est très proba-ble (polymorphisme des ATB incriminés, desréactions cliniques et de leur chronologie) ;

• un syndrome de multisensibilité aux ATB(MAS) : il s’agit d’une hypothèse possible, maisimprobable statistiquement (exceptionnel) ;

• une allergie alimentaire ou une intolérance àdes additifs : elle est peu probable (pas deréactions rapportées en dehors des traitementsATB, fréquence rare des intolérances aux addi-tifs).Résultats du bilan allergologique :• les RAST-pénicillines G et V, et ampicilline sontnégatifs. Le RAST-amoxicilline est légèrementpositif (cl. 1);

• les TC aux bêtalactamines sont négatifs enlecture immédiate, semi-retardée et retar-dée ;

• un premier TPO au Clamoxyl ®, effectué àdomicile pendant une semaine, est négatif.Deux TPO, effectués sur deux jours d’hospita-lisation, avec l’Alfatil ® et la Josacine ®, sontégalement négatifs.Commentaires : les réactions rapportées par

Johnny ne résultent donc pas d’une HS médicamen-teuse, mais sont probablement d’origine infec-tieuse ou liées à des interactions (mal connues)entre médicaments et infections (virales notam-ment). En faveur de cette hypothèse, on peut ap-porter les arguments suivants :

• des éruptions de types divers, incluant desRMP, des urticaires et/ou angio-œdèmes et deséruptions mal étiquetées, sont courammentobservées au cours des maladies infectieusesde l’enfant, tout particulièrement lorsque cesinfections sont liées à des virus ;

• la fréquence de ces éruptions, et notammentcelle des RMP aux aminopénicillines et auxsulfamides, est augmentée chez les sujets at-teints d’infections virales diverses (virusd’Epstein-Barr et VIH, tout particulièrement).Les mécanismes susceptibles d’expliquer cephénomène sont encore mal connus, mais cer-tains arguments militent en faveur d’une réac-tion immunologique antivirale potentialiséepar les ATB, tandis que d’autres militent enfaveur d’une réaction dirigée contre le médi-cament, et potentialisée par l’infection virale.

Références[1] Anderson JA. Allergic reactions to drugs and biological

events. J Am Med Assn 1992;268:2845–57.[2] Ponvert C, Scheinmann P. Les réactions allergiques aux

médicaments anti-infectieux d’usage courant. Rev FrAllergol 1999;39:455–8.

[3] Ponvert C, Scheinmann P. Les réactions allergiques etpseudo-allergiques aux bêtalactamines. Rev Pediatr 2003(à paraître).


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Réactions allergiques et pseudoallergiques aux antibiotiques chez l’enfant