Attaque des protéases dans les inflammations allergiques (et non allergiques) par un homogénat dœuf de caille???

Attaque des protéases dans les Attaque des protéases dans les inflammations allergiques (et inflammations allergiques (et

non allergiques) par un non allergiques) par un homogénat d’œuf de caille???homogénat d’œuf de caille???

En recherche d’un mieux-être dans En recherche d’un mieux-être dans le domaine des réactions exagérées le domaine des réactions exagérées dites allergo - inflammatoiresdites allergo - inflammatoires

Exposé effectué grace aux Exposé effectué grace aux recherches récentes du recherches récentes du

laboratoire d’enzymologie du laboratoire d’enzymologie du CHU de GrenobleCHU de Grenoble

Il existe une multitude de publications Il existe une multitude de publications récentes concernant les serine-protéases récentes concernant les serine-protéases

( trypsine et ses homologues : les trypsine-like ( trypsine et ses homologues : les trypsine-like protéases)protéases)

« L’ovomucoïde du blanc d’œuf « L’ovomucoïde du blanc d’œuf de caille de caille japonaise B Minajaponaise B Mina = = puissant inhibiteur des puissant inhibiteur des sérine-protéasessérine-protéases, ,

le seul ovomucoïde de tous les œufs aviaires le seul ovomucoïde de tous les œufs aviaires capable d’inhiber la trypsine humaine »capable d’inhiber la trypsine humaine »

Originalité :Originalité :

Une fraction de blanc d’œuf de caille souche B Une fraction de blanc d’œuf de caille souche B Mina est capable d’inhiber une enzyme Mina est capable d’inhiber une enzyme humainehumaine et ses homologues.et ses homologues.

L’ovomucoïde du blanc d’œuf de caille japonaise a L’ovomucoïde du blanc d’œuf de caille japonaise a 2 activités essentielles:2 activités essentielles:

- anti-inflammatoire anti-inflammatoire non spécifiquenon spécifique chez l’homme chez l’homme et l’animalet l’animal

- spécifiquespécifique anti-inflammatoire + anti-allergique anti-inflammatoire + anti-allergique (30% de la population)(30% de la population)

Activité anti-inflammatoire Activité anti-inflammatoire généralegénérale

En résumé En résumé Trypsine Trypsine action sur les éosinophiles action sur les éosinophiles

dégranulation des métabolites pro-dégranulation des métabolites pro-inflammatoiresinflammatoires

Les ovomucoïdes, en inhibant l’action de la Les ovomucoïdes, en inhibant l’action de la trypsine sur les éosinophiles, que l’on trouve trypsine sur les éosinophiles, que l’on trouve partout (intestins, muqueuses bronchiques, partout (intestins, muqueuses bronchiques, nasales, conjonctives) , bloquent la sécrétion des nasales, conjonctives) , bloquent la sécrétion des métabolites de l’inflammation et la formation métabolites de l’inflammation et la formation d’un cercle vicieux qui se crée par un feed back d’un cercle vicieux qui se crée par un feed back de mobilisation d’autres éosinophilesde mobilisation d’autres éosinophiles

Activité anti-inflammatoire Activité anti-inflammatoire anti-allergiqueanti-allergique

Le conflit allergène-IgE-mastocyte (ou basophile) Le conflit allergène-IgE-mastocyte (ou basophile) libère des granules pré-formés et induit la libère des granules pré-formés et induit la formation de nouvelles substances néo-formées.formation de nouvelles substances néo-formées.

Avant la découverte des IgE, le seul marqueur de Avant la découverte des IgE, le seul marqueur de l’allergie était l’éosinophilie, que l’on cherchait l’allergie était l’éosinophilie, que l’on cherchait dans le mucus nasal, l’écoulement conjonctival, dans le mucus nasal, l’écoulement conjonctival, les crachats,…les crachats,…

Ishizaka a démontré qu’en bloquant les récepteurs Ishizaka a démontré qu’en bloquant les récepteurs membranaires des mastocytes membranaires des mastocytes inhibition inhibition libération de l’histamine et des protéases qui sont libération de l’histamine et des protéases qui sont libérées simultanément.libérées simultanément.

Dans le cas contraire, les protéases jouent un rôle Dans le cas contraire, les protéases jouent un rôle inflammatoire et les substances néo-formées vont inflammatoire et les substances néo-formées vont libérer un facteur d’attraction des éosinophiles !!! libérer un facteur d’attraction des éosinophiles !!!

L’éosinophile est une plaque tournante dans L’éosinophile est une plaque tournante dans l’inflammation générale et allergique l’inflammation générale et allergique inflammatoire, à côté des neutrophiles (élastase inflammatoire, à côté des neutrophiles (élastase pulmonaire et cutanée,…)pulmonaire et cutanée,…)

Les allergènes ne seraient pas des protéines inertes, Les allergènes ne seraient pas des protéines inertes, mais seraient pour la plupart des serine- mais seraient pour la plupart des serine- protéases. protéases.

A l’état normal, chaque individu possède ses A l’état normal, chaque individu possède ses propres anti-protéases, ce qui contribue à propres anti-protéases, ce qui contribue à l’équilibre immunitaire et homéostasiquel’équilibre immunitaire et homéostasique.

Ces inhibiteurs peuvent :Ces inhibiteurs peuvent : Manquer (déficit en Manquer (déficit en αα-1-antitrypsine, par -1-antitrypsine, par

exemple), exemple), être déficients (ex.: fumeur = apparition d’une être déficients (ex.: fumeur = apparition d’une

bronchite, puis d’un emphysème sous l’effet de bronchite, puis d’un emphysème sous l’effet de l’élastase neutrophile)l’élastase neutrophile)

Widmer insiste sur un point capital: Widmer insiste sur un point capital: les allergènes les allergènes inhalés ne sont pas neutralisés par l’organisme,inhalés ne sont pas neutralisés par l’organisme, ces allergènes(pollens, acariens, moisissures, ces allergènes(pollens, acariens, moisissures, etc…) développent leur activités inflammatoires etc…) développent leur activités inflammatoires et maintiennent par leur activité protéasique les et maintiennent par leur activité protéasique les malades dans le malades dans le cercle vicieuxcercle vicieux que l’ovomucoïde que l’ovomucoïde va permettre de rompre.va permettre de rompre.

C’est sur l’inefficacité des inhibiteurs endogènes C’est sur l’inefficacité des inhibiteurs endogènes face à une agression allergénique, qu’il faut face à une agression allergénique, qu’il faut proposer une prévention avant le contact avec le proposer une prévention avant le contact avec le ou les allergènes et la poursuite (maintien) par ou les allergènes et la poursuite (maintien) par une supplémentation au long cours.une supplémentation au long cours.

Trypsine Eosinophiles métabolitesIgE-mastocytes Attraction des de l’Allergènes éosinophiles inflammation

Histamineprotéases

OBCJ

Plan de l’exposéPlan de l’exposé

- l’inflammationl’inflammation- les acteurs des phénomènes allergo- les acteurs des phénomènes allergo-

inflammatoiresinflammatoires- les serine-protéasesles serine-protéases- l’œuf de caillel’œuf de caille

L’inflammationL’inflammation

La réaction inflammatoire La réaction inflammatoire = = un des un des moyensmoyens de de défense défense naturelnaturel de l'organisme humain face aux de l'organisme humain face aux agressionsagressions qui peuvent être qui peuvent être multiplesmultiples et variées: et variées:

- micro-organismes, micro-organismes, - Anti-gènes divers, Anti-gènes divers, - traumatismestraumatismes……

afflux afflux cellules immuno-compétentescellules immuno-compétentes sur le site de sur le site de l'inflammation pour l'inflammation pour tentertenter de la neutraliser. de la neutraliser.

Si échecSi échec réaction locale réaction locale réaction généraleréaction générale de l'organisme de l'organisme

apparition de apparition de symptômessymptômes cliniquescliniques: :

- - type type allergiqueallergique, IgE - dépendant, s'il existe un , IgE - dépendant, s'il existe un terrain atopique, terrain atopique,

- - type type nonnon allergique allergique, induit par une réaction , induit par une réaction multicellulaire. multicellulaire.

Dans les Dans les deux casdeux cas, , - processus inflammatoire est processus inflammatoire est potentialisépotentialisé - par des enzymes protéolytiques par des enzymes protéolytiques = = protéasesprotéases - dont les actions néfastes peuvent être dont les actions néfastes peuvent être inhibées inhibées

par l' ovomucoïde de l'homogénatpar l' ovomucoïde de l'homogénat

d'œufs de caille de souche B. Mina. d'œufs de caille de souche B. Mina.

Les acteurs des phénomènesLes acteurs des phénomènes- allergiques- allergiques- inflammatoiresinflammatoires allergo-inflammatoires allergo-inflammatoires

Inflammation Inflammation allergiqueallergique

Inflammation allergiqueInflammation allergiqueLe pontage allergène-lgE Le pontage allergène-lgE

va provoquer va provoquer 1.1.dégranulationdégranulation cellule cellule

cible : cible : --mastocytemastocyte --basophilebasophile 2. 2. libérationlibération

médiateursmédiateurs inflammatoiresinflammatoires

2a. 2a. préforméspréformés etet2b.2b. néoformésnéoformés courant courant

sanguin:sanguin:

MastocyteMastocyte MuqueuxMuqueux ConjonctifConjonctif

localisé muqueuse peau, sous-muqueuses

Thymopdépendance

+ _

Granules peu nombreux nombreux

histamine (en pg/cellule)

0,5 à 2 3 à 15

Protéases Protéases neutresneutres tryptasetryptase

tryptase, chymase, tryptase, chymase, cathepsine G, cathepsine G,

carboxypeptidasecarboxypeptidase

Sécrétions PGD2 LTC4 PGD2 PAF

Effet du cromoglycate

non oui

protéoglycaneshéparine et chondroïtine

sulfate

héparine et chondroïtine sulfate

Inflammation allergiqueInflammation allergique

- - médiateurs médiateurs préforméspréformés contenus dans contenus dans granulesgranules intra- intra-cytoplasmiques cytoplasmiques du du mastocytemastocyte par exemple, et par exemple, et lors de leur lors de leur excrétion, ils excrétion, ils libèrentlibèrent


• histaminehistamine• facteurs d'attractionfacteurs d'attractionneutrophiles neutrophiles éosinophiles éosinophiles • protéasesprotéases• héparinehéparine

simultanémentsimultanément……



mastocytemastocyte

Inflammation Inflammation allergiqueallergique - - Médiateurs Médiateurs

néofonéoformrmésés synthétisés à partir synthétisés à partir des des phospholipides phospholipides membranairesmembranaires : :

• Leucotriènes, Leucotriènes, • P.A.F. (facteur P.A.F. (facteur

d'attraction d'attraction plaquettaire)plaquettaire)

• ProstaglandinesProstaglandines• Thromboxanes Thromboxanes


Inflammation allergiqueInflammation allergiqueCes médiateurs inflammatoires sont Ces médiateurs inflammatoires sont

chimiotactiques pour neutrophiles et chimiotactiques pour neutrophiles et éosinophileséosinophiles: :

Les Les neutrophilesneutrophiles attirés sur le attirés sur le lieu de lieu de l'inflammal'inflamma--

tion, vont tion, vont libérer à libérer à leur tour des leur tour des protéasesprotéases

Cfr Cfr


neutrophileneutrophile

Inflammation allergiqueInflammation allergique- - les les éosinophileséosinophiles libèrent des libèrent des facteurs facteurs

cytotoxiquescytotoxiques; l'éosinophile joue un rôle majeur ; l'éosinophile joue un rôle majeur dans l'inflammation allergique : c'est la cellule dans l'inflammation allergique : c'est la cellule la plus typique, qu'elle soit cutanée, nasale ou la plus typique, qu'elle soit cutanée, nasale ou bronchique.bronchique.

Sa Sa cytotoxicitécytotoxicité provoque des provoque des lésions lésions cellulaires cellulaires surtout sur surtout sur les les muqueuses muqueuses

InflammationInflammation allergiqueallergique

éosinophileéosinophile

éosinophileéosinophile

L'éosinophile est un L'éosinophile est un bras armé du système bras armé du système immunitaire.immunitaire.Capable de libérer Capable de libérer un grand nombre de un grand nombre de médiateurs médiateurs inflammatoires, inflammatoires, l'éosinophile est l'éosinophile est potentiellement potentiellement cytotoxique pour cytotoxique pour l'environnement l'environnement tissulaire.tissulaire.


Les acteursLes acteurs

Rappel !!!!!Rappel !!!!!

Une meilleure connaissance de ces Une meilleure connaissance de ces facteurs facteurs de recrutementde recrutement cellulaire libérés lors d'un cellulaire libérés lors d'un conflit allergène-conflit allergène-IIgEgE, et la libération de , et la libération de facteurs pro-inflammatoires bouleverse la facteurs pro-inflammatoires bouleverse la notion d'allergie immédiate au profit de la notion d'allergie immédiate au profit de la notion notion d'inflammation allergiqued'inflammation allergique

En effet, la En effet, la persistance de cette activité persistance de cette activité cytotoxiquecytotoxique, avec l'intervention des protéases , avec l'intervention des protéases comme facteur co-inducteur de l'inflammation, comme facteur co-inducteur de l'inflammation, en dehors d'une phase clinique aiguë, explique le en dehors d'une phase clinique aiguë, explique le caractère irréversible de l'inflammation caractère irréversible de l'inflammation allergiqueallergique. .

Cette phase inter-critique est caractérisée par un Cette phase inter-critique est caractérisée par un silence symptomatiquesilence symptomatique (quelle que soit la (quelle que soit la maladie allergique en cause), pendant laquelle maladie allergique en cause), pendant laquelle l'inflammation cellulaire initiale aiguë se l'inflammation cellulaire initiale aiguë se transforme en une transforme en une inflammation évolutive inflammation évolutive subaiguë et chroniquesubaiguë et chronique..

Ces nouvelles notions doivent être appliquées au Ces nouvelles notions doivent être appliquées au traitement qui devra tenir compte: traitement qui devra tenir compte:

- - phase aiguëphase aiguë symptomatique, symptomatique,

- - phase intercritiquephase intercritique évolutive mais symptomatiqueévolutive mais symptomatique, ,

- - phase préventivephase préventive dans certaines situations dans certaines situations particulières. particulières.

11-- manifestations allergiques classiques: manifestations allergiques classiques:

Actuellement à une véritable «explosion épidémique Actuellement à une véritable «explosion épidémique mondiale» des maladies allergiques. mondiale» des maladies allergiques.

En 1995, l'Organisation Mondiale de la Santé En 1995, l'Organisation Mondiale de la Santé (O.M.S.) considérait que l'allergie était le 6ème (O.M.S.) considérait que l'allergie était le 6ème fléau sanitaire mondial. fléau sanitaire mondial.

En 2000, l'O.M.S. est alarmiste et classe l'allergie En 2000, l'O.M.S. est alarmiste et classe l'allergie comme comme 2ème fléau sanitaire mondial2ème fléau sanitaire mondial, tout de suite , tout de suite après l'hypertension artérielle et les maladies après l'hypertension artérielle et les maladies cardio-vasculaires.cardio-vasculaires.

En effet, les maladies allergiques En effet, les maladies allergiques - touchent aujourd'hui touchent aujourd'hui >>20% population pays les 20% population pays les

plus industrialisés plus industrialisés inexorable de 25% / 10 ans. inexorable de 25% / 10 ans.


Cliniquement, manifestations Cliniquement, manifestations

les plusles plus fréquentesfréquentes::- pollinose, devenue perannuelle- pollinose, devenue perannuelle- asthme - asthme - rhinites- rhinites- conjonctivites- conjonctivites- urticaireurticaire- - œdème de Quinckeœdème de Quincke- eczéma atopique- eczéma atopique- choc anaphylactique. - choc anaphylactique.


Inflammation allergiqueInflammation allergiqueCette «explosion épidémique» de l'allergie ne trouve pas Cette «explosion épidémique» de l'allergie ne trouve pas

d'explication rationnelle : on incrimine lesd'explication rationnelle : on incrimine les

- modifications climatiquesmodifications climatiques , en particulier le , en particulier le réchauffement de la planèteréchauffement de la planète

- présence atmosphérique perannuelleprésence atmosphérique perannuelle des des pollenspollens modifimodificationcation notion de saisonnalité notion de saisonnalité

transmission héréditairetransmission héréditaire de l'atopie, de l'atopie,

- modifications de l'environnementmodifications de l'environnement + + forteforte de la de la pollutionpollution


2- allergènes majeurs: 2- allergènes majeurs:

Les manifestations cliniques de l'allergie sont Les manifestations cliniques de l'allergie sont provoquées dans le monde entier par les mêmes provoquées dans le monde entier par les mêmes allergènes perannuels ; leur fréquence est allergènes perannuels ; leur fréquence est schématiquement la suivante: schématiquement la suivante:

- - pollenspollens (55%) (55%)

- - acariensacariens (17%), (17%),

- poils d'animauxpoils d'animaux (12,5%) (12,5%)

- blattesblattes (2%) (2%)

- moisissuresmoisissures (2,5%) (2,5%)

- insectes piqueursinsectes piqueurs (5%) (5%)

- -

Aliments Aliments (3,5%(3,5%)

sulfite

crustacés arachide oeufprotéinesdu lait

poissons

fruits à coque

graine desésame

soja

gluten


- - médicamentsmédicaments (2,5%) (2,5%)

Autres allergènesAutres allergènes

ColonneColonne Toutes allergiesToutes allergies Allergies alimentairesAllergies alimentaires

Allergies latentes Allergies latentes (sensibilisation)(sensibilisation)

20 %20 %(12 millions)(12 millions)

3 %3 %(1,8 millions)(1,8 millions)

2 à 3% des adultes2 à 3% des adultes

Allergie déclaréeAllergie déclarée 5 %5 % 1 %1 %

Les allergies alimentaires les plus fréquentes en Europe :Les allergies alimentaires les plus fréquentes en Europe :On constate que parmi les allergènes majeurs chez l’enfant, On constate que parmi les allergènes majeurs chez l’enfant, seulementseulement un est présent chez ceux de l’adulte. Ces résultats un est présent chez ceux de l’adulte. Ces résultats attestent de la disparition de certaines allergies avec l’âge et attestent de la disparition de certaines allergies avec l’âge et l’apparition de nouvelles à l’âge adulte.l’apparition de nouvelles à l’âge adulte.Au total, on dénombre plus de 100 allergènes alimentaires.Au total, on dénombre plus de 100 allergènes alimentaires.

Adultes (plus de 15 ans) Enfants

15 % ROSACEES(fraises, pêches, cerises...)

34 % BLANC D'OEUF

15 % AVOCATS, KIWIS 23 % ARACHIDE

11 % OMBELLIFERES(celeri, persil, carottes...)

8 % LAIT DE VACHE

7 % FRUITS SECS 6 % MOUTARDE

5 % BLANC D'OEUF 5 % POISSON

5 % LEGUMINEUSES

POURCENTAGE DES CHOCS ANAPHYLACTIQUES POURCENTAGE DES CHOCS ANAPHYLACTIQUES SELON L’ÂGESELON L’ÂGEComme le montre ce tableau, plus une personne allergique Comme le montre ce tableau, plus une personne allergique avance en âge et plus elle a de risque, s’il y a contact avec avance en âge et plus elle a de risque, s’il y a contact avec l’allergène, de faire un choc anaphylactique (symptôme le l’allergène, de faire un choc anaphylactique (symptôme le plus dangereux ) pouvant entraîner la mort.plus dangereux ) pouvant entraîner la mort.

Âge Allergies alimentaires

6-15 ans 14 %

15-30 ans 20 %

30-45 ans 25 %

45-60 ans 36 %

+ 60 ans 50 %

Inflammation allergiqueInflammation allergique3- traitements allopathiques actuels: 3- traitements allopathiques actuels:

- tous symptomatiques- tous symptomatiques… aucun n'agit sur le … aucun n'agit sur le «terrain atopique», c'est-à-dire sur la «terrain atopique», c'est-à-dire sur la prédisposition héréditaire à produire des IgE en prédisposition héréditaire à produire des IgE en excès. excès.

- désensibilisation spécifiquedésensibilisation spécifique … …• au bout de 4 à 5 ans, au bout de 4 à 5 ans, symptômes maladie et symptômes maladie et

modifie taux des IgE spécifiques modifie taux des IgE spécifiques • sans garantirsans garantir reprise éventuelle symptômes, reprise éventuelle symptômes,

quelques mois après l'arrêt du traitement. quelques mois après l'arrêt du traitement.


4- alternatives à l'allopathie:4- alternatives à l'allopathie:

nombreuses: nombreuses: - HHoméopathie et phytothérapieoméopathie et phytothérapie- AAcupuncture (MTC)cupuncture (MTC)- NutrithérapieNutrithérapie • complément alimentaire à base complément alimentaire à base d'homogénat d'homogénat

d'œufs de caille japonaise de la souche B. Minad'œufs de caille japonaise de la souche B. Mina, , résultats assez spectaculaires résultats assez spectaculaires

• ΩΩ 3,… 3,…


Résultats obtenus avec cet homogénat montrentRésultats obtenus avec cet homogénat montrent::

- efficacité efficacité symptomatiquesymptomatique immédiateimmédiate

- action action préventivepréventive

- action sur le «action sur le «terrainterrain allergique» par stabilisation allergique» par stabilisation puis puis synthèse des IgE synthèse des IgE

Fait remarquable, il n'est pas obligatoirement Fait remarquable, il n'est pas obligatoirement nécessaire de faire l'éviction de tous les allergènes nécessaire de faire l'éviction de tous les allergènes responsables. responsables.

Inflammation non allergiqueInflammation non allergique


L'organisme humain menacé dans son intégrité, L'organisme humain menacé dans son intégrité, répond par une réaction inflammatoire qui met répond par une réaction inflammatoire qui met en jeu le en jeu le système immunitairesystème immunitaire. .

Cette réaction va mobiliser: Cette réaction va mobiliser:

- d'une part, des d'une part, des défenses non spécifiquesdéfenses non spécifiques, par , par l'intermédiaire des polynucléaires neutrophiles etl'intermédiaire des polynucléaires neutrophiles et

des macrophages, capables de des macrophages, capables de phagocyterphagocyter des produits étrangers et dedes produits étrangers et de participer à la restauration d'uneparticiper à la restauration d'une lésion traumatique lésion traumatique

macrophagemacrophage




- d'autre part, des - d'autre part, des défenses immunitaires défenses immunitaires spécifiquesspécifiques représentées représentées essentiellementessentiellement par le par le couple lymphocytes-macrophagescouple lymphocytes-macrophages . .

Ces deux systèmes fonctionnent en Ces deux systèmes fonctionnent en synergiesynergie avec avec les les leucocytesleucocytes du du sangsang circulant et des circulant et des tissustissus. .

- cette coordination est assurée par des - cette coordination est assurée par des messagersmessagers solubles, les solubles, les cytokinescytokines, qui harmonisent la , qui harmonisent la

mise en place de tous les systèmes cellulaires mise en place de tous les systèmes cellulaires ainsi que ainsi que l'activationl'activation du du complémentcomplément et le et le système , système , kallicréine-kininekallicréine-kinine

- les - les protéasesprotéases sont impliquées en tant qu'enzymes sont impliquées en tant qu'enzymes pro-inflammatoires . pro-inflammatoires .

dont éosinophilesdont éosinophiles

Inflammation non allergiqueInflammation non allergique1- manifestations cliniques:1- manifestations cliniques:

-- infections respiratoires: infections respiratoires:

• infections touchant particulièrement la infections touchant particulièrement la sphèresphère ORLORL

• germes responsables :germes responsables : le plus souvent des virus …le plus souvent des virus … mais rôle des mais rôle des autres autres microbes pas négligeable !microbes pas négligeable !


• infection des infection des voies aériennes supérieuresvoies aériennes supérieures retentit retentit fréquemment ) sur les fréquemment ) sur les voies respiratoires voies respiratoires inférieuresinférieures, ce qui est habituel au cours de la , ce qui est habituel au cours de la grippe, rhinite et autres viroses respiratoires; grippe, rhinite et autres viroses respiratoires;

souvent toux spasmodiques et bronchites souvent toux spasmodiques et bronchites • et ces infections peuvent avoir un caractère et ces infections peuvent avoir un caractère

récidivant chez l'enfant et chez l'adulterécidivant chez l'enfant et chez l'adulte..

Inflammation non allergiqueInflammation non allergique- infections cutanées:infections cutanées:

lésions cutanées inflammatoires sont nombreuses lésions cutanées inflammatoires sont nombreuses et variéeset variées::

- urticaireurticaire- pprurigorurigo- piqûres d'insectespiqûres d'insectes- plaques d'urticaire isolées et éparsesplaques d'urticaire isolées et éparses- irritation due aux cosmétiquesirritation due aux cosmétiques- ppsoriasissoriasis- prurit d'origine inconnue. prurit d'origine inconnue.


Inflammations diverses :Inflammations diverses :- penser essentiellement à l’intestinpenser essentiellement à l’intestin- mais aussi au pancréasmais aussi au pancréas- ……

Les sérine Les sérine protéasesprotéases

Trypsine et homologues (trypsin-like Trypsine et homologues (trypsin-like proteases)proteases)

Notion de protéasesNotion de protéasesdéfinitions :définitions :- protéases endogènes - protéases endogènes - protéases exogènes- protéases exogènes

DéfinitionDéfinition

enzymes protéolytiques et pro-inflammatoiresenzymes protéolytiques et pro-inflammatoires intervenant dans diverses intervenant dans diverses circonstances circonstances physiologiques et pathologiquesphysiologiques et pathologiques. .

Ces enzymes sont Ces enzymes sont ubiquitairesubiquitaires dans l'organisme. dans l'organisme.

A l'état physiologique, il existe un A l'état physiologique, il existe un équilibreéquilibre entre les entre les protéasesprotéases et et leurs inhibiteurs naturelsleurs inhibiteurs naturels..

LLa rupture dea rupture de cet équilibre peut être secondaire à un cet équilibre peut être secondaire à un déficit congénital de ces inhibiteurs ou à une déficit congénital de ces inhibiteurs ou à une altération chimique. altération chimique.

protéasesprotéases

On peut distinguer schématiquement deux On peut distinguer schématiquement deux grandes catégories de protéases : grandes catégories de protéases :

- endogènes- endogènes

- exogènes. - exogènes.

Protéases endogènesProtéases endogènes

Les protéases endogènes sont extra ou intraLes protéases endogènes sont extra ou intra--cellulaires: cellulaires:

- les - les protéases extracellulairesprotéases extracellulaires sont représentées par sont représentées par la trypsine la trypsine pancréatiquepancréatique ; ;

- les - les protéases intracellulairesprotéases intracellulaires sont situées, pour sont situées, pour l'essentiel, dans les cellules immuno-compétentes l'essentiel, dans les cellules immuno-compétentes et en particulier dans les et en particulier dans les mastocytesmastocytes tissulairestissulaires et et les les neutrophilesneutrophiles sanguinssanguins. .

- - Les cellules exocrines du pancréas : Les cellules exocrines du pancréas : La La trypsinetrypsine est secrétée par les cellules est secrétée par les cellules

exocrines du pancréas et elle est exocrines du pancréas et elle est physiologiquement physiologiquement inhibéeinhibée par l' par l' -1 - -1 -antitrypsineantitrypsine. .

Un déficit en inhibiteur entraîne une action Un déficit en inhibiteur entraîne une action protéolytique sur l'élastine des alvéoles protéolytique sur l'élastine des alvéoles pulmonaires ce qui se traduit par de pulmonaires ce qui se traduit par de l'emphysème. l'emphysème.

Les mastocytes tissulaires Les mastocytes tissulaires sont des cellules sont des cellules immuno-compétentes disséminées dans les immuno-compétentes disséminées dans les muqueuses et sous muqueuses gastrique, muqueuses et sous muqueuses gastrique, intestinale, respiratoire, nasale et dans le derme. intestinale, respiratoire, nasale et dans le derme. Les mastocytes sont classés en deux types selon Les mastocytes sont classés en deux types selon la variété des protéases inclus dans leurs la variété des protéases inclus dans leurs granules: granules:

Les mastocytes muqueux Les mastocytes muqueux (MC(MC)) localisés dans les localisés dans les muqueuses gastrique, intestinale, nasale, muqueuses gastrique, intestinale, nasale, l'épithélium bronchique et une partie des l'épithélium bronchique et une partie des alvéoles pulmonaires.alvéoles pulmonaires.

- - la tryptase est un excellent marqueur de la tryptase est un excellent marqueur de l'allergie IgE-dépendante et du choc l'allergie IgE-dépendante et du choc anaphylactique . anaphylactique .

T

Les mastocytes du tissu conjonctifLes mastocytes du tissu conjonctif : :

Ils sécrètent :Ils sécrètent : tryptase, chymase, carboxypeptidase tryptase, chymase, carboxypeptidase A et cathepsine GA et cathepsine G

On les trouve surtout dans la peau et dans la On les trouve surtout dans la peau et dans la portion sous épithéliale des bronches, du nez et portion sous épithéliale des bronches, du nez et de la muqueuse gastro-intestinale. Ce type de de la muqueuse gastro-intestinale. Ce type de mastocyte secrète de 1'interleukine 4 ou IL4 qui mastocyte secrète de 1'interleukine 4 ou IL4 qui induit la synthèse des IgE. induit la synthèse des IgE.

Cette cytokine est préformée et stockée dans les Cette cytokine est préformée et stockée dans les granules intra-cytoplasmiques, elle est libérée granules intra-cytoplasmiques, elle est libérée avec les autres médiateurs chimiquesavec les autres médiateurs chimiques

Lors de la dégranulation, ce type de mastocyte a une Lors de la dégranulation, ce type de mastocyte a une fonction sélective dans fonction sélective dans ::

- la synthèse des IgE, la synthèse des IgE, - la genèse des maladies allergiques, la genèse des maladies allergiques, - le recrutement des éosinophiles le recrutement des éosinophiles - et leur évolution vers la chronicité . et leur évolution vers la chronicité .

MastocyteMastocyte MuqueuxMuqueux ConjonctifConjonctif

localisé muqueuse peau, sous-muqueuses

Thymopdépendance + _

Granules peu nombreux nombreux

histamine (en pg/cellule)

0,5 à 2 3 à 15

Protéases Protéases neutresneutres

tryptasetryptasetryptase, chymase, cathepsine G, tryptase, chymase, cathepsine G,

carboxypeptidasecarboxypeptidase

Sécrétions PGD2 LTC4 PGD2 PAF

Effet du cromoglycate

non oui

protéoglycaneshéparine et chondroïtine

sulfatehéparine et chondroïtine sulfate

Les protéases mastocytaires interviennent donc: Les protéases mastocytaires interviennent donc:

- dans le processus de dégranulation mastocytaire, dans le processus de dégranulation mastocytaire,

- dans la production de l'interleukine 4 qui induit dans la production de l'interleukine 4 qui induit la synthèse des la synthèse des IgEIgE,,

- dans le recrutement des cellules inflammatoires . dans le recrutement des cellules inflammatoires .

-- Les neutrophiles sanguins : Les neutrophiles sanguins : Le rôle des neutrophiles dans l'inflammation suit Le rôle des neutrophiles dans l'inflammation suit

deux voies:deux voies:- celle des - celle des radicaux oxygénésradicaux oxygénés intermédiaires intermédiaires- celle des - celle des protéasesprotéases. . Les neutrophiles contiennent Les neutrophiles contiennent 3 types de vecteurs3 types de vecteurs

des protéases :des protéases :- des - des granules azurophilesgranules azurophiles, vecteurs de : , vecteurs de : . . élastaseélastase. . cathepsine Gcathepsine G. . protéinase 3protéinase 3

. . azurocidineazurocidine

. . myeloperoxydasemyeloperoxydase

- des - des granules spécifiquesgranules spécifiques: :

. . collagénasecollagénase

. . gelatinasegelatinase

- - des des granules tertairesgranules tertaires : :

. . gelatinasegelatinase

protéases endogènesprotéases endogènes

neutrophileneutrophileet ses granules ?et ses granules ?

Les protéases Les protéases - peuvent coopérerpeuvent coopérer avec d' avec d'autres moléculesautres molécules immuno- immuno-

modulatrices telles que les cytokines et les molécules modulatrices telles que les cytokines et les molécules d'adhésion, d'adhésion,

- intervenir dans la intervenir dans la communication inter-cellulairecommunication inter-cellulaire, ,

- contrôler contrôler lala fonction phagocytaire fonction phagocytaire et et moduler moduler la la totalité totalité dudu processus inflammatoire processus inflammatoire . .

L L 'homogénat d'œuf de caille'homogénat d'œuf de caille japonaise est japonaise est un un puissant inhibiteur des protéasespuissant inhibiteur des protéases..

Protéases exogènesProtéases exogènes

L'apport des protéases exogènes est très variéL'apport des protéases exogènes est très varié il comprend des protéases alimentaires, des protéases il comprend des protéases alimentaires, des protéases

médicamenteuses, microbiennes, virales, fongiques, médicamenteuses, microbiennes, virales, fongiques, les protéases des acariens et des insectes piqueurs. les protéases des acariens et des insectes piqueurs.

- Les protéases alimentaires :- Les protéases alimentaires : De nombreuses De nombreuses plantesplantes et et fruits exotiquesfruits exotiques contiennent contiennent

des protéases comme la bromélaïne de la pomme de des protéases comme la bromélaïne de la pomme de pin, la papaïne du papaye, la ficine de la figue, pin, la papaïne du papaye, la ficine de la figue, l'actinidine du kiwi. l'actinidine du kiwi.

Par ailleurs, les allergènes majeurs des Par ailleurs, les allergènes majeurs des acariensacariens, qui , qui sont des protéases, ont une sont des protéases, ont une réactivité croiséeréactivité croisée avec la avec la papaïnepapaïne, la , la bromélaïnebromélaïne et la et la ficineficine. .

Le syndrome d'allergie alimentaire brutal Le syndrome d'allergie alimentaire brutal dénommé «acarien-escargot», pourrait être dû à dénommé «acarien-escargot», pourrait être dû à une protéase commune libérée rapidement dans une protéase commune libérée rapidement dans le sang après l'ingestion d'un escargot par un le sang après l'ingestion d'un escargot par un sujet présentant une hypersensibilité aux sujet présentant une hypersensibilité aux acariens. acariens.

- Les protéases médicamenteuses:- Les protéases médicamenteuses: Certains Certains médicamentsmédicaments contiennent de la contiennent de la papaïnepapaïne

et/ou de la et/ou de la bromelaïnebromelaïne or il existe une or il existe une réactivité réactivité croiséecroisée avec les avec les alimentsaliments ou les ou les fruitsfruits exotiquesexotiques cités auparavant !cités auparavant !

- Les protéases des acariens:- Les protéases des acariens: Les allergènes des acariens sont essentiellement Les allergènes des acariens sont essentiellement

retrouvés dans leurs déjectionsretrouvés dans leurs déjections..OOn en distingue quatre groupes: n en distingue quatre groupes: - les allergies du groupe I et du groupe II sont des les allergies du groupe I et du groupe II sont des

protéases : Der pI est une cystine protéase et Der protéases : Der pI est une cystine protéase et Der pII un lyzozyme (Dermatophagoides pII un lyzozyme (Dermatophagoides Pteronyssinus), Pteronyssinus),

- les allergènes des groupes III et IV sont des les allergènes des groupes III et IV sont des serine- protéases pour Der pIII et Der fserine- protéases pour Der pIII et Der f III III (Dermatophagoïdes farinae) et une amylase pour (Dermatophagoïdes farinae) et une amylase pour Der pIV.Der pIV.

Au contact d'une muqueuse humide, ces allergènes Au contact d'une muqueuse humide, ces allergènes sont relarguésont relarguéss en moins de 30 secondes. en moins de 30 secondes.

CCes protéases ont une homologie avec des serine- es protéases ont une homologie avec des serine- protéases comme la trypsine et la chymotrypsine. protéases comme la trypsine et la chymotrypsine.

Ces protéases mettent en jeu le système kallicréine-Ces protéases mettent en jeu le système kallicréine-kinine qui est impliqué dans de nombreuses kinine qui est impliqué dans de nombreuses réactions allergiques . réactions allergiques .

- Les protéases des insectes Les protéases des insectes

Une piqûre de Une piqûre de guêpeguêpe (Vespa crabo) libère dans la (Vespa crabo) libère dans la peau une protéase qui est une peau une protéase qui est une chymotrypsinechymotrypsine, il , il s'ensuit une stimulation du système kallicréine-s'ensuit une stimulation du système kallicréine-kinine qui induit une vascularisation puissante kinine qui induit une vascularisation puissante avec hyperperméabilité vasculaire identique à avec hyperperméabilité vasculaire identique à celle que déclenche l'histamine, mais en celle que déclenche l'histamine, mais en l'absence de réflexe d'axone, la zone l'absence de réflexe d'axone, la zone érythérythéémateuse est minime et le prurit est mateuse est minime et le prurit est

remplacé par une sensation douloureuse et une remplacé par une sensation douloureuse et une impression de brûlure. impression de brûlure.

C'est ce que l'on observe après une injection C'est ce que l'on observe après une injection intradermique de bradykinine . intradermique de bradykinine .

- - Les protéases des agents pathogènes :Les protéases des agents pathogènes :

Certaines bactéries peuvent libérer la Certaines bactéries peuvent libérer la cathepsine Gcathepsine G et et l'azurocidinel'azurocidine, homologues de l'élastase, en , homologues de l'élastase, en particulier des bactéries gram-négatif .particulier des bactéries gram-négatif .

Molla a pu mettre en évidence Molla a pu mettre en évidence 11 11 protéases protéases microbiennes (des protéinases) pour les germes microbiennes (des protéinases) pour les germes suivants: Serratia marcescens, Pseudomonas suivants: Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Vibrio vulnificus, Bacillus subtilis, aeruginosa, Vibrio vulnificus, Bacillus subtilis, Bacillus stearothermophilus, Streptomyces Bacillus stearothermophilus, Streptomyces caepitosus et Staphylococcus aureus . caepitosus et Staphylococcus aureus .

Des protéases sont également Des protéases sont également incriminées dans le incriminées dans le SIDASIDA, , l'hépatite viralel'hépatite virale et les et les viroses viroses respiratoiresrespiratoires..

On a en effet montré On a en effet montré qu'au qu'au cours des virosescours des viroses, il y avait , il y avait toujours l'intervention d'une toujours l'intervention d'une protéaseprotéase comme élément comme élément protéolytiqueprotéolytique..

LLa compréhension de l'importance des protéases a compréhension de l'importance des protéases dans le SIDA, comme exemple de virose, a dans le SIDA, comme exemple de virose, a rapidement conduit à envisager une stratégie rapidement conduit à envisager une stratégie thérapeutique orientée vers l'inhibition de ces thérapeutique orientée vers l'inhibition de ces enzymes à l'aide d'inhibiteurs des protéases enzymes à l'aide d'inhibiteurs des protéases comme le RO 31-8959 et le XM 323 … comme le RO 31-8959 et le XM 323 …

Au cours des Au cours des parasitosesparasitoses comme la malaria par comme la malaria par exemple, on a montré l'intervention des protéases exemple, on a montré l'intervention des protéases ((endopeptidasesendopeptidases et et aminopeptidasesaminopeptidases), ceci a été ), ceci a été démontré pour le plasmodium fadémontré pour le plasmodium fallciparum, berghei et ciparum, berghei et chabondi chabondi ..

Des protéases sont secrétées par certains Des protéases sont secrétées par certains actynomycètesactynomycètes du type aspergillus orizae: il s'agit d'une protéinase . du type aspergillus orizae: il s'agit d'une protéinase .

Certaines Certaines bactéries, virus, parasites et actynomycètesbactéries, virus, parasites et actynomycètes libèrent des protéases. Ces protéases pourraient être libèrent des protéases. Ces protéases pourraient être inhibées par l'ovomucoïde de l'œuf de caille inhibées par l'ovomucoïde de l'œuf de caille japonaise . japonaise .

Par ailleurs tous ces agents pathogènes induisent la Par ailleurs tous ces agents pathogènes induisent la synthèse d'IgE spécifiques. L'inhibition de cette synthèse d'IgE spécifiques. L'inhibition de cette synthèse est secondaire à l'action de synthèse est secondaire à l'action de l'ovomucoïde, inhibiteur des protéases et de l'IL4 . l'ovomucoïde, inhibiteur des protéases et de l'IL4 .

L'ovomucoïde de L'ovomucoïde de ll'homogénat d'œuf de caille peut 'homogénat d'œuf de caille peut donc être proposé en prévention desdonc être proposé en prévention des affections affections virales et en particulier pour la grippe. virales et en particulier pour la grippe.

ééquilibre protéases-quilibre protéases-antiprotéaseantiprotéasess

L'équilibre physiologique des protéases est maintenu L'équilibre physiologique des protéases est maintenu par la balance sérine protéases-antiprotéases. par la balance sérine protéases-antiprotéases.

Cet équilibre peut être rompuCet équilibre peut être rompu dans différentes dans différentes situations: situations:

- Action chimiqueAction chimique- TabagismeTabagisme- Anomalies génétiquesAnomalies génétiques- Malades allergiquesMalades allergiques- Maladies cutanéesMaladies cutanées

- action chimiqueaction chimique

Plusieurs circonstances lors de l'inflammation Plusieurs circonstances lors de l'inflammation contribuent à favoriser l'action des protéases vis contribuent à favoriser l'action des protéases vis à vis de leurs inhibiteurs et en particulier les à vis de leurs inhibiteurs et en particulier les mécanismes mécanismes d'oxydationd'oxydation. .

L'inhibiteur une fois oxydé, perd une grande partie L'inhibiteur une fois oxydé, perd une grande partie

de son activité.de son activité.

- tabagismetabagisme

L'inhalation de la fumée de L'inhalation de la fumée de cigarette provoque une cigarette provoque une affluence des neutrophiles affluence des neutrophiles dans les poumons ce qui dans les poumons ce qui induit une inflammation induit une inflammation permanente avec un excèspermanente avec un excès d'élastase : l'd'élastase : l'-1-anti--1-anti-

trypsine, qui est l'inhibiteur trypsine, qui est l'inhibiteur physiologique de l'élastase, physiologique de l'élastase, devient inactif et l'élastase va devient inactif et l'élastase va pouvoir exercer son action pouvoir exercer son action protéolytique sur l'élastine protéolytique sur l'élastine du tissu pulmonaire ce qui du tissu pulmonaire ce qui entraîne, à la longue entraîne, à la longue l'emphysème pulmonaire. l'emphysème pulmonaire.

- anomalies génétiquesanomalies génétiques

L'anomalie porte sur l'inefficacité ou l'absence de L'anomalie porte sur l'inefficacité ou l'absence de l'inhibiteur physiologique ce qui libère l'action l'inhibiteur physiologique ce qui libère l'action des protéases : on a déjà cité la Mucoviscidose des protéases : on a déjà cité la Mucoviscidose et ses complications digestives, et l’Emphysème et ses complications digestives, et l’Emphysème pulmonaire héréditaire. pulmonaire héréditaire.

- - maladies allergiquesmaladies allergiques

Dans les maladies allergiques les sérine-protéases Dans les maladies allergiques les sérine-protéases mises en jeu sont surtout des protéases mises en jeu sont surtout des protéases mastocytaires. mastocytaires.

On sait que l'allergie héréditaire, ou atopie, est On sait que l'allergie héréditaire, ou atopie, est définie par la prédisposition à synthétiser en définie par la prédisposition à synthétiser en excès des IgE : pour devenir active, ces IgE excès des IgE : pour devenir active, ces IgE doivent se fixer sur la membrane des mastocytes doivent se fixer sur la membrane des mastocytes et des basophiles. et des basophiles.

En cas de conflit allergène-IgE spécifiques, les En cas de conflit allergène-IgE spécifiques, les cellules vont dégranuler et libérer brutalement cellules vont dégranuler et libérer brutalement dans le sang et de manière excessive:dans le sang et de manière excessive:

- - histaminehistamine - p- protéasesrotéases - - interleukine 4 (IL4). interleukine 4 (IL4).

L'organisme de l'atopique est envahi par des L'organisme de l'atopique est envahi par des médiateurs chimiques en quantité énorme de médiateurs chimiques en quantité énorme de sorte que la balance protéases-antiprotéases est sorte que la balance protéases-antiprotéases est rompue. L'interleukine 4 libérée en même temps rompue. L'interleukine 4 libérée en même temps que l'histamine et les protéases, va contribuer à que l'histamine et les protéases, va contribuer à l'augmentation des IgE ce qui aggrave le l'augmentation des IgE ce qui aggrave le processus allergique. processus allergique.

- - maladies cutanéesmaladies cutanées

Le psoriasis est le meilleur exemple, car on trouve Le psoriasis est le meilleur exemple, car on trouve de fortes quantités d'élastase sur la peau des de fortes quantités d'élastase sur la peau des psoriasiques et les biopsies cutanées confirment psoriasiques et les biopsies cutanées confirment la présence d'une réaction inflammatoire la présence d'une réaction inflammatoire comportant un afflux de lymphocytes et de comportant un afflux de lymphocytes et de polynucléaires neutrophiles sécréteurs d'élastase. polynucléaires neutrophiles sécréteurs d'élastase.

Cfr Cfr

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Attaque des protéases dans les inflammations allergiques (et non allergiques) par un homogénat dœuf de caille???