Université Victor Segalen – Bordeaux 2

UFR des Sciences médicales

ATTESTATION DE FORMATION SPECIALISEE APPROFONDIE

EN MEDECINE INTERNE, OPTION MALADIES INFECTIEUSES

Mémoire pour l’obtention de

Présenté par Monsieur Rivonirina Andry RAKOTOARIVELO

Encadreur du mémoire : Pr Fabrice BONNET

Membres du jury :

Pr Patrick MERCIE

Pr Daniel ADOUE

Pr Elisabeth VIDAL

Réactions paradoxales sous traitement antituberculeux

chez des personnes non infectées par le VIH

INTRODUCTION

Depuis demi siècle: évolution inhabituelle de tuberculose au cours d’un traitement

Pathogénie de cette réaction paradoxale (RP) partiellement élucidée

Objectif: rapporter quatre observations de réactions paradoxales sous traitement antituberculeux chez des patients non infectés par le VIH

23

/06

/2011

2

SYNTHÈSE DES OBSERVATIONS

Caractéristiques épidémio-cliniques

Obs. Sexe Age (ans) Origine Signes cliniques

1 M 32 Yougoslave AEG, hépato-splénomégalie

2 F 23 Mauricienne Fièvre, AEG, ADP latero-

cervicales gauche

3 M 29 Ivoirien Fièvre, ADP axillaire droite

4 M 28 Portugais ADP sous mandibulaires

bilatérales

3

SYNTHÈSE DES OBSERVATIONS

Caractéristiques épidémio-cliniques

Obs. SéroVIH

LT (/mm3) avant anti-TB

LT (/mm3) après anti-TB

Diagnostic

1 (-) 350 1120 BK crachat

2 (-) 490 1580 BK crachat

3 (-) 900 1420 Biopsie ADP

4 (-) 1680 1130 Biopsie ADP

4

SYNTHÈSE DES OBSERVATIONS

Présentation initiale de la tuberculose 23

/06

/2011

Obs.1

Obs.2

Obs.3

Obs.4 5

Tuberculose pulmonaire

Miliaire tuberculeuse

Tuberculose pulmonaire

Adénites tuberculeuses

Adénites tuberculeuses

SYNTHÈSE DES OBSERVATIONS

Réactions paradoxales 23

/06

/2011

Obs.1

Obs.2

Obs.3

Obs.4 6

2 mois

3 mois

2 sem

2 sem

Péricardite

Hypercalcémie asymptomatique

SYNTHÈSE DES OBSERVATIONS

Traitement

Obs. Antituberculeux Corticothérapie

1 2 HREZ, 3 HMEZ, 3 HRE

8 mois

non

2 2 HREZ, 4 HRM, 15 HR

Prévu 30 mois

oui

3 2 HREZ, 2 HR, 1 HZ

Prévu 6 mois

oui

4 2 HREZ, 3 HR

Prévu 6 mois

oui

7H: isoniazide; R: rifampicine; E: éthambutol; Z: pyrazinamide; M: moxifloxacine

DISCUSSION - DÉFINITIONS

VIH (+) >> SRI: ensemble des manifestations pathologiques attribuées à une réponse immunitaire excessive vis à vis d’Ag infectieux et non infectieux après l’introduction des ARV

VIH (-) >> RP: aggravation des lésions cliniques ou radiologiques préexistantes ou apparition de nouvelles lésions au cours d’un traitement antituberculeux

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/06

/2011

8Meintjes G et al. Lancet Inf Dis 2008

Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002

DISCUSSION - ÉPIDÉMIOLOGIE

RP: 6 à 30 % des patients sous antituberculeux

Secondaire à une TEP dans 80 % des cas: miliaire et méningite

Délai d’apparition: 2 à 4 semaines

Notre étude: 2 sem à 3 mois

23

/06

/2011

9Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002

Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003

Garcia Vidal C et al. Clin Infect Dis 2005

IL4, IL5, IL10

INFγ

INFγ, TNFα

Inhibition

Stimulation

Formation granulome

Monocytes/macrophages

DISCUSSION - PATHOGÉNIE

Dysfonction des CPA

Apoptose

Suppression Th1

23

/06

/2011

10

Lymphopénie

Effets immunosuppresseurs de M. tuberculosis

Sharma SK et al. Lancet Infect Dis 2005

Maes HH et al. Medical Hypotheses 1996

Vankayalapati R et al. Clin Infect Dis 2003

Vanham G et al. Tubercle Lung Dis 1997

DISCUSSION - PATHOGÉNIE

Traitement antituberculeux:

Augmentation du nombre lymphocytes

Correction de la sensibilité des LT aux cytokines

Augmentation de lyse bactérienne

Augmentation de la production INF-γ

Rétablissement de la réponse immunitaire

Réaction paradoxale

23

/06

/2011

11Sharma SK et al. Lancet Infect Dis 2005

Maes HH et al. Medical Hypotheses 1996

Vankayalapati R et al. Clin Infect Dis 2003

Vanham G et al. Tubercle Lung Dis 1997

DISCUSSION – FORMES CLINIQUES2

3/0

6/2

011

12

Localisations de réaction paradoxale Fréquences (%)

Système nerveux central 49,1

Tuberculome intracérébral 37,7

Hydrocéphalie 7,4

Tuberculome intramédullaire 1,6

Autres 2,4

Autres localisations 50,9

Pleurale 34,4

Cutanée 6,7

Ganglionnaire 4,1

Pulmonaire 1,6

Autres 4,1

Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002

DISCUSSION – FORMES CLINIQUES

Tuberculome intracérébral asymptomatique: Obs 2

Premier cas en 1974 puis une centaine rapportée: disponibilité et fiabilité imagerie cérébrale

Localisation initiale: méningite (54 à 94 %) et miliaire (12 à 36 %)

Nicolls et al: symptomatique dans 10 cas/121 (8 %)

Localisation: souvent unique, multiple dans 15 à 34 % des cas; supra ou infra tentorielle

23

/06

/2011

13Thrush DC et al. J Neuro Neurosurg Psych 1974

Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002

Nicolls DJ et al. Lancet Infect Dis 2005

Prakash Rao G et al. J Neurosurg 1995

DISCUSSION – FORMES CLINIQUES

Augmentation des adénites et nouvelle localisation: Obs 2, 3, 4

Augmentation de taille des adénites dans 68 % et apparition de nouvelle adénite dans 36 % des cas

Localisations habituelles: cervicale (68 %) et sous mandibulaire (8 %)

FDR identifiés: sexe M, âge jeune, douleur locale

Evolution habituellement favorable

23

/06

/2011

14Cho O-H et al. J Infect 2009

Hawkey CR et al. Clin Infect Dis 2005

DISCUSSION – FORMES CLINIQUES

Hypercalcémie asymptomatique: Obs 1

Fréquente au cours TB (16 à 51 %), rare en tant que RP (Yang et al: un cas de SRI avec hypercalcémie)

Au cours TB, rarement symptomatique: Roussos et al 2/22 cas, Chan et al 2/318

Pathogénie: hyperproduction de 1,25-di OH vit D par les granulomes tuberculeux

23

/06

/2011

15Roussos A et al. Respir Med 2001

Yang C-H et al. Am J Emerg Med 2009

Chan TYK. Ann Trop Med Parasitol 1996

Sharma OP. Curr Opin Pulm Med 2000

DISCUSSION – FORMES CLINIQUES

Péricardite asymptomatique: Obs 3

Péricardite TB moins fréquente (1 à 2 %), plus rare en tant que RP (2 études de Cheng et al: 0/122 et 16 épisodes; Hawkey et al et Ohkouchi et al: un cas chacun )

Peut passer inaperçue

Risque: péricardite constrictive

23

/06

/2011

16

Mayosi BM et al. Circulation 2005

Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002

Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003

Hawkey CR et al. Clin Infect Dis 2005

Ohkouchi M et al. Kekkaku 2004

DISCUSSION – FORMES CLINIQUES

Spondylite asymptomatique: Obs 2

Signes: déficits neurologiques (23 à 76 %), douleur rachidienne (90 à 100 %)

IRM du rachis: lésions précoces souvent asymptomatiques (IRM avec 72 localisations versus TDM avec 51 localisations)

Le Page et al et Cheng et al: 0/19 et 122 épisodes RP Cheng et al: 2 cas

23

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/2011

17

Le Page et al. Semin Arthritis Rheum 2006

Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002

Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003

Marais S et al. Int J Tuberc Lung Dis 2010

DISCUSSION – CAT

Diagnostic d’élimination

Infection nosocomiale ou communautaire

Inefficacité du traitement instauré liée à une mauvaise observance, à une résistance aux antituberculeux , effets secondaires du traitement

Traitement antituberculeux

Pas de modification des molécules

Durée du traitement selon formes cliniques: tuberculome jusqu’à 30 mois, adénite entre 6 et 23 mois

23

/06

/2011

18Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002

Park I-S et al. Yonsei Med J 2008

Hawkey CR et al. Clin Infect Dis 2005

Nicolls DJ et al. Lancet Infect Dis 2005

DISCUSSION – CAT

Corticothérapie: Obs 2, 3, 4

Diminution de l’orage immunologique et effet antiœdémateux

RP toutes formes confondues: 40 %

Tuberculome: 63 à 100 %, stt HTIC

Posologie et durée: selon symptomatologie et l’évolution de la maladie

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19Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002

Prakash Rao G et al. J Neurosurg 1995

Secondaire à une TEP, favorisée par lymphopénie

Diagnostic d’élimination

Recherche systématique de localisation cérébrale ou rachidienne au cours de miliaire ou méningite tuberculeuse ???

Pas de changement de molécules antituberculeux

Place de la corticothérapie non codifiée: utilisée surtout au cours des tuberculomes et de la péricardite tuberculeuse

CONCLUSION2

3/0

6/2

011

20

MISAOTRA TOMPOKO !!