Rkarrangement du squelette de la catharanthine. IV.' Nor-5 catharanthine et couplage avec la ~ indol ine .~

RATREUAYIAINA 20 A~DRIAUIALISOA, NICOLE LANGLOIS, YVES LANGLOIS, PIERRE POTIER et PETER BLADON. Can. J . Chern. 57.2572 (1979).

La nor-5 catharanthine 3 est prCparCe B partir de la catharanthine 5. Le couplage du Nb-oxyde correspondant 10 avec la vindoline4, dans les conditions de la rCaction de Polonovski modifiCe, conduit a deux dimeres sans fragmentation du squelette.

L'obtention de nor-5 desmCthoxycarbony1-16 catharanthine 20 par clivage d'un des produits de couplage (18) de la vindoline 4 et du N,-oxyde de desmCthoxycarbony1-16 catharanthine 17 corrobore la structure 18 qui avait CtC assignie B ce dimere dans notre laboratoire.

RATREMANIAINA ZO ANDRIAMIALISOA, NICOLE LAKCLOIS, YVES LANGLOIS, PIERRE POTIER, and PETER B L A D O ~ . Can. . I . Chern. 57.2572 (1979).

5-Norcatharanthine 3 was prepared from catharanthine 5. The coupling of the corresponding N,-oxide 10 with vindoline 4, under modified Polonovski reaction conditions, led to two dimers without breaking the structural framework.

The isolation of 5-nor-16-demethoxycarbonylcatharanthine 20 by cleavage of one of the coupling products (18) of vindoline 4 and the N,-oxide of 16-demethoxycarbonylcatharanthine 17 corroborates the structure 18 which was assigned to this dimer by our laboratory.

[Journal translation]

L'application de la rCaction de Polonovski modi- fiCe (2) au Nb,-oxyde d9anhydrovinblastine l3 se traduit par une competition entre ]'elimination d'un proton en C21' et une fragmentation de la liaison C5'-C6' (3). Cette derni6re s'effectue avec partici- pation de I'atome d'azote indolique (N,,) et conduit, apr6s hydrolyse des intermidiaires, perte de formol et cyclisation (SchCma 1) a la nor-5' anhydrovin- blastine 2 (3). L'accks, par cette mtthode, a de nouveaux composCs bis-indoliques du type nor- vinblastine nous a incitCs A tendr re aussi ces resultats 2 la prCparation des dCrivCs nor d7alcaloIdes monoin- doliques. En particulier, il nous a semble intkressant d'obtenir la nor-5 catharanthine 3 et d'ttudier le couplage de ce nouveau compost avec la vindoline 4.

Nous avons dCja montrC (4) que la chaine trypta- minique du N,-oxyde 6 de la catharanthine 5 et d'autres composCs du m&me type se fragmente dans les conditions de la reaction de Polonovski propre- ment dite (5) pour conduire, apris addition d'un nucleophile en C6 tel qu'un ion acCtate et cyclisation,

'Pour partie 111 voir rtf. 1. 'Ce travail est dedik B la memoire du Professeur R. H. F.

Manske. 3P. Mangeney. A paraitre.

a des composCs tels que 8, comportant l'enchaine- ment N,-CH,-Nb (SchCma 2).

Les essais d'hydrolyse du bis-immonium 7 im- pliquC dans cette reaction n'ont pas permis d'obtenir directement la nor-5 catharanthine 3. En effet, la cyclisation N, + C5 s'effectue plus facilement que l'addition d'un hydroxyle sur le carbone 5 suivie de perte de formol et seul le compost 9 est obtenu.

Toutefois, des conditions acides plus Cnergiques (HC1 lo%, 110°C) provoquent rapidement la rCou- verture de ce cycle et la nor-5 catharanthine 3 s'obtient alors avec 66% de rendement. I1 est possible que le bis-immonium 7 soit rCgCnCrt au cours de cette reaction avec participation de l'azote N, selon le SchCma 2, mais on ne peut pas exclure l'even- tualite d'une protonation de l'azote N, suivie de la participation de I'azote indolique qui conduirait au meme resultat.

L'analyse spectrale de 3 prouve la structure in- diqute. En particulier, l'analyse en haute rCsolution de l'ion molCculaire M'. a mle 322.1634 en spec- tromitrie de masse (C,,H,,N,O,), I'identification de tous les signaux en rlnn du 'H a haut champ (6) et en rmn du I3C ou le diplacement chimique du C6 se situe a 50.0 ppm (apparicine 6 C6 = 54.3 ppm (7))

0008-4042/79/192572-06$0 1 .00/0 01979 National Research Council of Canada/Conseil national de recherches du Canada

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et celui du C16 a 45.1 ppm (catharanthine 6 C16 - 55.5 ppm (8, 9)).

Le N,-oxyde de nor-5 catharanthine 10 en presence d'anhydride trifluoroacttique et de vindoline 4 (10) n'evolue que tres lentement a basse temptrature (-70°C). Si la m&me riaction est effectuie O0C, la

3 4 vindoline

formation de deux composes est dCtectCe en ccm avant l'addition de borohydrure de sodium, ce qui

indique l'absence d'immonium en fin de rtaction. L'analyse des deux diineres obtenus permet de leur attribuer respectivement les structures 12 et 14, ce qui corrobore le fait prickdent. Le dimere 12 resulte de l'addition de la vindoline 4 sur l'immonium 11 forme par elimination inhabituelle d'un des protons en C3 (Schema 3, I) comme en ttmoignent, en par- ticulier, la composition de l'ion a (3573 B m/e 562.2890 en spectrometric de masse, et la presence d'un systeme AB attribuable a un methylene de type gramine dans le spectre de rmn du 'H. L'Climination d'un des protons en C6, en CY de I'indole, conduit a l'immonium 13, prkcurseur du dimere 14 (Schema 3, 11). Pour ce composC Cgalement, le spectre de masse (composition de l'ion b (100%) a mle 668.2958) et le spectre de rmn du 'H (absence de systeme AB vers

5 catharanthine 6 5. N,-oxyde

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C.AN. J . CHEM. VOL. 5;. 1979

0- ;~OCOCF~'

(CF,CO)ZO

vindoline 4 (V)

COOCH3 COOCH,

& COOCH;

COOCH;

4 ppm et presence d'un singulet d'un proton a 5.58 ppm attribui a C6'-H) sont les plus carac- tCristiques. L'examen des n~odkles moli.culaires est en faveur des configurations respectives en 3' et 6' indiqukes stir les formules.

Aucun dimere rksultant de la fragmentation C16-C21, majoritaire dans le cas du Nb-oxyde de catharanthine 6 (10, 11), n'a kt& observi.. Dans le compose 18, la rupture de cette liaison qui fait partie d'un cycle a 6 atomes est donc tres dCfavoris6e.

Lors du couplage de la vindoline 4 et du N,-oxyde de catharanthine 6 dans les conditions de la reaction de Polonovski modifiee, la fragmentation decrite dans le Schema 2 constitue une rkaction secondaire (44,) conduisant au "dimi.re7' 15 (lob). Avec certains dPrivCs de 6 comme le N,-oxyde 17 de la desmC- thoxycarbonyl-16 catharanthine 16 (12), cette reaction est plus importante et le dimire 18 est obtenu avec un rendement d'environ 16% (13). Nous avons Ctabli sa structure par analyse spectrale (13, 14). Cette

structure 18 est tres diffkrente de celle (19) assignCe par Kutney et collaborateurs, qui ont prkpark un dimere prksentant les m&mes caractCristiques en appliquant notre mCthode de couplage (11). Leur argument principal reposait notalnment sur l'identi- fication du produit obtenu par coupure en milieu acide 2 la desmCthoxycarbonyl-16 catharanthine 16.

La possibilitk de fragmenter en milieu acide les composCs a enchainement -N,-CH,-Nb- tels que 8 et 9 (Schema 2) nous a conduits a reproduire l'experience de clivage du dimere 18 dans les condi- tions dkcrites par ces auteurs (11). Le seul compost indolique isolk de cette reaction s'est rCvClk diffkrent de 16 en ccm et ses donnees spectrales sont en accord avec la structure nor-5 desmCthoxycarbonylcatharan- thine 20. On observe en particulier dans le spectre de rmn du 'H enregistrk a 400 hfHz4 le systi.me AB engendrC par le mCthyline de type gramine (C6-H,)

4S. K. Kan et a(. A paraitre.

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a 4.44 et 4.1 1 ppm. Ceci corrobore la structure 18 que nous avions attribuCe au dim6re prCcurseur.

Contrairernent au Nh-oxyde de catharanthine 6, le Nh-oxqde de nor-5 catharanthine 10 ne subit pas de fragmentation Ci6-C21 dans les conditions de la riaction de Polonovski modifiCe en prisence de vindoline 4 inais on observe une compktition entre 1'Climination d'un protoii en C3 et C6. Les deux dim6res obtenus seront soumis aux tests systkma- tiques pour Cvaluer leur sale Cventuel d'inhibiteur de polymerisation de la tubuline (15).

Les points de fusion ont ete pris sur bloc Kofler et sont corriges. Les pouvoirs rotatoires ont kt6 mesures au moyen du polarimetre electronique Perkin-Elmer 141 MC. Les spectres ir (v cni-', CHCl,, szuf indication contraire) ont ete enregis- tres sur spectrornetre Perkin-Elmer 257, les spectres uv (EtOH, h , , , nm ( E ) ) sur appareil Bausch et Lonib Spectronic 505 et les courbes de dc [EtOH, h,,, nrn (AE)] sur dichro- graphe Roussel-Jouan. Les spectres de rmn (sauf mention contraire dans CDCI,, avec le TMS comme indicateur interne 6 = 0 ppm) ont Cte effectues, pour le 'I-1 sur appareils 1EF 240 MHz (6) ou 400 MHz4 (les constantes de couplage sont exprirnees en Hz, Ies lettres s, d, t, dd ct m disigncnt rcspcc- tivement les singulets, doublets, triplets, doublets de doublets et multiplets), et, pour le 13C sur appareil Briiker HX 90 E ou Carneca 250 MHz. Les spectres de masse ont ete erlregistres sur spectrographe AEI type MS 9, MS 50 ou MS 902. Les chromatographies sur couches epaisses (cce) ont ete effectuees avec le Kieselgel K F 254 + 366 Merck.

Pripnration de In nor-5 cntl~nrcmthine 3 A une solution de N,-oxyde de catharanthine (200 mg,

0.57 mmol) prepare collime decrit (lob), dans 25 mL de chlorure de methylene see, niaintenue a 0°C sous atmosphere inerte, on ajoute 2.5 mL d'anhydride acetique. Le melange est agite a temperature ambiante pendant 1.5 h. Le solvant et I'exces de reactif sont evapores sous vide. Une solution du residu dans 40 mL d'acide chlorhydrique aqueux a 10% est ensuite chauffee sous argon a llOpC pendant 10 min. Le milieu reactionnel refroidi a OcC est alcalinist par N H 4 0 H concentree et extrait par du chloroforme. Apres sechage (Na2S04) et evaporation du solvant sous pression reduite (traiten~ents habituels), on obtient la nor-5 catharanthine 3

(180 nlg) qui est purifiee par cce de silice (eluant: acetate d'ethyle, cuve saturee de NH,), 120 mg (66%); [a], 0' (c 0.69, CHCl,); chlorhydrate [Y], -17" (c 0.63, CH,OH): ir: 3400, 2950, 1730 em-'; uv (CH,OH): 228(34 000), 276(ep 10 goo), 284(11 OOO), 291(9700); uv (CH,OH-HC1): 224- (31 800), 260(12 100), 272(ep 11 6001, 288(9500): dc (CH,OH): 230 (i 1.5), 275 (+ 1.1); sm pies a m,'e (j7,): 322.1634 (331, C2,H22NZOz calc.: 322.1629; 214(100); 154.0659 (42), C, ,HsN calc. : 154.0659; 131.0740 (13), C,H,N calc. : 131.0741; 121.0911 (3), CsHl lN calc.: 121.0913; 109.0891 (571, C7Hl lN calc.: 109.0891; 108.0819 (51), C,HION calc.: 108.0820. Les donnees rmn ~ L I 'H (attributions apres ex- periences de double irradiation) 6 : 8.16 (s, 1H, N,-H), 7.32-6.90 (m, 4H, aromatiques), 5.93 (m, IH, CIS-H), 4.21 (d, IH, J ,,,, , = 15, C6-H,), 3.89 (d, 1H, J, ,,,, = 15, C6-H,), 3.70 (s, lH , C21-H), 3.69 (s, 3H, C02CH3), 3.00 (dd tlargi par couplage en W, lH , J,,,,, = 8 et J,,,,, = 3, C3-Ha), 2.53 (m, lH , C14-H), 2.40 (d, IH, J3a,3b = 8, C3--H,), 2.3 1 (m, 2H, C19-H), 2.06 (dd elargi par. couplage en W, J17a,17b = 12.5, C17-Ha), 1.82 (dd, J1,a,17b = 12.5 et J 1 4 , , 7 , = 2.5, C17-Hb), 1.09 (t, 3H, J I 8 , 1 9 = 7.5, C18-H); rmn du 13C 13: 175.0 (C=O), 148.2 (C20), 136.7 et 136.2 (C2 et C13), 126.6 (C8), 124.6 (CIS), 122.2, 119.8 et 118.5 (C10, C l l et C9), 111.2 (C12), 105.2 (C7), 58.8 (C211, 52.4 (OCH,), 50.0 et 48.8 (C6 et C3), 45.2 (Clb), 39.2 (C17), 30.1 (C14), 26.7 (C19), 11.0 (C18).

Il:b-o.~yr/e de nor-5 cafhnrnrztkine I 0 A une solution de nor-5 catharanthine 3 (481ng, 0.15 nlmol)

dans du chlorure de methylene anhydre (2 mL) mainte~lue sous argon, on ajoute a O'C et sous agitation 30 n ~ g (0.17 mmol) d'acide m-chloroperbenzolque. Apres 5 min d'agita- tion B O'C, le rnilieu reactionnel est alcalinise par une solution aqueuse de Na,CO, a lo%, puis extrait par du chloroforme. Apres traitenients habituels, le N-oxyde de nor-5 catharanthine 10 est purifie par cce de silice (eluant: chloroforme-methanol 94:6, sat. NH,), on isole 31 nlg (rdt 62%) de N,-oxyde 10.

Infrarouge: 3400,2950, 1740cn1-I; uv: 225,276, 286, 292; inchange en rnilieu acide: sm tnle: 338 (M-.), 322, 294, 234, 214 (loo%), 158, 154, 130, 109, 108; rmn du ' H (Varian 60 MHz) 6 : 9.10 (s, lH, Ka-H), 7.53-7.0 (m, 4H aromatiques), 6.33 (m, IH, Cl 5-H), 4.83 (m, 2H, C6-H), 4.50 (s elargi, lH , C21-H), 3.80 (s, 3H, CO2CH,), 1.13 (t, 3H, J = 7.0, Cl8-H).

Coupluge clu iV,-o,~ju~'rle de no1.-5 cclrhar~~i~thine I 0 cxec In vindoline 4

A une solution de N,-oxyde 10 (310 mg, 0.92 mmol) et de vindoline 4 (450 mg, 0.98 mmol) dans du CH,C12 anhydre (2.5 mL) maintenue sous argon a OcC, on ajoute, sous agita- tion, l'anhydride trifluoroacetique (0.345 mL, 2.4 mmol). Le melange est agite a O'C pendant 45 min, puis le solvant et l'exces d'anhydride sont Cvapores sous vide. Le residu en solution dans du methanol (20 n1L) est reduit par un exces de NaBH,. Apres 10 niin, 1e milieu reactionnel est dilue par de l'eau distillee et extrait par du chloroforme. Apres traitements habituels, on obtient 700mg de residu qui est chromato- graphie sur cce de silice (eluant: acetate d'ethyle - methanol 99.25:0.75, 2 migrations de 20 em). On isole le dimere 12 (200 mg, 0.25 mmol, rdt 28%), la vindoline 4 (200 mg, 4479, la nor-5 catharanthine 3 (40 mg, 13%) et le dimere 14 (160 mg, rdt 23%).

DirnPre 12 f~indolin,vl-3' nor-5 catl~nrnntlz~ne) Ce dimere presente les caracteristiques suivantes: [?ID

t 8 0 - (c 0.62, CHCI,); ir: 3450, 2950, 1750cm-'; uv: 225 (53 400), 258 (17 200), 286 (10 7001, 293 (10 800) et 307 (inflexion); milieu acide: 262 (20 800), 281 (10 800), 288 (10 800) et 308 (6500); dc: 205 ( -4 .9 , 225 (+3.8), 255 (+3.8)

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2576 CAK. J . CHEM. VOL. 57. 1959

et 305 (+ 1.2); sm m!e (%): 776.3756 (loo), C,5H52N408 calc.: 776.3785; 616.3381 (5), C39H44N403 calc.: 616.3413; 563.2941 (23), C3ZH41N306calc. : 563.2995; 562.2890 (39, C,ZH40N,06 calc.: 562.2917; 282.1352 (51, C,,H,,NO, calc.: 282.1341; 214.0858 (7), Cl3H1,NO2 calc.: 214.0868; 135.1074 (6), C,H,,Ncalc.: 135.1048; 122.1015(3), C8H1,Ncalc.: 122.0970. Les donnees rmn du 'H 6 : 9.74 (s large, lH , C16-OH), 8.35 (s, l H , N,,-H), 7.35 (2H aromatiques), 7.24 (s, IH, C9-H), 7.2-7.0 (2H aromatiques), 5.97 (s, 1H, Cl2-H), 5.85 (dd, lH , J14,15 = 10 et J,,,, = 3, C14-H), 5.66 (d, IH , J14' ,15 ' = 7.5, C15'-H), 5.45 (s, lH , C17-H), 5.25 (d, f H , J14,15 = 10, CIS-H), 4.07 (d, f H , Js,,,srb = 15, C6'-H,), 3.87 (s, lH, C2I'-H), 3.79 et 3.75 (2s, 6H, OCH,), 3.72 (s: lH , C2-H), 3.68 (s, 3H, OCH, +- d, IH, J,,,,,,b = 15, C6'-H,), 2.75 (s, lH , C21-H), 2.68 (s, 3H, N,-CH,, (2.10 (s, 3H, 0COCH3), 1.80 (q, 2H,J18,,19, = 7.5, C19'-H), 1.16 (t, 3H, J I 8 , , 1 q , = 7.5, C18'-H), 0.60 (t, 3H, J18 ,19 = 7, C18-H); rrnn du 13C 6 : 174.9 (C16'-COOCH,), 172.9 et 170.7 (OCOCH, et C16-C0,CH3), 158.0 (Cl l ) , 152.4 (C13), 147.8 (C20'), 136.7 et 135.1 (C2' et C13', 131.0 (C15), 127.0 (CS'), 124.5, 123.2 et 123.1 (C15', C9, C10, C8 et C14), 121.9 (CIO'), 119.6 et 118.5 (C11' et C9'), 111.0 (C12'), 105.9 (C7'), 92.7 (C12), 83.9 (C2), 79.0 (C16), 77.0 (C17), 67.2 (C21j, 59.7 (C21'), 56.9 (C3'), 55.3 (C11-OCH,), 53.2-51.1 (C7, C3, C5 et 2C02CH,), 47.3 (Cb'), 44.4 (C16'), 44.2 (C6), 43.2 (C20), 40.0 (C17'), 38.9 (N,-CH,), 36.1 iC14'), 31.0 et 27.3 (C19 et C19'), 21.0 (COCH,), 12.7 (C18'), 7.5 (C18).

Din12re 14 icindolinyl-6' nor-5' cotharanthine) Ce dimere presente les caracteristiques suivantes: [?,I -21"

(c 0.56, CHCI,); ir : 3400, 2950, 1740 cm- ' ; uv: 223(70 000), 263(26 600), 275(18 400), 283(17 000), 298(7700); milieu acide: 221(77 600), 272(32 000), 281(20 000), 299(11 600); dc: 205(- 60.1), 220(+ 60.0), 260(+ 18.7), 295(-7.5) et 300($1.9); sm m/e ( X I : 776.3770(7), C45H52N408 calc.: 776.3785; 668.2958(100), C38H4,N308 calc.: 668.2972; 617.3473(4), C39H45N103 calc.: 617.3491; 616.3377(3), C,,H4,N40, calc.: 616.3413; 282.1344(23), C,,H,,NO, calc.: 282.1341 ; 135.1047- (23), CgH13N calc. : 135.1048; 122.0970(8), C8Hl,N calc. : 122.0970; 121.0901(7), CsHl lN calc.: 121.0891 ; 107.0740(18), C,H,N calc. : 107.0735. Les donnees rmn du 'H : 9.62 (s large, 1H,Cl6-OH), 8.31 (s, IH, N,,-H), 7.29 (d, lH , J = 7.5 aro- matique), 7.05 (2H aromatiques), 6.89 (dd, IH, J = 7.5 aroma- tique), 6.52 (s, lH , C9-H), 6.15 (s, lH , C12-H), 6.00 (d, l H , J14 ' ,15 ' = 7.5, C15'-H), 5.70 (dd, lH , J14,15 = 10 et J 3 , 1 4 = 3, C14-H), 5.58 (s, IH, C6'-H), 5.35 (s, lH , C17-H), 5.17 (d, lH , J14.15 = 10, CIS-H), 3.95 (s, 3H, OCH,), 3.82 (s, IH, C21'-H), 3.75 (s, 6H, OCH,), 3.69 (s, IH, C2-H), 2.71 (s, 3H, N,-CH,), 2.05 (s, 3H, OCOCH,), 0.88 (t, 3H, J = 7.5, C18'-H) et -0.35 (t, 3H, J = 7.5, C18-H); rrnn du I3C 6 : 174.9 (C16'-C02CH3), 172.9 (OCOCH,), 170.6 (C16-C02CH,), 158.1 et 151.9 (C11 et C13), 146.1 (CZO'), 136.2 (C2' ou C13'), 130.9 (C15), 126.1 (C8'), 125.7, 123.8, 123.2 et 122.2 (CIS', C14, C9 et ClO), 122.7 (C8), 120.0, 119.5 (ClO', C11' et C9'), 111.1 et 110.6 (C7' et C12'), 94.7 (C12), 83.6 (C2), 80.0 (C16), 77.7 (C17), 66.0 (C21), 56.7 (C11-OCH,), 55.3 (attribue a C21'), 54-50 (C6', C7, 2 CO,CH,, C3, C5 et C3'), 45.4 (C16'), 44.6 (C6), 43.0 (C20), 38.8 (C17' et N,-CH,), 30.8 (C14'), 30.6 et 26.9 (C19 et C19'), 21.1 (COCH,), 10.9 (C18') et 6.8 (C18).

DesmCthoxycarbonyl-16 catharanthine 16 une solution d'acide catharanthinique (350 mg, 1.09 mmol

prepark quantitativement a partir de 5 (3, 13)) dans de l'acide trifluoroacetique (30 mL) est agitee sous argon a temperature ordinaire pendant 30 min. Apres evaporation sous pression re- duite a la m&me temperature et alcalinisation par une solution aqueuse de Na,CO,, la desmCthoxycarbony1-16 catharan-

thine 16 est extraite par du chloroforme et purifiCe par cce de silice (eluant ether-cyclohexane-methanol 70: 20: 10). On obtient 273 mg de desrnCthoxycarbony1-16 catharanthine 16 (rdt 90%) deja connue (12).

Infrarouge: absence de carbonyle; uv: 228(16 500), 284(7500), 292(5700); dc(CH;OH): 230 (+1.4), 240(-3.1), 305 (-0.2); sm m/e: 278, 170, 156, 143, 135(100Y,), 122, 121, 107; rrnn du 'H 6: 7.80 (s, lH , N,-H), 7.4-7.0 (aromatiques), 5.80(dlarge, lH,J ,4 ,15 = 8,CIS-H),3.17(rn, 1H,C21-H), 2.14 (m, 2H, C19-H), 1.87 (m, 1H, C16-H), 0.90 it, 3H, J18,19 = 7, C18-H); rrnn du 13C (13).

DimSue 18 Le dimere 18, prepare comme decrit (11, 13, 14) presente

les caracteristiques suivantes: [ale -26" (c 0.33); ir : 1745, 1620cm-'; uv: 214 (45 200), 222 (epaulement 36 700), 254 (13 000), 286 (9000), 295 (8500), 304 (epaulement 7000); dc: 250 (+16.9), 295 (f 0.2), 305 ($0.4); sm pics a m/e: 732 (M-, ) , 673, 672, 624, 573, 571, 465, 464, 357, 343, 324, 282, 178, 135 (pic de base), 122, 121; rmn du 'H (240 MHz) 6: 7.43-7.03 (m, 4H aromatiques), 6.53 (s, IH, C9-H), 6.12 (s + m, 2H, C12-H et C15'-H), 5.82 (dd, lH , J14,15 = 10 et J3,14 = 3.5, C14-H), 5.40 (s, lH , C17-H), 5.20 (d, lH , J14,15 = 10, C15-H), 5.18 (d, lH , JAB = 12.8, C5'-Ha), 4.94 (d, IH, JAB = 12.8, C5'-Hb), 3.90 et 3.80 (2s, 6H, C11-OCH,) et C16-C02CH3), 2.71 (s, 3H, N,-CH,), 2.11 (s, 3H, OCOCH,), 1.13 (t, 3H, J18,,,,. = 7, C18'-H), 0.27 (t, 3H, J18,19 = 7, C18-H).

Clit'nge du dimPre 18 Le dimere 18 (60 mg, 0.08 mmol) est traite par de l'acide

chlorhydrique a 10% en presence d'etain et de chlorure d'etain cornme decrit (1 1).

La separation des produits obtenus par cce de silice (acetate d'ethyle - methanol 96:4, cuve saturee de NH,) permet d'isoler, a cat6 de vindoline 4, de son derive desacetyle, de dimere 18 qui n'a pas rkagi et de produits pola~res, la nor-5 desmethoxycarbonyl-16 catharanthine 20 (10 mg, 46%).

Infrarouge: 3400, 2950; uv (CH,OH): 228, 276, 282, 290; sm mle: 264, 182, 156 (loo), 154, 149, 139, 110, 108; rrnn du ' H (400 MHz) 6: 8.15 (m, l H , N,-H), 7.4-7.0 (m, 4H aromatiques), 6.15 (d Clargi, IH, J ,,,,, - 5, C15-H), 4.44 (d, 1H, Js,,,,= 15, C6-Ha), 4.11 (d, 1H, J ~ a , . 5 b = 15, C6-Hb), 1.10 (t, 3H, J l s , l g = 7, C18-H).

Remerciements Nous remercions la Ligue Nationale Fran~aise

contre le Cancer pour l'attribution d'une bourse (R. Z. Andriamialisoa), le Dr. J. Y. Lallemand ( ~ c o l e Normale SupCrieure, Paris) pour l'enregistre- ment de spectres de RMN sur CamCca (250 MHz), C. Marazano pour des discussions concernant les spectres de masse et les Laboratoires Eli Lilly pour la fourniture de catharanthine.

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