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Formation continue
Recherche clinique - co-investigateur/trice
Centre de recherche clinique CHUV - FBM
Buts - Contexte, cadre • Promouvoir la qualité scientifique de la recherche
sur l’être humain et des essais cliniques • Soutenir des projets de recherche de qualité, initiés
par des investigateurs cliniques • Respecter la loi relative à la recherche sur l’être
humain et ordonnances y relatives – « Les […] personnes qui accomplissent le projet de
recherche doivent disposer des connaissances et de l’expérience professionnelles nécessaires à l’activité concernée » (ORH)
– « Les […] personnes impliquées dans [un] essai clinique doivent garantir l’intégrité scientifique » (OClin)
Contexte, cadre • Formations proposées par le Centre de recherche
clinique (CRC, CHUV – FBM), CepiC (Centre d’épidémiologie clinique, IUMSP) et Division de pharmacologie clinique
• Programme des cours 2015 – Co-investigateurs
• 18 et 25 février (4 périodes) (hôpitothèque: support et test)
– Investigateurs • 7 - 9 Septembre
– Investigateurs – promoteurs • 7 - 10 Septembre
Objectifs (1) • Sensibiliser aux bases méthodologiques de la
recherche clinique en ce qui concerne – Principes
• Question de recherche, plan d’études • Protocole, méthodes
– Réalisation des études • Définition, collecte, vérification, anonymisation,
confidentialité et stockage des données • Bonne utilisation des produits thérapeutiques • Sécurité des sujets de recherche • Analyses et publications
Objectifs (2)
• Connaître le cadre légal et éthique propre à la réalisation d’études et d’essais cliniques – Bonnes pratiques des essais cliniques – Lois et ordonnances concernant la recherche – Information et consentement des patients – Monitoring des études
Acteurs de la présentation Le jeune co-investigateur David Jacquier
L’expert en méthodes de recherche clinique
Bernard Burnand
L’experte en Bonnes Pratiques de la recherche clinique
Laure Vallotton
L’investigatrice expérimentée Laura Rothuizen
L’infirmière de recherche expérimentée
Françoise Secretan
La pharmacienne de l’institution Isabelle Angelstorf
Démangeaisons… Comme chaque année, des dizaines de patients se présentent à la policlinique de dermatologie atteints par des « puces de canard ». Les lésions causent un prurit intense et guérissent en une semaine. Des corticoïdes topiques et des antihistaminiques oraux sont traditionnellement prescrits…
Que sont ces « puces de canard » ?
Un parasite égaré… La dermatite du baigneur ou « swimmer’s itch » est causée par des cercaires qui parasitent l’intestin du canard et dont le cycle de reproduction passe par des mollusques aquatiques. Ces cercaires attirés par la chaleur du nageur pénètrent sous la peau. L’homme est un hôte accidentel (impasse) : une réaction inflammatoire tue et lyse le parasite.
Bulletin OMS, 1996, 74(2):159-163
Une prescription utile ? Les antihistaminiques H1 soulagent les symptômes des manifestations d’hyper-sensibilité immédiate, qui mettent largement en jeu l’histamine. Leur efficacité est moins prévisible dans les manifestations retardées d’immunité cellulaire.
Des observations cliniques ont-elles été publiées à ce sujet ?
Pour commencer
• Préciser le thème • Esquisser la question de recherche • Recherche initiale de littérature
(débrouillage) – Contexte – Ce que l’on sait – Ce que l’on ne sait pas
• Contacts avec experts
http://www.cdc.gov/parasites/swimmersitch/
Resources Brant SV et al. Emerg Infect Dis. 2010 Sep.
Recherche de littérature: éléments de l’équation
1. Individu – patient / problème de santé 2. Intervention / traitement 3. Type d’étude
4. Eventuellement
Critère de jugement (outcome, résultat)
Recherche de littérature (intervention, essai clinique)
1. Individu – patient / problème de santé 1. Cercarial dermatitis 2. Swimmer’s itch 3. Trichobilharzia
2. Intervention / traitement 1. Histamine Antagonists
3. Type d’étude / plan 1. Randomised controlled trial 2. Systematic review
Recherche de littérature Equations de recherche
PUBMED ((Cercaria[Mesh] AND Dermatitis[Mesh]) OR
"swimmer* itch" OR "Swimmer* dermatitis" OR "Cercarial dermatitis" OR trichobilharzia)) AND ("Histamine Antagonists"[Mesh] OR "Histamine Antagonists" [Pharmacological Action] OR Antihistamin* OR Anti-histamin*) T. Brauchli, B. Burnand – 04.02.2015
Ovid MEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Citations and Ovid MEDLINE(R) <1946 to Present>
# Search Statement Results
1 (exp cercaria/ and exp dermatitis/) or (swimmer$
itch or Swimmer$ dermatitis or Cercarial dermatitis or trichobilharzia).tw.
342
2 exp histamine antagonists/ or (antihistamin$ or anti-histamin$).tw. 59718
3 1 and 2 3
Recherche de littérature Equations de recherche
Ovid Medline
Recherche de littérature Equations de recherche
• EMBASE – 28 références
• COCHRANE CENTRAL – 0 référence (Ovid) – 1 référence (Wiley) / from 843892 records
• Wulff C, et al. Cream formulations protecting against cercarial dermatitis by Trichobilharzia. Parasitology Research. 2007 June;101(1):91-7. http://dx.doi.org/10.1007/s00436-006-0431-5
Une question en suspens… La littérature ne mentionne aucune évidence clinique ni pour recommander, ni pour déconseiller la prescription d’anti-histaminiques dans la dermatite du baigneur. La fexofénadine serait avantageuse de par sa quasi absence d’action sédative.
Ne faudrait-il pas envisager un essai clinique ?
fexofénadine
Formuler une question (à laquelle une réponse peut être trouvée)
1. le manque de clarté de la question est une source fréquente de problèmes
2. mettre par écrit force la réflexion
3. processus itératif – prendre le temps
4. construire la question
Formuler une question (à laquelle une réponse peut être trouvée)
1. décrire un groupe de Patients / Personnes concernés par la question de santé (description brève, mais précise)
2. décrire spécifiquement l’Intervention (traitement) ou l’exposition
3. décrire la Comparaison
4. décrire la mesure de l'état ultérieur (Outcome) (critères de jugement, résultat du traitement, état des patients, personnes)
P I C O
De la question au plan d’étude
• Le choix du plan d’étude dépend de la question de recherche (et des connaissances existantes lors de la conception de l’étude)
Type d’étude • Intervention / Observation • Quantitatives / Qualitatives / Mixtes
• Synthèses de données primaires
(revues systématiques et méta-analyses)
De la question au plan d’étude
• Intervention, étude expérimentale • essai clinique
• Observation • études transversales descriptives
(enquête de population, série de cas) • études cas-témoins rétrospectives • étude longitudinales
(cohortes populationnelles, cliniques) • évaluation de la performance (exactitude) d’un test
de diagnostic ou de pronostic
Patients avec problème X
Intervention évaluée
Comparateur - Intervention existante - Placebo
R
Essai clinique comparatif randomisé
• Critères de jugement – Outcomes
PICO
Patients avec dermatite du nageur /
baigneur
fexofénadine
placebo
R
Essai clinique comparatif randomisé
Critère de jugement adéquat
• Prurit ? • Dermatite ? • Surinfection ?
PICO
Objectifs
• Décider d’un objectif primaire – Quel est le critère de jugement principal
• le plus important / adéquat • modalité de mesure
– Par exemple: L’objectif principal de l’étude est d’évaluer si la fexofénadine permet d’améliorer le prurit plus efficacement que le placebo chez des patients adultes qui présentent une dermatite du baigneur contractée il y a moins de 24 h.
Une étude vite conçue… Un essai clinique prospectif, randomisé, à groupes parallèles, en double aveugle serait approprié pour évaluer contre placebo l’efficacité de la fexofénadine sur les symptômes liés à la dermatite du baigneur chez des patients consultant pour ce trouble. Une telle étude est-elle réaliste du point de vue du nombre de patients à inclure ?
Score de Prurit 0 Aucun
1 Discret, intermittent, perçu < 1 h par jour
2 Modéré, importun, présent 1-3 h par jour
3 Important, perturbateur, présent 3-6 h par jour
4 Sévère, > 6 h par jour à permanent, insomniant
5 Douloureux, incapacitant
L‘étude est-elle réalisable?
• Originalité et utilité de la question • Capacité de réaliser l‘étude
– Equipe multidisciplinaire, expérimentée • Nombre de patients suffisants
– Accès aux patients ayant l‘affection considérée
– Nombre de patients suffisant pour que les conclusions de l‘étude soient valides
Combien de patients ? Risques de résultats peu utiles
– Ne pas parvenir à montrer que le traitement évalué est efficace alors qu‘il l‘est vraiment (erreur de type 2, puissance insuffisante)
• raisons principales: – trop peu de patients inclus – surestimation de l‘effet attendu
– Différence statistique en faveur du traitement, mais pas de différence significative réelle ou clinique (erreur de type 1)
• biais, hasard, grand nombre de patients
Combien de patients ?
• N = nombre de patients (par groupe) • Sécurité statistique: éviter risques d’erreur 1 et 2 • Principe de calcul
(sécurité statistique) × (variabilité d’effet) N = (grandeur d’effet)
Un N réaliste… Pour avoir 80% de chances de détecter comme significative au seuil P=0.05 une différence moyenne d’au moins 1 point sur l’échelle de prurit sur une semaine, compte tenu d’une variabilité des réponses entre patients de ± 1 point, 17 sujets devraient être inclus dans chaque groupe.
Utilitaire Piface
Le fabricant de la fexofénadine nous aiderait-il ? http://www.stat.uiowa.edu/~rlenth/Power/
Développement du médicament Découverte, optimisation
Fabrication, formulation, stabilité, toxicologie, analyse, qualité pharma
Sécurité, PK PD volontaire sain
Efficacité, posologie, sécurité, PK PD
Utilité, économicité, thérapeutique
Suivi de sécurité, nouvelles indications, commercialisation
Préclinique :
Phase I
Phase II
Phase III
Phase IV
Clinique :
Enregistrement
Ethique et recherche clinique
Procès de Nuremberg, 1945-1946
Thalidomide (Contergan®)
Etude de Tuskegee
Journal de Genève, 27.07.1972
Tuskegee, Alabama, USA / 1932-1972….
http://www.wma.net/fr/30publications/10policies/b3/index.html
9. Il est du devoir des médecins engagés dans la recherche médicale de protéger la vie, la santé, la dignité, l’intégrité, le droit à l’autodétermination, la vie privée et la confidentialité des informations des personnes impliquées dans la recherche.
22. La conception et la conduite de toutes les recherches impliquant des êtres humains doivent être clairement décrites et justifiées dans un protocole de recherche.
23. Le protocole de recherche doit être soumis au comité d’éthique de la recherche concerné pour évaluation, commentaires, conseils et approbation avant que la recherche ne commence.
26. Dans la recherche médicale impliquant des personnes capables de donner un consentement éclairé, toute personne pouvant potentiellement être impliquée doit être correctement informée des objectifs, des méthodes, des sources de financement, de tout éventuel conflit d’intérêts, des affiliations institutionnelles du chercheur, des bénéfices escomptés et des risques potentiels de la recherche, des désagréments qu’elle peut engendrer, des mesures qui seront prises après à l’essai clinique et de tout autre aspect pertinent de la recherche.
35. Toute recherche impliquant des êtres humains doit être enregistrée dans une banque de données accessible au public avant que ne soit recrutée la première personne impliquée dans la recherche.
36. Les chercheurs, auteurs, promoteurs, rédacteurs et éditeurs ont tous des obligations éthiques concernant la publication et la dissémination des résultats de la recherche. Les chercheurs ont le devoir de mettre à la disposition du public les résultats de leurs recherches impliquant des êtres humains.
« Good Clinical Practice »
Exigences éthiques : - sujets/patients - consommateurs
Exigences commerciales : - régulations - qualité - équité
~1980 Good Clinical Practice
Exigences scientifiques : - fiabilité - traçabilité - standardisation
Directives pour l’industrie Recommandations Lois Toute recherche clinique FDA Nations d’Europe / EMA Monde / ICH Suisse / Cantons Hôpitaux
Législation
Loi sur les Produits Thérapeutiques (LPTh)
Ordonnances (OClin, ORH, Org LRH)
Instructions de swissethics, de la CE, de Swissmedic et de l’OFSP
Loi sur la santé publique
International Conference of Harmonization ICH E6
Directives institutionnelles
CIOMS
Recommandations ASSM
Positions SCTO
Positions WMA
Loi relative à la recherche sur l’être humain (LRH)
SOPs
Guidelines EMA
Guidelines FDA
Suisse
EU
Monde
Vaud
CHUV
Législation suisse ≥ 01.01.2014
Article constitutionnel 118b « Recherche sur l’être humain » approuvé par le peuple le 07.03.2010 à 77.2%
Loi fédérale relative à la recherche sur l’être humain (LRH) adoptée par le Parlement le 30.09.2011
3 ordonnances d’application:
OClin ORH Org LRH
approuvées par le Conseil fédéral en septembre 2013 après une phase de consultation des milieux intéressés
N.B.: LPTh reste en vigueur mais teneur art. 53-57 modifiée
(Art. 2 LRH)
études observationnelles
essais cliniques v.
catégories A / B / C en fonction du risque…
Définitions
Art. 3 LRH l. essai clinique: projet de recherche sur des personnes dans lequel les
participants sont affectés dès le départ à des interventions liées à la santé afin d’évaluer les effets de ces dernières sur la santé ou sur la structure et le fonctionnement du corps humain.
autres définitions ICH E6 (GCP)
http://www.bag.admin.ch/themen/medizin/00701/00702/index.html?lang=fr
Art. 2 OClin c. promoteur: […] assume la responsabilité de l’initiative d’un essai
clinique en Suisse, notamment du lancement, de la gestion et du financement.
d. investigateur: […] responsable de la réalisation pratique de l’essai clinique en Suisse ainsi que de la protection des personnes participant à l’essai clinique [...].
Une étude académique… Le fabricant de la fexofénadine accepterait de fournir le médicament gratuitement et d’accorder un subside unique de 5’000.- CHF. Il ne désire pas être promoteur de cet essai clinique. Il aimerait recevoir une esquisse de l’étude (« study outline »).
Quels sont les éléments clés d’un descriptif d’étude ?
Essai clinique
Population Sujets
Critères de jugement
Intervention A
Intervention B Placebo
Population Sujets
Critères de jugement
Intervention A
Intervention B Placebo
Essai clinique
Représentation – validité externe
Population Sujets
Critères de jugement
Intervention A
Intervention B Placebo
Essai clinique
Représentation
Sélection
Population Sujets
Critères de jugement
Intervention A
Intervention B Placebo
Essai clinique Sélection
Représentation
R
Population Sujets
Critères de jugement
Intervention A
Intervention B Placebo
Essai clinique
Suivi et exclusion après inclusion
Représentation
R
Sélection
Population Sujets
Critères de jugement
Intervention A
Intervention B Placebo
Essai clinique
Suivi et exclusion après inclusion
Représentation
R
Application de l’intervention
Sélection
Population Sujets
Critères de jugement
Intervention A
Intervention B Placebo
Essai clinique
Suivi et exclusion après inclusion
Représentation
R
Application de l’intervention
Sélection Détection des résultats
Insu – « blinding »
• Elément important pour contrôler certaines erreurs systématiques
• Pas toujours possible • Insu
– Patient – Cliniciens en charge du patient – « Adjudicateur » : mesure des résultats – Analyste
Un projet en préparation… La réalisation d’un essai clinique est décidée; l’étude sera soumise comme thèse de médecine. Le directeur de thèse sera l’investigateur principal, l’assistant doctorant le co-investigateur en charge. Celui-ci se lance dans la rédaction du protocole.
Que doit contenir le protocole d’étude ?
Eléments d’un protocole d’essai clinique
• SPIRIT 2013 explanation and elaboration: guidance for protocols of clinical trials
• BMJ 2013;346:e7586 • Ann Intern Med 2013 (www.annals.org) • www.spirit-statement.org • Revues de littérature et avis explicite d’experts
(Delphi) • 5 sections, 33 (51) items
SPIRIT 2013 - Sections d’un protocole 1. Information administrative 2. Introduction 3. Méthodes
1. Participants, Interventions, Critères de jugement 2. Assignation des interventions 3. Collection et gestion des données, Analyses 4. Monitoring
4. Ethique et Diffusion 5. Annexes
SPIRIT 2013 – Exemples d’items 1. Information administrative
– Titre – Enregistrement – Source de financement – Contributions / rôles (investigateurs, promoteur)
2. Introduction – Justification (revue de littérature) – Objectifs, hypothèses – Description du type d’essai
SPIRIT 2013 – Exemples d’items 3. Méthodes
– Participants: lieu de l’étude, critères d’inclusion, .. – Interventions: description précise – Critères de jugement: primaires, secondaires,
méthodes de mesure – Assignation des interventions: génération de la
séquence, masquage de l’allocation, insu – Collection et gestion des données – Analyses statistiques – Monitoring: données, effets indésirables,
inspections
SPIRIT 2013 – Exemples d’items 4. Ethique et Diffusion
– Approbation par Commission d’éthique – Consentement – Accès aux données – Politique de diffusion des résultats
5. Annexes – Formulaire de consentement – Gestion des échantillons biologiques
6. Autres éléments / hors SPIRIT – Budget – Calendrier
Modèles et templates de protocoles Swissethics
• Re ́sume ́ du protocole d'étude (synopsis) • Clinical protocol template for Investigator
initiated Trials (IIT) • Guide et modèle feuille d’information écrite et
déclaration de consentement • Autres modèles …
disponibles sur www.swissethics.ch
Annexes au protocole… La rédaction du protocole est terminée. Sa soumission à la commission d’éthique est planifiée.
Quels autres documents faut-il joindre au protocole ?
Information aux Sujets… • Langage poli, accessible • Titre de l’essai clinique • Buts, patients recherchés, nombre • Participation libre/ volontaire, temps de réflexion, … • Description des procédures, … • Alternatives de prise en charge • Mention des risques • Obligations des sujets • Information de nouvelles découvertes en temps utile • Confidentialité • Dédommagement, couverture des dommages • Personne(s) de contact • (…)
& Formule de Consentement • Récapitulatif des principaux éléments de la feuille
d’information • Original chez investigateur (confidentiel) • Copie au sujet, avec information • Copie dans le dossier médical, avec information • Pas de copie au promoteur (parfois difficile à
négocier)
! Information aux sujets et formulaire de consentement: - Documents « à part », ne faisant pas partie intégrante du protocole - Paginés, datés avec n° de version
CH: www.swissethics.ch VD: www.cer-vd.ch
…
http://www.swissethics.ch
… 12 pages …
…
! Daté & signé par le participant (ou son représentant légal) et par l’investigateur
Recrutement…
Puces de canard ? Le Service de Dermatologie entreprend une
Étude sur le traitement de la dermatite du baigneur
Si avez entre 18 et 65 ans, et que vous présentez des démangeaisons après une baignade dans le lac
Vous serez bienvenu de vous adresser à la Policlinique de Dermatologie du CHUV (traitement offert – pas d’autre dédommagement prévu)
La durée de recrutement s’étend de mi-juin à fin juillet 2015
Les personnes intéressées peuvent contacter :
Mme F. Secretan Hôpital de Beaumont – niveau 3 Tél. 021 314 ZZ ZZ
Brochure d’Investigateur • Produit d’investigation non-commercialisé
− BI résumant les connaissances actuelles: pharmacologie et toxicologie précliniques, efficacité, PK, sécurité clinique
− Doit dater de moins de 18 mois − Doit être lue par les investigateurs, sera contrôlée/ évaluée par Swissmedic
• Produit d’investigation avec autorisation de mise sur le marché (AMM) mais dont l’utilisation dévie des termes reconnus pour l’AMM (autre voie d’administration, dose, indication, etc.):
− BI spécifique ou Information professionnelle complétée (résumé de données cliniques/ non cliniques pertinentes, articles étayant l’emploi envisagé, etc.)
• Produits d’investigation avec AMM − Information professionnelle CH, ou du pays avec système de
contrôle GMP équivalent à la CH (SmPC)
www.swissmedicinfo.ch
Un protocole, et après ? Un protocole, une feuille d’information pour les patients et une formule de consentement ont été rédigés, revus par l’investigateur principal et signés.
Qu’y a-t-il à faire avant de pouvoir commencer l’étude ?
Cadre réglementaire dans la recherche clinique
SOPs: Standard Operating Procedures
• Procédures d’application pratiques, standardisées • SOPs institutionnelles/ de service: Appropriation pratique, locale, des GCP, fonction de la structure accueillant l’essai
Renouvellement continuel, dynamique!
Budget d’étude
Ne pas oublier une provision pour les « drop-out » [fct critères d’inclusion-non inclusion] !
Budget d’étude
Signature de contrats avec des tiers en matière de recherche
Conséquence pratique : Tout contrat de recherche clinique doit être préalablement examiné par le service juridique de l’Institution
N.B. Ce document doit aussi être présenté à la CE
Direction générale CHUV Unité des affaires juridiques
P. Savary, juriste - Bugnon 21/06 Tél. +41 (0)21.314.70.04
Fax +41 (0)21.314.18.18 J.-P. Simon , juriste Bugnon 21/06
Tél. +41 (0)21 314 17 98
PACTT, technology transfer UNIL-CHUV Rue du Bugnon 21 - 1011 LAUSANNE
tel +41 (0) 21 314 59 72 fax +41 (0) 21 314 49 57 http://www.pactt.ch/
Contenu du Contrat de Recherche
• Selon usages des partenaires (Industrie, FNS, autre promoteur)
• Clauses financières selon budget détaillé (attention à la délicate équité financière)
• Clauses de propriété intellectuelle • Clauses temporelles (délais de rendu) • Clauses de responsabilité, clauses juridiques • Clauses de publication • Renvoi aux lois en vigueur, aux bonnes pratiques
cliniques, etc. • Signature par Directeur de l’Hôpital
(délégation juriste ou PACTT)
Obligation d’assurance/ garantie
+ LRH art 19 et art 20
L’obligation d’assurance/ garantie s’applique aux: Essais cliniques (EC) chez l’être humain, à l’exception des EC catégorie A comportant des mesures destinées à prélever du matériel biologique ou à récolter des données personnelles liées à la santé avec « risques et contraintes minimaux », ou en cas de critères d’exception à la responsabilité (imputabilité / ampleur du dommage) OClin: art 10, art 12 et art 13 + annexe 2 (montants de la couverture)
Projets de recherche sur des personnes en lien avec des mesures de prélèvement de matériel biologique ou de collecte de données personnelles liées à la santé, à l’exclusion des projets de catégorie A ORH: art 13 + annexe 1 (montants de la couverture)
Assurance/ garantie Les sujets doivent être garantis de recevoir compensation pleine et entière pour tout dommage pouvant résulter de leur participation à la recherche (LPTh: art 54)
• Pas seulement les frais médicaux • Indépendamment du degré d’imputabilité (! LRH) ou
d’erreur (responsabilité causale) • La garantie doit couvrir les dommages survenus dans
les dix ans à compter de la fin de l’essai clinique/ du projet de recherche
• Clauses et réserves de la police?/ conformité?: AFJ! CHUV: Résiliation de la RC CHUV au 31.12.07 Auto-assurance RC de l’Etat de Vaud dès le 01.01.08 Les ressources de l’institution répondent des dommages subis par le sujet de recherche conformément aux lois (…) en vigueur
Assurance/ garantie Voir les conditions générales d'assurance (2014) et exemples de certificat (différents documents, selon catégorie d’étude!): www.swissethics.ch
La couverture minimale est définie par la loi. Elle dépend de la catégorie d’étude LRH art 19 et art 20 OClin: art 10, art 12 & art 13 + annex 2 ORH: art 13 + annex 1
Assurance/ garantie En remplacement du certificat et selon recommandation de la CE (http://www.cer-vd.ch/ , FAQ, « couverture des dommages »):
• Si le CHUV est le promoteur, indiquer dans le protocole la phrase suivante: "En ce qui concerne les dommages éventuels causés aux participants, le CHUV répondra de ces derniers en sa qualité de promoteur conformément aux dispositions légales applicables".
• Si l'UniL est le promoteur, indiquer dans le protocole la phrase suivante: "Les collaboratrices et collaborateurs de l'Université de Lausanne sont couverts par la loi vaudoise sur la responsabilité de l'Etat, des communes et de leurs agents et ne doivent, de ce fait, pas requérir une attestation en matière de couverture d'assurance responsabilité civile de la part de la Direction de l'Université de Lausanne".
Intervenants
Editeurs
Institution Moniteur
Promoteur
Sujets/ Patients
En charge Investigateurs
Resp. Co-invest. Coll.tech.
Comm. Ethique Méd.Ttt
Swissmedic
• Mettre la fin de Part I ici
Autorisation d’un projet de recherche Art. 45 LRH 1 Les activités ci-après sont soumises à l’autorisation de la commission d’éthique compétente:
a. la réalisation d’un projet de recherche; b. la réutilisation de matériel biologique ou de données
personnelles liées à la santé à des fins de recherche dans les cas où l’obtention du consentement ou l’information sur le droit d’opposition font défaut (art. 34).
Soumission Commission d’Ethique Vérifier les exigences avant chaque soumission ! http://www.cer-vd.ch/
Dossier à adresser au: Secrétariat central de la Commission cantonale (VD) d’Ethique de la recherche sur l’être humain, Av. de Chailly 23, 1012 Lausanne Contact: Secrétariat administratif: Tél. + 41 21 316 18 30 [email protected] Adjointe scientifique: [email protected]
Soumission Commission d’Ethique
Classification selon le risque
Essais cliniques
* Y compris thérapie génique, OGM et organismes pathogènes
Médicaments * /
Transplants standardisés
A B C
OClin chap. 2
Dispositifs médicaux
/ Transplantation
OClin chap. 2/3
A C
Autres interventions**
OClin chap. 4
** Par ex.: chirurgie, physiothérapie, ergothérapie, interventions d’ordre psychiatrique ou psychothérapeutique
A B
Classification des essais cliniques de médicaments
(OClin art. 19)
Autorisation d’un essai clinique Art. 30 OClin
Les essais cliniques de produits thérapeutiques de catégorie A ne sont pas soumis à l’autorisation de l’institut [Swissmedic] selon l’art. 54, al. 1, LPTh.
Seuls les essais cliniques de médicaments de catégories B et C doivent être soumis à Swissmedic
Classification étude «puces de canard»?
Indications au Telfast® : • 120 mg: rhinite
allergique saisonnière (ICD-10: J30.2)
• 180 mg: urticaire idiopathique chronique (ICD-10: L50.8)
Etude de catégorie A si l'utilisation s’écarte de l’information professionnelle (…), mais selon certains critères Critères = si l’indication: − se trouve dans le même groupe de maladies de la classification internationale des maladies de l’OMS [version 2010 (ICD-10); est déterminant le groupe de maladies défini par un code à 3 « chiffres »] − s’il s'agit d'un gold standard reconnu internationalement
OClin art 19 + annexe 1 ch. 3 http://apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en
Classification étude «puces de canard»? Indication dans notre étude ? Pruritus unspecified ? L29.9 Infective dermatitis? L30.3 Cercarial dermatitis: B65.3 !
L’étude est une catégorie C selon la LRH car: - Déviation non mineure de
l’indication selon ICD-10 Gold standard: ? - Le placebo est un produit non
autorisé (!) Toutefois, il a été convenu en accord avec l’OFSP que les essais cliniques randomisés de produits autorisés avec placebo sont considérés en catégorie B
Documents de Soumission
CE
+
Documents requis pour les essais cliniques des catégories B et C de produits thérapeutiques et de transplants standardisés (Documents selon check-list )
• Lettre d’accompagnement • Formulaire de base (Basis formular) Résumé du protocole de recherche (synopsis) • Protocole de recherche • Cahier d’observation (case report form) • Formulaires d’information et déclaration de consentement Documents relatifs au recrutement • Autres documents remis aux participants/ utilisés pour l’étude • Indications sur le mode et le montant de la « rémunération »
aux participants • Information professionnelle/ BI, certificat de conformité • CV de l’investigateur & attestation GCP • Liste des autres personnes participant à l’essai clinique • Attestation du caractère approprié et de la disponibilité des
infrastructures sur le lieu de la réalisation de l’essai • Documentation relative à la sécurité du traitement des
données personnelles • Accord par contrat entre le promoteur ou les tiers mandatés
par lui et l’investigateur • Certificat d’assurance (...)
10 x papier
! 3 types de formulaires (6-7 pages)
www.swissethics.ch/templates_f.html
http://www.swissmedic.ch
Clinical Trial Application Dossier Guideline
Soumission en parallèle avec CE possible !
Clinical Trial Application Dossier Classeur vert (2015), A4, 7 cm d’épaisseur,
à perforation double, avec 20 intercalaires à onglets
BW101_10_001e_AL Guideline Clinical Trial Application Dossier (27.11.2014, 380 KB, PDF)
+ version électronique (CD-ROM,…) de chaque document
Notification à Swissmedic
Vérifier exhaustivité du dossier, cohérence, numérotations, signatures, versions/ dates
+ 1000.- CHF/ nouvelle soumission
+ 200.- CHF/h prorata temporis (dossiers incomplets, demandes extensives,
amendements, compléments de soumission,…)
Dossiers incomplets: « clock stop » !
Formulaire de notification
1. Identification (overview) et particularités de l’essai clinique: type/ phase/ dessin d’étude, schéma, organisation, sujets de recherche
2. Promoteur et représentant(s) 3. Site d’étude/ Investigateur principal 4. Médicament(s) expérimental(aux) ME: identification,
fabrication, importateur, etc. (incl. Placebo/ comparatif) 5. Sécurité: BI, mesures de sécurité introduites/prévues, etc. 6. Signature: promoteur Formulaire de confirmation de notification/ autorisation
Formulaire principal de notification / d’autorisation d’essai cliniques de médicaments et de transplants standardisés (…)
Version 17 du 27.01.15 (9 pages)
Raisons de refus CE, exemples… - La CE a estimé ne pas pouvoir se prononcer sur la pertinence scientifique et les
aspects éthiques de ce projet par manque de rigueur dans la description du but et des objectifs de cette étude
- Veuillez rédiger la 1ère page du protocole en vous conforment aux points des recommandations pour la rédaction d’un protocole (cf http://www.swissethics.ch)
- Insérer la signature du chef de service et celles des collaborateurs - Votre feuille d’information est trop longue; respecter l’ordre des paragraphes
présentés dans la modèle de swissethics pour la rédaction d’une feuille d’information. Insérer un schéma de déroulement de l’étude
- Mesures de sécurité et annonce d’incidents graves: veuillez remanier ce paragraphe en vous référant à l’énoncé exacte des articles .. et .. de l’Oclin
- Confidentialité: indiquer qui procèdera à l’anonymisation des données, qui détiendra le code et quelle sera la durée de conservation des données personnelles. Les initiales et la date de naissance du patient ne doivent pas figurer conjointement
- Veuillez insérer le paragraphe spécifique relatif à la couverture d’assurance - Veuillez compléter le plan de financement en indiquant l’ensemble des sources de
financement et des charges inhérentes à votre étude - Préciser les risques et mesures de contraception prévues pour les femmes en âge
de procréer - Etc.
Raisons de refus, exemples…
- Please provide a GMP certificate for the manufacturing of the Drug Substance
- The description of the manufacturing process, controls and stability for the adjuvants is insufficient
- Please indicate the species and country of origin of the raw material for manufacturing the amino acids XYZ
- The expiry date / re-test date is missing on the certificate of analysis for batch XYZ
- No labels were included for the blinded syringes which are prepared by the pharmacy and handed to the investigator. Please provide labels for the syringes indicating at least study, subject number, IMP
- Investigational product labels are not conform. Please specify that the product is destined exclusively for the clinical trial, as well as promoter's name and address
End of Part I
