RECHERCHE SANTÉLucien Neuwirth vient de proposer un texte sur les soins palliatifs. Entretien avec Lucien Neuwirth,sénateur de la Loire. LA FONDATION À L’ÉCOUTE Rencontres Le

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Une éternellemutation

p. 8 Maladies infectieuses

n° 81 / 1er trimestre / janvier 2000 / 15 F / 2,29 uFondation pour la Recherche Médicale

Entretien avec Pierre Joly p. 4

Vos dons en action p. 24

La sclérose en plaques p. 28

Entretien avec Pierre Joly p. 4

Vos dons en action p. 24

La sclérose en plaques p. 28

Les mystères de l’hypertension artérielle p. 26

Point de vue : Lucien Neuwirth p. 32

Les mystères de l’hypertension artérielle p. 26

Point de vue : Lucien Neuwirth p. 32

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2 Fondat ion pour la Recherche Médica le • numéro 81 • 1 er t r imestre - janvier 2000

Vous allez découvrir le premier numéro de notre maga-zine pour l’année 2000. Les débuts d’année sont tradi-tionnellement l’occasion de formuler des vœux et deprendre quelques bonnes résolutions. L’exercice s’imposedoublement à l’aube de ce nouvel an si symbolique!

Toutes nos pensées vont d’abord à nos lecteurs, donateurs souventfidèles – certains nous soutiennent depuis des années… –, anonymesmais indispensables compagnons de route de la recherche biomé-dicale. Nous savons que, pour beaucoup d’entre eux, ce sont lesépreuves de la vie, la maladie d’un proche qui les ont sensibilisés auxenjeux de la recherche et amenés à consacrer une partie de leur bud-get à la FRM. Leur geste n’en a que plus de valeur… Nous voudrionsleur dire que les chercheurs aidés par la Fondation en ont pleinementconscience : pour eux aussi, ces soutiens sont chargés d’émotion. A tous, nous transmettons nos vœux pour une très belle année 2000.

Nos pensées vont aussi, bien sûr, auxscientifiques qui tissent année aprèsannée le fil de l’espoir. Derrière unevitrine exaltante et prestigieuse, noussavons à quel point la recherche peutêtre parfois un exercice ingrat, doulou-reux, solitaire… Tous nos vœux lesaccompagnent sur les chemins de ladécouverte.Enfin, les bonnes résolutions : celle detoujours mieux répondre à nos missions,d’ouvrir toujours plus grand les portes du monde scientifique, d’aider encore les

donateurs et les chercheurs à se comprendre, à communiquer… avecun magazine mariant rigueur et pédagogie. Et, pour finir, une confi-dence : Recherche et Santé est né en janvier 1980…, nous mettrons doncau service de ce projet toute la fougue de nos 20 ans!

L’équipe de rédaction

Recherche & Santé :20 ans en l’an 2000!

La Fondation pour la RechercheMédicale est membre fondateur

du Comité de la Charte de Déontologiedes associations humanitaires.

É D I T O R I A L Directeur de la publication :Pierre Joly,Président de la Fondation pour la Recherche Médicale,établissement reconnu d’utilité publique par décretdu 14 mai 1965Directeur général :Claire Dadou-WillmannComité de rédaction :Claire Dadou-WillmannPr Claude DreuxMarie-Françoise LescourretDr Carole Moquin-PatteyClaude PouvreauMarie-Christine RebourcetAdélaïde RobertPériodicité trimestrielleLa reproduction, même partielle,des articles et des illustrationsest autorisée, sous réserve de la mention obligatoire et de l’accord de la rédaction.Ont collaboré à ce numéro :Dr Laurent AbelPr Annick AlpérovitchDr Hélène Aubry-DamonPr Michèle AymardClaudia M. de B. HelouJean BastinGwenaelle BeroudDr Olivier BouchaudPr Christian BréchotPr Claude CarbonPr Jean-Laurent CasanovaPr Philippe ChansonDr Robert CohenAnne CornetDr Pascale CossartDalia Dimitri MeshakaDr Bertrand FontainePr Marie-Christine Ho Ba ThoDr Agnès LabignePr Arnold MunnichLucien NeuwirthMichael ObadiaPr Didier RaoultMichel RaymondjeanAnthony ReginaDr Claude ReissPr Jean-Pierre RevillardPr Christine RouziouxPr Elisabeth Tournier-LasservePr Robin WeissEmmanuel XystrakisPhoto de couverture :Institut Pasteur et BSIP CMSP CarsonConception, réalisation :

26, rue du Sentier75002 Paris

Date et dépôt légal :à parution ISSN 0241-0338Dépôt légal n° 8117Numéro CP 62273

Pour tous renseignements ou si vous souhaitez vous

abonner, adressez-vous à :Fondation pour la Recherche

Médicale54, rue de Varenne

75007 ParisTél. : 0144397575.

Prix de l’abonnement : 60 F / 9,15 u

CCP Paris 69 08 PSite Internet :

http://www.frm.org

✍De gauche à droite : Marie-Christine Rebourcet,responsable de l’information scientifique, Dr Carole Moquin-Pattey, directeur scientifique,Marie-Françoise Lescourret, directrice du développement.

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RÉFLEXION 2000Pierre Joly : la Fondation doit s’engager dans la cité.

ÉCHOS SCIENTIFIQUESMaladie de Lenègre, ataxie de Friedreich,la myopathie, le rôle des télomères dans les cancers…,le point sur les dernières grandes avancées médicalesinternationales.

DOSSIERLes maladies infectieuses :une éternelle mutationIl y a les maladies infectieuses qui finissent par disparaître, et puis celles qui reviennent. Face à cet éternel recommencement, les chercheurs se mobilisent.

Les virus, amis ou ennemis ?L’avis du professeur Robin Weiss,University College London.

Listeria : une infection à la vie très mouvementéeLes maladies infectieuses : un combat quotidien

VOS DONS EN ACTIONDe l’hypertension artérielle au syndrome de Marfan,gros plan sur les projets soutenus par la Fondationpour la Recherche Médicale.

Sclérose en plaques : une maladie mais aussi une énigmeQuatre chercheurs soutenus par la Fondation pour la Recherche Médicale nous expliquent l’avancementde leurs travaux.

POINT DE VUELes soins palliatifs, ou la dignité reconquiseAuteur d’une loi sur la prise en charge de la douleur,Lucien Neuwirth vient de proposer un texte sur les soins palliatifs.Entretien avec Lucien Neuwirth, sénateur de la Loire.

LA FONDATION À L’ÉCOUTERencontresLe docteur Charles A. Valéry.

Léguer l’espoirUn geste pour l’avenir.

Questions-réponsesAvec le professeur Philippe Chanson.

Conseils juridiquesCatherine Baechelen.

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3Fondat ion pour la Recherche Médica le • numéro 81 • 1er t r imestre - janvier 2000

Page 13 La sensibilitéaux antibiotiquesest testée parl’antibiogramme.

Page 31Soutenue par la FRM, Anne Cornet travaille sur le rôledes astrocytesdans la réactionimmuno-inflammatoire.

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Page 26 - La recherche progresse dans la compréhension de la sclérose en plaques, mais de grandes interrogations demeurent.

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Page 10Des recherchesen cours pourlimiter l’emploides pacemakers.

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La Fondation pour la Recherche Médicaledoit s’engager dans la cité

Alors que nous abordons l’an 2000, quel bilan la Fondation pour la RechercheMédicale peut-elle tirer d’un demi-siècle d’activité ? A la Fondation, nous n’avons pas tel-lement l’habitude de regarder enarrière ! Si je me tourne vers ces cin-quante-trois ans d’activité, ce qui mevient à l’esprit, c’est naturellement lafierté face au chemin parcouru, maisaussi la conscience de tout le travailqui reste à accomplir ! Le chemin par-couru se mesure en volume : desdizaines de milliers de chercheurssoutenus dans leurs travaux, un mil-liard de francs d’aides distribuésdepuis la création de la Fondation.Sur un plan plus qualitatif, nous pou-vons aussi être fiers de voir que tousles partis pris de la Fondation pour laRecherche Médicale ont montré, aufil des ans, leur bien-fondé. D’abordle fait d’être un organisme polyvalent,capable de contribuer au financementde toutes les causes liées à la santé,qu’elles soient «médiatiques» ou peuconnues. Ensuite, l’efficacité d’unestructure privée, complémentaire desacteurs publics, apte à intervenir avecrapidité et souplesse. Nous avons étéà l’initiative de nombreux projets derecherche, qui ont ensuite reçu lesoutien de l’Etat… C’est, par exemple,la Fondation pour la RechercheMédicale qui a initié les programmessur le sida, dès 1986. Enfin, les troiscritères de sélection des projets, qui ontguidé le conseil scientifique depuis lanaissance de la Fondation, ont mon-tré leur pertinence.

Quels sont ces critères ?La qualité du chercheur, bien sûr. Laqualité du sujet, c’est-à-dire la pro-

babilité de découverte significative àmoyen ou court terme. La qualité dulaboratoire dans lequel se déroulentles travaux, car l’aboutissementd’une recherche dépend aussi d’unenvironnement favorable. Voilà pourles motifs de satisfaction. Malgrécela, le travail qui reste à accomplirnous maintient «sur la brèche».Aujourd’hui, 90% des maladies peu-vent être traitées, mais on n’en gué-rit réellement qu’une sur trois ! Et,dans certains domaines, ce siècle seclôt sur de grandes déceptions. Il y atrente ans, on pensait vaincre rapi-dement les cardiopathies…, on en estencore loin. A la même époque, onpariait sur une résolution rapide del’énigme du cancer. Sur ce plan, lesdécouvertes successives ont révélé laterrible complexité du sujet. D’unefaçon générale, les découvertesposent autant de problèmes qu’ellesen résolvent.

Avec le cancer, quels sont les autres enjeux majeurs de la recherche pour les cinquanteprochaines années ?Nous pouvons aujourd’hui pariersur des avancées rapides concernantles neurosciences, le traitement de ladouleur, l’immunologie… De nou-velles techniques – comme la théra-pie cellulaire ou la bio-informati-que – vont apporter des solutionstotalement inédites tout en posantdes problèmes moraux et éthiquestout aussi inédits ! Les nouveauxchamps de la recherche dans lespays développés sont aussi liés auxévolutions du mode de vie (sédenta-rité, alimentation déséquilibrée…) etau vieillissement de la population.L’explosion du nombre de personnes

Entretien avec Pierre Joly, président de la Fondation pour la RechercheMédicale, membre de l’Académie Nationale de Médecine

La Fondation pour la RechercheMédicale a étépartie prenante de toutes les grandesaventures de larecherche depuiscinquante ans. Alorsque nous passons le cap symbolique du millénaire, sonprésident éclaire les perspectives qui s’ouvrent à elle :défis, espoirs,engagements…

RÉFLE XION 2000La FRM face aux défis du XXIe siècle

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Nous essayons de luttersur tous les fronts, desgrandes causes commele cancer mais aussi lesmaladies qui touchent unpetit nombre de malades,là aussi nous avons unrôle très important à tenir.

âgées et très âgées nous lance unextraordinaire défi : il s’agit de per-mettre à chacun de vieillir en conser-vant une bonne qualité de vie, sur-tout pas de prolonger la vie dans demauvaises conditions. Et c’est undéfi qui dépasse largement le cerclescientifique : la recherche interagitavec la politique, l’économie, lamorale…, toute la société est concer-née !

Les chantiers de recherchepour le XXIe siècle sont si vastes… Vos moyens sontlimités, sur quels projets se concentrer ?Nous refusons la logique de concen-tration, logique qui peut se soutenirsur un plan économique et tech-

nique, mais qui est humainementchoquante. Pourquoi un maladeatteint de dégénérescence maculaire,une maladie rare qui provoque lacécité, serait-il abandonné par laRecherche ? Pourquoi les personnesatteintes de maladies mentales – quisont l’objet d’un véritable tabou dansnotre société – n’intéressent-ellespersonne ? Nous luttons pour notrepart sur tous les fronts, les grandescauses que sont, bien sûr, le cancer,la maladie d’Alzheimer, le sida ou lesmaladies cardiaques…, mais aussi lesmaladies dites «orphelines» car ellesconcernent un faible nombre depatients et n’attirent pas l’attentiondes médias et de l’opinion publique.C’est là notre liberté et notre respon-sabilité. Nous voulons aussi ●●●

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rester à l’écoute des évolutionsde la société, des nouveaux besoinsqui se créent, comme, par exemple,le problème de l’obésité, celui desconduites additives, et, bien sûr, lestroubles liés au vieillissement.

Vous évoquiez à l’instant les pathologies liées aux modes de vie dans les paysdéveloppés… A l’heure de la mondialisation des échanges,la recherche restera-t-elle un privilège de pays riche ?La recherche médicale constitue uninvestissement hors de portée pourla majorité des nations. Il fautbien reconnaître qu’aujourd’huiseuls sept pays au monde – les plusriches – produisent des travaux derecherche de qualité. Et pour long-temps encore, les découvertes vien-dront de ces pays. Résultat : lesgrandes endémies africaines commede nombreuses maladies tropicalessont aujourd’hui elles aussi desmaladies orphelines, qui ne mobi-lisent guère les laboratoires. Mais,demain, ces mêmes pays riches etsavants ne représenteront qu’undixième de la population mondiale !Nous ne pourrons pas vivre dansnotre tour d’ivoire, en laissant lesneuf dixièmes de l’humanité aubord de la route. C’est une questionde morale, mais aussi de sécurité :l’équilibre du monde passera par unegestion commune des questions desanté.

Quels sont les autres changements qui vont marquer le monde de la recherche

médicale, et, partant, exigent des efforts d’adaptation de la Fondation?L’épidémiologie va connaître unessor important : on comprend au-jourd’hui que, dans l’apparition etle développement des maladies,style de vie et prédispositions géné-tiques sont intimement liés. Il fautdonc mener des études épidémiolo-giques d’envergure pour faire avan-cer la connaissance. La Fondationpour la Recherche Médicale est par-tie prenante de cette évolution, quinous renvoie plus globalement ànotre place dans la cité. Au débutde son histoire, la Fondation aessentiellement financé des recher-ches fondamentales. Depuis quelquesannées, elle a aussi investi ledomaine de la recherche clinique,auprès des malades. Aujourd’hui,un autre cap est franchi : larecherche inclut désormais les styles de vie, les comportementsindividuels et collectifs. De ce fait,nous qui avons travaillé long-temps dans le silence des labora-toires, nous devrons probablementdemain nous engager davantagedans les débats de société,prendre la parole publiquement,interpeller les acteurs de la santépublique… Y compris pour dire ce que les médias, l’opinion ou les pouvoirs publics n’ont pas tou-jours envie d’entendre ! A nous denégocier ce virage culturel sansrien compromettre de l’héritagedes fondateurs de la Fondationpour la Recherche Médicale : larigueur scientifique et la libertéde jugement. ■

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«Nous qui

avons travaillé

longtemps dans

le silence des labora-

toires, nous devrons

demain nous engager

davantage dans

les débats de société,

interpeller les acteurs

de la santé publique.»

La société change vite,et de nouveauxproblèmes surgissent sur lesquels il faut aussi réfléchir, commel’obésité et les troublesliés au vieillissement.

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Pourquoi ARS 2OOO?Nous avons fait le constat suivant : en France, il est difficile de financer un projet d’étude clinique ou épidé-miologique sur des fonds entièrementpublics. Décision a donc été prise, en 1997, de lancer un programme sur appel d’offres, permettant desélectionner une série de projets de recherche épidémiologique.Objectifs : répondre à des questionspréoccupantes de santé publique etapporter rapidement des résultats tangibles.

Quels sont les projets retenus?A l’issue du premier appel d’offres, 13 projets ont été sélectionnés sur les 120 présentés; le second appeld’offres – lancé à l’automne 1999 – a permis de sélectionner encore 16 projets sur 150. Les études retenuespour la seconde phase couvrent desdomaines variés, et certaines complè-tent des travaux engagés dans la pre-mière phase. Tous ces travaux sontdestinés à apporter une réponse statis-tique fiable à une question clinique. Ils se structurent en trois catégories :études descriptives (études des statis-tiques de mortalité d’une maladie),études évaluatives (mesure de l’efficacité d’un traitement sur une population cible), études analytiques(recherche des facteurs favorisant

l’apparition d’une maladie,des moyens d’établir desdiagnostics plus précoceset plus fiables…).

Par exemple?L’une des études descrip-tives vise à établir le lienentre accidents vasculairescérébraux et perte desfacultés intellectuelles, no-tamment dans la maladied’Alzheimer. Elle mobilise10000 personnes de

65 ans et plus, sur trois villes. Dans le domaine des études évaluatives,citons par exemple les travaux menésau CHU de Grenoble, qui vérifient sur 110 patients atteints de la maladiede Parkinson l’efficacité d’une stimu-lation cérébrale, par la pose d’élec-trodes dans les zones du cerveau responsables du contrôle des mouve-ments. Autre exemple, au chapitredes études analytiques, l’étude VERA,au cours de laquelle 90 personnesatteintes d’un rhumatisme inflam-matoire débutant sont suivies, essaied’identifier selon quels critères certaines d’entre elles développerontune polyarthrite rhumatoïde. Le but :favoriser un diagnostic plus précoce.

A quel niveau intervient la Fondation?Au total, 60 millions de francs ont étéinvestis, ce qui est considérable. Nous intervenons dès l’origine del’étude, en apportant le complémentindispensable aux financements assurés par l’Inserm ou les délé-gations à la recherche clinique… Ce qui permet au projet de démarrer.

Les premiers résultats?Chaque étude sera financée sur trois ans, mais leur durée varie.Chaque année, les chercheurs rendent compte de l’utilisation des fonds et de l’avancement de leur travail sur le plan scientifique.Tout au long du parcours, la Fondationveille au déroulement rigoureux des protocoles de recherche, enmobilisant le comité scientifiquequ’elle a dédié au suivi d’ARS 2000.La qualité de ce suivi conditionneral’obtention d’autres financements,qui assureront le prolongement de ces travaux. Les résultats publiésseront diffusés largement afin que ces travaux puissent bénéficier à tous les malades concernés.

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Le programme Action Recherche Santé 2000 représente un effort sans précédent de la Fondation pour soutenir 29 projets remarquables.Explications de Carole Moquin Pattey, directeur scientifique.

Du style de vie, augmentation des voyages, par exemple, aux prédispositions génétiques,sans oublier les conditions de vie,notamment au niveau de l’hygiène,autant de facteurs qui deviennentimportants dans l’apparition et le développement des maladies.

Action Recherche Santé 2000 :une mobilisation exceptionnelle

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Parce que nous souhaitons vous communiquer une information de qualité, hors des «effets d’annonce», indépendante des intérêts financiers, nous avons rassemblé, dans cette rubrique, les échos scientifiques et les faits les plus marquants de la recherche médicalemondiale de ces derniers mois. Des espoirs pour le traitement de lamyopathie, mais aussi une meilleure compréhension du processus decancérisation, des résultats encourageants pour l’ataxie de Friedreich… Tour d’horizon des dernières grandes avancées médicales.


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Une perspectivedans la myopathie :la greffe de moelleosseuse

La myopathie deDuchenne de Boulogne

est une maladie héréditairetouchant les garçons,transmise par le chromo-some X et due à l’altérationdu gène de la dystrophine,une protéine de structuredu muscle. Elle entraînepeu à peu chez les jeunesgarçons qui en sont atteintsune difficulté à marcherpuis une gêne respiratoire.Aucun traitement n’estmalheureusement disponibleà l’heure actuelle. Quant àla thérapie génique, si ellepeut constituer une solutiondans l’avenir, elle risquecependant d’être difficile à réaliser car il faudrait quele gène malade soit modifié

au niveau d’un grandnombre de cellulesmusculaires pour espérerobtenir la production de dystrophine en quantitésuffisante et donc une action notable. Une autreperspective, peut-être plusproche, semble être l’emploid’une greffe de moelleosseuse, techniqueaujourd’hui bien maîtrisée.Des recherches, menéeschez des souris porteusesd’une myopathie proche de celle qui a été observéechez l’homme (souris mdx),viennent, en effet, demontrer que des cellules de la moelle greffées à ces animaux pouvaientapporter leur matérielgénétique, transférer leurnoyau au tissu musculairemalade et y restaurer, en partie, la production de dystrophine. �

Source : Nature, septembre 1999.

Les mécanismesde la mémoiremieux compris

On savait depuis plusieurs années

que la mémoire à courtterme mettait en jeu une petite structure cérébrale, l’hippocampe. Néanmoins,les processus impliquésdans les phénomènes demémorisation au long coursdemeuraient mal élucidés.En utilisant une méthoded’imagerie fonctionnellepermettant de visualiser de façon non traumatiqueles zones d’activation cérébrale, des chercheursdu Laboratoire de neuro-sciences cognitives del’université de Bordeauxsont parvenus à déterminerquelles sont les régionscérébrales intervenant dansl’acquisition de la mémoireà long terme. Pour ce faire,ils ont analysé l’utilisation,par le cerveau, d’une substance qu’il consomme fortement, le glucose, cesucre ayant été au préalablemarqué radioactivementpar du carbone 14. Des souris ont été placéesdans un labyrinthe, dont certains bras contenaientde la nourriture et d’autrespas, puis on a testé lescapacités de ces animaux

à reconnaître après unentraînement de plusieursjours les endroits oùavaient été déposés les aliments. L’analyse des zones cérébrales fixantle glucose a confirmé que les informations mnésiques parviennentbien dans un premiertemps à l’hippocampe. Puis l’activation des celluleshippocampiques est suivied’une phase de réorga-nisation des circuits de l’information entre les cellules du cerveau, etles données sont peu à peustockées dans plusieursrégions du cortex. �

Source : Nature, août 1999.

Sur ce cliché du cerveau, on peutobserver l’augmentation du débitsanguin (zone rouge) lors d’uneactivité de mémoire visuelle (tomo-graphie par émission de positons).

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Ici, prélèvementde moelle osseuse.La greffe demoelle osseuseest aujourd’huibien maîtrisée et pourrait devenir une pisteintéressantepour la myopathie.

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Quand la tumeur luttecontre ses métastasesOn ne savait pas jusqu’ici pourquoi l’ablation d’unetumeur de la vésicule biliaireétait parfois suivie de l’apparition de métastases.Des travaux ont été entreprisau Massachusetts GeneralHospital de Boston en implan-tant chez la souris des cellulestumorales humaines de vésicule biliaire. Ils ont révéléque cette tumeur semble, enfait, sécréter à l’état naturel un facteur, dit TGF bêta 1, quiinhibe la vascularisation desmétastases et s’oppose ainsi àleur croissance. Le traitementchirurgical du cancer primitifélimine donc cette source deprotection spontanée. L’espoirest aujourd’hui de moduler lestaux du TGF bêta 1 pour éviterla dissémination à distance des cellules cancéreuses.Source : Nature Medicine, octobre 1999.

Un agentneuroprotecteurUne équipe de chercheurs français vient de mettre au pointune nouvelle molécule dite BN 80933, qui pourrait diminuerles dommages cérébraux aprèstraumatisme crânien ou maladieneurologique aiguë. Ce produita, d’ores et déjà, amélioré lescapacités de récupération neurologique chez des animauxen s’opposant aux réactionsd’oxydation et en bloquant laformation du monoxyde d’azote(NO), qui participent à la souf-france des cellules cérébrales. Autre élément très favorable, il continue d’exercer une actionneuroprotectrice lorsqu’il estadministré quatre à huit heuresaprès l’apparition des lésionschez l’animal. Il reste à espérerque les études chez l’hommeconfirmeront ces premièresdonnées encourageantes.Source : Proc. Natl. Acad.Sci. USA, septembre 1999.

EN BREF

Al’état normal, les cellules sedivisent pendantun certain

nombre de générations puis meurent. Néanmoins, certaines d’entre elles,comme les cellules cancé-reuses, n’obéissent pas à ce processus de régulationet continuent de se multi-plier, ce qui conduit à l’apparition d’une tumeur.Derrière ce phénomène,une enzyme, la télomérase,joue un rôle clé. Elle a pourfonction principale demaintenir intacte la dimen-

sion des télomères, desstructures situées à l’extré-mité des chromosomes dontla longueur tend normale-ment à se raccourcir au furet à mesure des divisionscellulaires. Or, si cetteenzyme est quasiment inactivée dans les cellulesnormales, sa fonction est, en revanche, maintenuedans les cellules cancéreuses.Il paraissait intéressant de bloquer l’activité de cetteenzyme dans les cellulescancéreuses pour voir sil’on obtenait une actionantitumorale. Des chercheurs

américains de l’équipe du Dr Robert Weinberg, un biologiste très connudans la recherche sur le cancer, ont réalisé cette expérience au Massachusetts Institute of Technology. Les résultatssont fort prometteurs. Nonseulement l’inactivation du gène responsable de lafabrication de la télomérasea stoppé la prolifération de plusieurs variétés de cellules cancéreuseshumaines mises en cultureau laboratoire. Mais l’injec-tion à des souris de cellulescancéreuses dans lesquellesle gène de la téloméraseavait été inactivé n’a étésuivie de l’apparition d’au-cune tumeur. Certes, il nes’agit encore que de travauxexpérimentaux, qui devrontêtre confirmés dans l’espècehumaine. Cependant, cesrecherches pourraient ouvrirdes voies thérapeutiquesdans les affections cancé-reuses, par exemple, grâceà la découverte de moléculeschimiques empêchant latélomérase de fonctionner. �

Source : Nature Medicine,octobre 1999.

Cancers :le rôle des télomères


L’inactivation du gène fabricant la télomérase est un enjeu crucial dans lesaffections cancéreuses. (Observation d’une bande ADN après électrophorèse.)

Outre les phénomènes de cancérisation, les télomères interviennent dans le vieillissementcellulaire. La Fondation pour la Recherche Médicale subventionne actuellement des travauxqui sont menés au sein du Laboratoire de biologie moléculaire et cellulaire de l’Ecole normalesupérieure de Lyon, afin d’analyser le rôle des télomères à ce niveau. Une partie de cesrecherches tente plus particulièrement de connaître les protéines qui sont impliquées dansles modifications de la structure des télomères au cours du cycle cellulaire et au cours de lasénescence des cellules. L’autre partie a pour but de préciser comment les télomères contrôlentl’expression des gènes qui sont situés à côté d’eux sur les chromosomes. En permettant demieux comprendre le fonctionnement des télomères, ces travaux fondamentaux pourraientparticiper au développement d’approches thérapeutiques utiles tant en cancérologie cliniqueque dans les syndromes de vieillissement prématuré.

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La FRM aussi s’intéresse aux télomères

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Un vaccin àl’étude contrela maladied’Alzheimer

La maladie d’Alzheimerest une affection neuro-

logique dont l’origine restemal comprise. On sait quecette affection découle d’unedégénérescence des cellulesnerveuses du cerveau, lesneurones, et que son déve-loppement s’accompagnede lésions caractéristiques,en particulier du dépôt à l’extérieur des neuronesd’un peptide amyloïde issu d’une protéine de plusgrande taille. Ces dépôtsforment des plaques, visiblesdans le cerveau des personnes décédées de lamaladie. Des scientifiquescaliforniens ont vacciné, avecun fragment de la protéineamyloïde, des souris pré-sentant une affection prochede la maladie humaine.Cette vaccination a permisd’éviter le développementdes lésions cérébrales chezles souris les plus jeunes eta retardé la progression desplaques chez les plus âgées.Ces résultats devront êtrevérifiés car le modèle animaldiffère par plusieurs pointsde la maladie humaine.Mais ils offrent une pistepour mettre au point une stratégie préventive etthérapeutique contre unemaladie pour laquelle lestraitements actuels demeu-rent peu efficaces. �

Source : Nature, juillet 1999.

La principale caused’implantation de

pacemakers dans le mondeest due à une altérationprogressive de la conduc-tion cardiaque, décrite par le Pr Jean Lenègre en 1964 et qui portedésormais son nom.D’origine inconnue, la maladie de Lenègre était habituellementconsidérée comme uneaffection dégénérative. En étudiant une famillevendéenne de plus de 150 membres et une famille néerlandaise,des médecins et des chercheurs de Nantes,d’Amsterdam et d’Utrechtviennent toutefois d’iden-tifier pour la première

fois un gène responsablesur le chromosome 3. Ce gène, appelé SCN5A, a déjà été impliqué dansdeux autres affections cardiaques déterminantl’apparition de syncopes.Il code une protéine quimodule les mouvementsintracellulaires du sodiumet intervient dans la

La maladiede Lenègremieux connue

En haut, à gauche, pacemaker en place chez un patient. (Radiographie.)

Les deux familles qui ont donné leur consentement pourparticiper à cette étude doivent être vivement remerciées. En effet, si la recherche progresse en clinique humaine, c’est parce que des familles comme celles-ci acceptent de se prêter à ces travaux, ce qui exige, entre autres, de donner son sang afin de recueillir l’ADN indispensablepour effectuer l’analyse génétique. Sans famille, pas de travail d’épidémiologie génétique, faute de pouvoir étudierla transmission du gène malade d’une génération à la suivante. Cette approche est utilisée pour rechercher des gènes responsables dans des maladies aussi variéesque le diabète, l’obésité, des affections neurologiques, et apporter ainsi de l’espoir aux malades.

Un grand merci aux familles

conduction de l’influx àl’origine des contractionscardiaques. Cette découvertepourrait avoir des retombées thérapeutiques pour limiter dans l’avenirl’emploi des pacemakersdans cette affection. �

Source : Nature Genetics,septembre 1999.

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Ce n’est pas parcequ’une maladie est d’origine génétique qu’elle

ne peut pas pour autantêtre traitée par une thérapeutique classique. En témoigne l’exemple de l’ataxie de Friedreich,une affection neurologiquerare qui atteint un individusur 30000 environ et qui s’accompagne d’une dégénérescence des cellules nerveuses à l’origine deperturbations de la coor-dination des mouvements.Cette affection s’accom-pagne aussi, bien souvent,d’une atteinte cardiaque,qui en fait la gravité car elle peut être fatale. Le gène responsable de l’affection avait été identifiéen 1996 par l’équipe du Pr Jean-Louis Mandel,

à l’Institut de Génétique et de Biologie Moléculaireet Cellulaire de Strasbourg.Les travaux de ces chercheurs ont prouvé que l’affection est due à desrépétitions en de multiplesexemplaires de petits fragments d’ADN, quidébouchent sur l’altérationd’une protéine, la frataxine.En 1997, l’équipe du Pr Arnold Munnich (hôpitalNecker, Paris) suggère quela maladie pourrait pro-voquer une accumulationanormale de fer à l’intérieurde petits organites présentsdans les cellules, les mito-chondries, entraînant l’ap-parition de radicaux librestoxiques pour les cellules,notamment les cellules cardiaques. D’où l’idée de tester des antioxydantscomme l’idebenone.

Un antioxydant au secoursde l’ataxie de Friedreich

Un vaccin à l’essaidans l’asthmeL’asthme est une maladie res-piratoire chronique comportantsouvent une composante aller-gique. Des travaux antérieursont montré qu’il met en jeu undéséquilibre entre deux sous-populations de cellules de l’immunité, les lymphocytesTh1 et Th2, avec productionaccrue des cellules Th2 audétriment des Th1. La mise au point d’un vaccin constituéd’une bactérie non pathogènetuée, Mycobacterium vaccae,isolée du sol africain, a permis d’atténuer les symptômes de la maladie en corrigeant ce déséquilibre. Un essai a été réalisé chez despatients adultes asthmatiques,allergiques à la poussière de maison, et l’utilisation duvaccin a réduit de 30% environles troubles bronchiques. Il s’agit là d’une premièreétape. Des travaux doiventêtre poursuivis afin de déterminer si ce vaccin seraefficace à long terme ou si des injections répétées serontnécessaires et à quel rythme.Il faudra également tester sonefficacité chez l’enfant.Source : Réunion de la Sociétébritannique pour l’avancementde la science, Grande-Bretagne,septembre 1999.

Schizo?… Oui!Dans l’article sur

la schizophrénie, paru en page 30 du numéro 79 de Recherche & Santé,une coquille s’est glissée.Il fallait lire : Maladie à fortecomposante génétique, elle est invalidante dans les deuxtiers des cas, et la mortalité estimportante au lieu de Maladieà forte composante génétique,elle est invalidante et, dans lesdeux tiers des cas, la mortalitéest encore importante. Toutes nos excuses.

L’ataxie de Friedreich serait due à une accumulation de fer à l’intérieur depetits organites présents dans les cellules, les mitochondries. Ci-dessus,cellules en culture comportant des mitochondries (formes rondes).

La FRM et lesmaladies rares

La FRM soutient des recherchessur les maladies rares menéespar l’équipe d’Arnold Munnich.Ainsi, des recherches sur lamaladie de Hirschsprung, uneaffection intestinale héréditaireconcernant un nouveau-né sur 5000, ont été entreprisesau sein de ce laboratoire. A cejour, plusieurs gènes respon-sables ont été identifiés danscette affection, ce qui devraitpermettre la mise au pointd’un diagnostic moléculaire de la maladie et faciliter le conseilgénétique au sein des famillesatteintes. De même, la FRMaide d’autres chercheurs de l’équipe du Pr Munnich à localiser les gènes à l’originedu syndrome de Meckel, unsyndrome rare qui se caractérisepar l’association de malforma-tions du cerveau, du foie et durein et par la présence de doigtssurnuméraires. La reconnais-sance de ce gène permettraitun diagnostic génétique et prénatal, et aussi une meilleurecompréhension des mécanismessous-tendant ce syndrome.

Les travaux qui viennentd’être publiés montrentque cette molécule a effec-tivement induit la régres-sion des lésions cardiaqueschez trois malades de 11,19 et 21 ans. Ces premiersrésultats encourageantsdevraient déboucher sur la réalisation d’études à plus grande échelle afin de confirmer l’intérêt de l’idebenone et de clarifierson rôle vis-à-vis de lamaladie. �

Source : Lancet, août 1999.

EN BREF

DR

Erratum

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D O S S I E R

Vêtements protecteurset hotte à flux laminairepour protéger leschercheurs contre les risques de contami-nation par les germesqu’ils étudient.

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Obésité :

Face aux progrès de la médecine et de l’hygiène, les épidémies

du XIXe siècle ont cédé du terrain, mais il reste beaucoup

à faire. L’homme doit toujours faire face aux microbes. Alors

qu’à tout moment de nouveaux fléaux peuvent apparaître,

des maladies que l’on croyait appartenir au passé resurgissent

même dans nos pays, en particulier chez les plus défavorisés.

Pendant ce temps, les bactéries et les virus font de la résistance,

et les traitements risquent, à terme, de devenir de moins

en moins efficaces. La recherche reste en alerte pour

contrecarrer l’éternelle mutation.

L’HOMME EST TOUJOURS FACE AUX MICROBES p. 14

LES VIRUS, AMIS OU ENNEMIS? p. 19

LISTERIA, UNE VIE TRÈS MOUVEMENTÉE p. 20

LES MALADIES INFECTIEUSES : UN COMBAT QUOTIDIEN p. 22

Les maladies infectieuses

UNE ÉTERNELLEMUTATION

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D O S S I E R

l e s m a l a d i e s i n f e c t i e u s e s

es maladies infectieuses menacent lavie et la santé de l’homme depuis lestemps les plus reculés. Aujourd’huiencore, «elles restent l’un des premiersfléaux de l’humanité, avec 30% de mor-talité dans le monde», rapporte le pro-fesseur Didier Raoult (faculté demédecine, Marseille). Au banc des«accusés», des microbes : bactéries*,

virus* ou parasites*, présents partout dans l’en-vironnement de l’homme. Certains microbesélisent domicile dans les aliments (listeria, sal-monelles), ou dans les eaux usées et stagnantes(vibrion cholérique, rotavirus, virus de la polio-myélite), alors que d’autres, plus subtils, trou-vent refuge auprès d’espèces animales commeles rongeurs, les tiques, ou les moustiques, véri-tables réservoirs à microbes qui transmettent lamaladie à l’homme. La vie des microbes est ainsitrès liée aux écosystèmes, dont la moindre per-turbation peut faire apparaître un nouveaufléau. Exemple historique : ce sont les rats qui,en suivant pendant des années les routes de lasoie et des croisades, ont amené la peste noiredu Moyen-Orient à l’Europe. Actuellement, lespathologies infectieuses frappent essentielle-ment les pays du Sud, là où, trop souvent, despopulations entières sont maintenues dans desconditions d’hygiène et de pauvreté propicesaux pires épidémies. «Les maladies respiratoiressont les plus meurtrières de la planète, tuant 4,4 mil-lions de personnes chaque année», déclare DidierRaoult. Viennent ensuite la tuberculose, avec trois mil-lions de victimes, et les maladies diarrhéiques,pour la plupart des toxi-infections alimentairestelles que la shigellose, le choléra, la typhoïdeou les salmonelloses, qui provoquent elles aussila mort de trois millions d’enfants. Peu médiati-sées, mais très dévastatrices, ces maladies affec-tent les populations les plus vulnérables, princi-palement celles qui souffrent de malnutrition.Dans nos pays, les microbes responsables desmaladies diarrhéiques n’ont pas disparu, mais

l’hygiène est telle qu’ils ne se développent pas.En revanche, dès qu’il y a une brèche dans lessystèmes de canalisations, des égouts parexemple, ils refont aussitôt surface. «Une centaine de maladies ont émergé ces trente der-nières années», affirme Didier Raoult. «Il peuts’agir de maladies anciennes, comme la tuberculose,qui resurgit actuellement en Europe et aux Etats-Unis, ou de maladies plus rares qui n’avaient jamaisété diagnostiquées, mais qui existent certainementdepuis longtemps, comme la fièvre hémorragique pro-voquée par le virus Ebola», précise-t-il. Sans parlerdes nouvelles maladies, comme le sida, apparuau début des années 80, qui a déjà fait plus de13,5 millions de morts.

Pour faire face à ces maladies émergentes, ilexiste au niveau mondial des structures d’alertepermettant de réagir rapidement. Parmi elles,les centres de référence de l’OMS (Organisationmondiale de la santé) couvrent l’ensemble de laplanète, et les CDC (Centers for Disease Control),à Atlanta, aux Etats-Unis, examinent scrupuleu-sement les microbes en circulation et sonnentl’alarme dès qu’un danger se présente. Si lesvaccins restent à ce jour les meilleures armespour lutter contre les maladies infectieuses, lesantibiotiques* ont constitué une révolutionmajeure de la médecine moderne. L’introductionde la pénicilline dans les années 40 a permis devaincre de nombreuses infections mortellescomme les méningites ou la syphilis… Victoirequi n’a malheureusement rien de définitif.Depuis quelques années, les microbes se mon-trent de plus en plus résistants. La résistance desvirus aux traitements antiviraux* est particuliè-rement inquiétante car «nous ne disposons qued’un nombre très restreint de molécules antivirales,précise le Pr Christine Rouzioux (hôpitalNecker-Enfants malades, Paris). La situation esttrès préoccupante pour traiter certaines maladies

Dossier réal isé en col laborat ionavec leprofesseurClaude Carbon(hôpital Bichat ,Par is ) .

L’homme est toujoursface aux microbes


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LUne centaine de maladies ont émergé ces trente dernières années

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Grandes histoiresde petits microbes

Scène de vaccination contre la variole. C’estEdward Jenner, médecin de campagne à Berkeley(Angleterre), qui inventa la vaccination antivariolique;le 14 mai 1796, il inocula lecowpox, maladie virulente de la vache, au jeune JamesPhilipps (8 ans) afin de le vacciner contre la variole.

L’utilisation des mousti-quaires est essentielle dans la prévention des maladiesinfectieuses véhiculées par un moustique, en particulierdans le cas de la dengue et du paludisme, deux patho-logies contre lesquelles il n’existe pas de vaccin.

En 1928, AlexandreFlemming (1881-1951) a le premier remarqué les propriétés antibactériennesde la moisissure Penicilliumnotatum, sans toutefois lesexploiter. En réalité, le procédéde fabrication de la pénicillinea été mis au point par deuxBritanniques, Howard Floreyet Ernst Chain. Si tous troisreçurent en 1945 le prix Nobelde médecine, toute la popula-rité est revenue à Flemming.

Présentation d’une vaccina-tion antirabique destinée àl’enseignement. Joseph Meisterse fait vacciner en présencede Louis Pasteur, de médecinset de sa mère en habitd’Alsacienne. Cette illustrationfait référence à la découvertede Pasteur qui, en inoculantle virus atténué le 6 juillet1885, vaccina l’enfant quiavait reçu quatorze morsuresd’un chien enragé.

Le choléra au XIXe siècle(caricature).

La tuberculose (ou phtisie),maladie emblématique duXIXe siècle, a reculé définitive-ment grâce au vaccin mis aupoint par Calmette et Guérindans les années 30.


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chroniques et sévères, telles que les infectionsaux cytomégalovirus, fréquentes chez les personnesimmunodéficientes», ajoute-t-elle. Si la transmis-sion de virus devenus résistants n’est qu’excep-tionnellement observée, il n’en va pas de mêmepour les bactéries. On assiste désormais à«l’émergence en milieu hospitalier de nouvelles mala-dies, septicémies, pneumonies ou infections urinaires,causées par différentes bactéries devenues multirésis-tantes, notamment des staphylocoques dorés et desentérobactéries», explique Didier Raoult. Constatégalement préoccupant en médecine de ville :«Près de 50% des pneumocoques, bactéries respon-sables de méningites, otites et pneumonies, ont aujour-d’hui une sensibilité diminuée à la pénicilline, alorsqu’en 1987 on en comptait à peine 4%», annonce leDr Hélène Aubry-Damon (Institut de veille sani-taire, Saint-Maurice). Que faire? Si on ne peutenvisager d’arrêter l’utilisation des antibiotiques,on essaie actuellement de ne plus y recourirmassivement et de renforcer l’hygiène dans leshôpitaux pour limiter les infections. Les antibio-tiques sont à prescrire à bon escient d’autantque, pour certaines maladies infectieuses graves,ils représentent la seule arme thérapeutique effi-cace actuellement disponible. C’est le cas pourl’ulcère du duodénum, maladie dont l’origineinfectieuse a été récemment établie.

Lhistoire remonte au début des années 80,lorsque deux médecins australiens, Barry

Marshall et Robin Warren, découvrent à la sur-face de la muqueuse gastrique une nouvellebactérie, encore jamais identifiée, baptiséeHelicobacter pylori. Tout d’abord, cette bactérie futconsidérée comme une curiosité de bacté-riologistes, mais, très vite, les chercheurs consta-tèrent que le germe était associé au dévelop-pement des pathologies gastroduodénales, allantde l’ulcère duodénal au cancer de l’estomac,deuxième cancer au monde après celui du pou-mon. Ce fut une véritable révolution, car l’ul-cère, considéré par la communauté médicalecomme une maladie chronique due au stress,devenait une maladie que l’on pouvait guérirpar des antibiotiques. Avant cette découverte, les

Les progrès de la recherche nous ont aussi révéléque nous ne sommes pas tous égaux

face aux maladies infectieuses.

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L’ulcère : une origine infectieuse insoupçonnée


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La préparation du vaccin contre la grippe : la culture du virus se fait sur des œufsde poules contenant un embryon.

Comment expliquer l’émergence de nouvelles maladies infectieuses?Tout d’abord, sous l’effet de mutations spontanées, des bactéries, des virus, et desparasites, considérés commeinoffensifs pour l’homme,peuvent subitement devenirvirulents et provoquer unemaladie. Mais si l’hommeaccuse volontiers bacilles et virus, son désir de plierla nature à ses règles est aussilargement impliqué dans lapropagation des nouvellesmaladies. «Un changementdans l’écosystème peut faireapparaître une maladie»,souligne Didier Raoult. Pourpreuve, l’encéphalopathiespongiforme bovine (ESB),maladie dite de la vache folle,qui a vraisemblablement étédiffusée dans le bétail suite àde nouveaux procédés indus-triels, notamment le recyclage

des farines animales. Aujourd’hui,le seul moyen de lutte est de nepas manger de viande de bœufscontaminés par le prion*, l’agentresponsable de la maladie. Untest très sensible mis au pointrécemment par le CEA permetde le détecter dans les biopsiesde tissus nerveux d’animauxinfectés. «La recherche doitcependant réaliser d’importantsprogrès pour améliorer ledépistage», note le Pr AnnickAlpérovitch, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, à Paris, car le nouveau test ne permet pasencore de détecter le prion dansles tissus périphériques, où toutefois on sait qu’il peut se cacher également.Une inquiétude qui ne devaitpourtant pas empêcher Bruxellesde prendre la décision de leverl’embargo sur le bœuf anglais.

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médecins prescrivaientuniquement des médi-caments pour calmer lesdouleurs provoquées parles ulcères. Par exemple,en empêchant la sé-crétion accrue d’acidechlorhydrique par l’es-tomac. Si l’antibiothé-rapie, recommandéedepuis 1995 en France,constitue un grand pro-grès, la solution idéalen’en demeure pas moinsla vaccination contre la bactérie Helicobacter.«Quatre grandes compa-gnies y travaillent enAustralie, en Italie, enFrance et, en particulier,aux Etats-Unis, où desessais cliniques sont encours», précise le DrAgnès Labigne (InstitutPasteur, Paris), une des chercheuses à s’êtreintéressées à l’étude génétique et moléculairede la bactérie. La découverte d’Helicobacter pyloria marqué un tournant dans l’histoire de larecherche médicale. «Grâce aux nouvelles tech-niques de biologie moléculaire, de nombreuseséquipes de chercheurs tentent désormais d’identifierde nouveaux micro-organismes qui pourraient êtreimpliqués dans certaines pathologies, telles que lescancers», précise le Pr Claude Carbon (hôpitalBichat, Paris). «Le concept de tumeur maligne quel’on peut prévenir par un vaccin est particulièrementstimulant», ajoute-t-il.

Des avancées décisives ont été effectuées dansce domaine, puisqu’on a montré que les

cancers du col de l’utérus chez les jeunesfemmes sont liés à la présence de papilloma-virus, et «qu’au moins la moitié des cancers primitifsdu foie sont associés à des infections hépatiques par lesvirus de l’hépatite B ou C, affirme le Pr ChristianBréchot (hôpital Necker, Paris). Or il existe respec-tivement 300 millions et 170 millions de porteurschroniques des virus B et C dans le monde». D’oùl’importance d’un dépistage précoce. Pour l’hé-patite B, la prévention par la vaccination amême déjà fait ses preuves. «Des programmesnationaux de vaccination contre l’hépatite B lancés àTaïwan il y a une quinzaine d’années ont permis deréduire la fréquence des cancers du foie», ajoute levirologue. Les virus étant clairement impliquésdans certains cancers, les bactéries, dans desulcères, toutes les maladies n’auraient-elles pas

une origine infectieuse?La question mérite d’êtreposée. Récemment, on adécouvert qu’une bacté-rie, Chlamydia pneumo-niae, serait associée audéveloppement de laplaque d’athérome, àl’origine de l’infarctus dumyocarde. Mais ce n’estpas tout. S’il est probableque la majorité des ma-ladies soient dues auxmicrobes, les progrès dela recherche nous ontaussi révélé que nous nesommes pas tous égauxface aux maladies infec-tieuses. «Si certains de nosancêtres n’avaient pas étérésistants aux terribles épi-démies de peste, de choléra,de tuberculose… qui se sontsuccédé siècle après siècle, le

genre humain aurait pu disparaître de la terre»,remarque le Dr Laurent Abel1 (Inserm, CHUPitié-Salpêtrière).On sait aujourd’hui que les facteurs génétiquesjouent un rôle prédominant dans la résistancehumaine aux infections. Il est de tradition queles chercheurs français soient à la pointe dans cedomaine, et des progrès notables ont déjà étéeffectués. «Il existe dans nos gènes certaines diffé-rences d’un individu à l’autre, c’est ce que l’onappelle le polymorphisme génétique», expliqueLaurent Abel, pionnier dans l’étude du détermi-nisme génétique de la susceptibilité humaine àla bilharziose, une maladie parasitaire qui sévitessentiellement dans les pays tropicaux.«L’analyse de ces polymorphismes nous a permis dedécouvrir que certaines formes cliniques graves de bil-harziose, qui se manifestent par une fibrose hépatiquesévère, vont préférentiellement se développer chez dessujets génétiquement sensibles. Nous avons localiséun des gènes impliqués dans cette susceptibilité sur lechromosome 6. Il s’agit vraisemblablement d’un gèneresponsable de la synthèse d’un récepteur de l’inter-féron gamma, une molécule ayant une action quis’oppose à la fibrose.» Autre exemple : la vulnéra-bilité de certaines personnes au BCG (bacille deCalmette et Guérin), le vaccin contre la tuber-culose. «Une fois sur cent mille, le vaccin entraîne desinfections sévères, nous avons montré que ces infec-tions graves sont dues à des altérations de quatre gènescodant des molécules de notre système de défense immu-nitaire», précise le Pr Jean-Laurent Casanova(hôpital Necker-Enfants malades, Paris). Cesrésultats entraînent déjà un bouleversement auniveau thérapeutique : la possibilité d’utiliser desmolécules qui vont compenser les aléas

Glossaire*Antibiotique :substance issue de micro-organismes et susceptible, même à très faible dose, d’entraver la multiplication de certainesbactéries ou de les détruire. Ces substances,qui peuvent êtred’origine naturelleou de synthèse(totale oupartielle), n’ontaucun effet sur lesvirus. *Antiviraux :agents chimiquesqui s’opposent à la pénétration, à la réplication, à la libération des virus au cours de leurmultiplicationdans les cellules.• Bactérie : micro-organisme à une cellule,n’appartenant niau règne végétalni au règneanimal (exemple :Helico-bacterpylori,Staphylococcuspneumoniae…).

(suite page 23)


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Des molécules pourraient compenser les aléas génétiques

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L’antibiogramme est un examen qui met en présencedes bactéries avec des antibiotiques pour tester l’efficacité de ces derniers. Ci-dessus, les zones en bleuplus soutenu montrent que l’antibiotique est efficacecar les bactéries situées autour sont détruites.

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génétiques. Onenvisage même, d’icicinq à dix ans, d’éta-blir dès la naissanceune carte génétiquedes susceptibilités etdes résistances auxmaladies infectieuses.Alors que la recherchese mobilise pour trou-ver des moyens delutte toujours plus in-novants, sur le terrain,l’homme tente d’éra-diquer les maladiesinfectieuses par de vastescampagnes de vacci-nation. A ce jour, iln’est parvenu à faire disparaître de la surface dela terre qu’une seule maladie, la variole. C’esten Somalie, en 1977, que le dernier cas a étéenregistré par l’OMS. «Pour la première fois, unemaladie mortelle dans 40% des cas, et sans traite-ment connu, était considérée comme éradiquée», rap-

porte le Pr MichèleAymard (universitéClaude-Bernard, Lyon).Cette victoire, résul-tat de dix ans de cam-pagne, concluait unetrès longue guerrecontre la variole, puis-qu’elle avait débutédès 1796, date àlaquelle le chirurgienanglais Edward Jennereffectua la premièrevaccination. L’éradi-cation de la variole aété possible car iln’existe pas de réser-voirs naturels pour ce

virus exclusivement humain. Toutes les mala-dies infectieuses ne peuvent pas être éradiquées.«C’est le cas précisément de la grippe. Il est impossiblede la faire disparaître pour deux raisons, explique laspécialiste. D’une part, les mutations du virus obli-gent à développer de nouveaux vaccins et, d’autrepart, le virus de la grippe a de nombreux réservoirsécologiques, oiseaux, porcs, phoques, etc., que l’on nepeut pas éliminer de la surface du globe, bien entendu.»

En réalité, seules les maladies provoquées pardes micro-organismes sans réservoirs écolo-

giques peuvent être supprimées. Ainsi, l’OMS2

s’est lancée depuis 1995 dans une grande cam-pagne de vaccination contre la poliomyélite, avecpour slogan : «Objectif 2000, un monde sanspolio». Comme pour la variole, il n’existe pas devecteurs animaux : le virus se transmet princi-palement par contamination fécale, dans les eauxusées, où il peut survivre pendant plusieurssemaines. «La poliomyélite a disparu du continentaméricain et du monde occidental. Mais le pari n’a puêtre tenu dans les temps. La poliomyélite, dite ”maladie del’eau sale”, persiste actuellement en Asie, en Afrique eten Europe centrale, en raison d’une hygiène défectueuseet de la pauvreté», conclut Michèle Aymard. Pouréliminer les maladies infectieuses, les campagnesde vaccination ne suffisent pas si les conditionssocio-économiques sont trop précaires. Et dans cecas surtout, un long chemin reste à faire… ■

1. Laurent Abel a reçu le prix Jacques Piraud décerné par la Fondation pour la Recherche Médicale.2. La rougeole est aussi inscrite au programme d’éradication de l’OMS.

D O S S I E R


18 Fondat ion pour la Recherche Médica le • numéro 81 • 1 er t r imestre - janvier 2000

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Pour réussir, la vaccination doit se conjuguer avec une bonne hygiène

A peine un virus est-il éradiqué (la variole, à droite) qu’unautre virus surgit (le virus Ebola, à gauche).

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Les infections nosocomiales(contractées lors d’un séjour à l’hôpital) sont souvent duesà un germe appelé le staphy-locoque doré. Or cette dange-reuse bactérie a manifesté trèstôt son pouvoir de résistanceaux antibiotiques puisque, dès1942, date d’introduction de la pénicilline G, les premierscas de résistance ont étédécrits. D’autres antibiotiquescommercialisés dans lesannées 50, comme l’érythro-mycine et les tétracyclinesdevaient connaître la mêmemésaventure. La vancomycineétait jusqu’à maintenant leseul antibiotique constammentefficace contre les souches de staphylocoques dorésmultirésistantes. Toutefois, des enquêtes menées en 1997aux Etats-Unis par les centresde contrôle des maladiestransmissibles (CDC) et dansd’autres pays ont mis

en évidence que certainessouches étaient devenuesmoins sensibles. En France, de rares cas de staphylocoquesrésistants à la vancomycineont été déclarés ; en revanche,la situation est plus préoc-cupante pour les entérocoques,puisque d’assez nombreusessouches résistantes à lavancomycine ont été isolées,partout en Europe. On penseque l’usage de l’avoparcine, un antibiotique proche de la vancomycine, qui a étéautorisé en supplémentationdans l’alimentation animalecomme facteur de croissancejusqu’en 1996, pourrait avoirfavorisé leur apparition. Ainsi,avec la résistance à la vanco-mycine, démonstration estfaite qu’aucun antibiotique nepeut échapper à l’apparition dela résistance. L’heure est doncplus que jamais à l’utilisationprudente des antibiotiques.

Quand les bactéries font de la résistance

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L’avis du professeur Robin Weiss, en collaboration avec Cécile Voisset et Nathalie Dejucq,virologues au Wohl Virion Centre, University College London, Londres, GB.

Contrairement aux idées reçues, les virus sont quelquefois bénéfiquespour l’homme. En effet, ils peuvent dans certains cas protéger les

individus qu’ils infectent contre des maladies provoquées par d’autresvirus. Ainsi, le virus de la vaccine transmis par les bovins nous protègecontre les effets pathogènes du virus de la variole. Par ailleurs, lesnouvelles technologies de la biologie moléculaire utilisent les viruscomme «outils» pour la thérapie génique. Comme les virus ont unecapacité à pénétrer dans les cellules, les biologistes se servent d’eux pourintroduire des gènes réparateurs. On espère ainsi pallier lesdysfonctionnements à l’origine de certaines maladies génétiques.

Mais si quelques rares virus peuvent être utilisés en médecine,d’autres, en revanche, ont des effets dévastateurs, comme, par exemple,le VIH-1. Ce virus, agent causal du sida (syndrome d’immunodéficienceacquise) aurait évolué à partir d’un virus très similaire (le SIV), présentchez le chimpanzé. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquerla contamination de l’espèce humaine par le VIH-1. Parmi celles-ci, lachasse des chimpanzés pour leur viande aurait pu exposer les chasseursà des risques de contamination durant le dépeçage des animaux, lequels’opère souvent dans de très mauvaises conditions d’hygiène. De plus, ilest possible que le virus SIV du chimpanzé ait pu contaminer certainsvaccins contre la poliomyélite et la malaria, car ces vaccins sont préparésà partir de cellules de singes. Le sida se serait ensuite propagé, en partievia l’utilisation massive de seringues non stérilisées, notamment lors descampagnes de vaccination. Ces infections ponctuelles d’individus par leVIH-1 se seraient étendues localement, et le virus aurait été ensuitedisséminé à travers le monde. Les premiers symptômes de la maladie nese déclarant que plusieurs années après l’infection, la contaminationinvolontaire d’autres individus a très certainement contribué à lapropagation du sida. Autres virus, autres épidémies mortelles : les virusdes fièvres hémorragiques tels que le virus Ebola. Ce virus, provenant luiaussi de l’animal (probablement des rongeurs), est transmis par contactavec des liquides biologiques sécrétés par le corps humain, ainsi que parvoie aérienne, ce qui le rend hautement infectieux.

Cependant, bien que foudroyantes, les épidémies déclenchées par Ebolarestent heureusement très localisées. En effet, les personnes infectéesdéclarent les premiers symptômes de la maladie extrêmementrapidement, ce qui limite la propagation involontaire de l’épidémie,contrairement à la pandémie du sida. Ces deux exemples illustrent ledanger que représente la transmission d’un virus de l’animal à l’homme.Ce mode d’infection soulève aujourd’hui une polémique : quels sont lesrisques des greffes d’organes d’animaux chez l’homme ? C’est le thème derecherche que nous menons actuellement au Wohl Virion Centre.

Bien que certains virus aient des effets dévastateurs, d’autres peuvent, en revanche, servir comme «outils» thérapeutiques.

O p i n i o n

«Le sida est

passé d’une

épidémie locale

à une pandémie,

en raison notamment

du développement

des transports

internationaux,

qui favorisent

la dissémination

des virus par des

individus porteurs.»

Les virus, amis ou ennemis?


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D O S S I E R

Listériose : qui n’a pasentendu parler de cetteinfection alimentaire?Pourtant, seuls 200 casont été recensés dans

notre pays en 1998, alorsqu’il y a une quinzained’années, on en comptaitprès de 800. En réalité,comme pour toutes les autres toxi-infectionsalimentaires, la listériosecède du terrain, malgré le nombre record d’alertesaux fromages contaminés.Pourquoi? Tout d’abord,parce que les services vétérinaires ont renforcéleur action de contrôle,mais aussi, et surtout,


Avec la col laborat ion du docteur Pascale Cossart , unité des Interact ions Bactér iesCel lu les, Inst i tut Pasteur.


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explique le Dr PascaleCossart (Institut Pasteur,Paris), spécialiste de renommée mondiale de la génétique de Listeria.«En effet, lorsque la bactérieest dans une cellule de notreorganisme, explique lachercheuse, elle est empri-sonnée dans un compartimentspécial, appelé vacuole, dontla membrane se désintègreaprès trente minutes d’infec-tion.» Or cette étape estréalisée par une protéineappelée listériolysine O,protéine très importantepuisqu’elle a permis lamise au point d’un séro-diagnostic de la listériose.«Et surtout, précise PascaleCossart, grâce à des techniquesde biologie moléculaire, nous avons identifié le gène de la listériolysine O, qui aujourd’hui est utilisé pour la détection rapide de la bactérie dans les aliments parune technique d’amplification spécifique du gène, dite méthode PCR1.» Un grandprogrès dans le domainede la sécurité alimentaire.

Mieux comprendre le processus infectieux

La découverte de cegène fait partie en réalitéd’un important programmede recherche visant àmieux comprendre, étapepar étape, le processusinfectieux de Listeria mono-cytogenes. Cette étonnante bactérie est capable de

Listeria : une infection à la vie très mouvementée

parce qu’on disposeaujourd’hui d’outils dedétection de plus en plusrapides, qui permettent de déceler la bactérie endeux à trois jours, quand il fallait une semaine ouplus voilà encore cinq ans.

Une prévention de plus en plus efficace

Ainsi, les temps de réac-tion pour retirer les éven-tuels produits contaminésdu marché sont réduits, et les risques d’épidémie,largement diminués. «C’estnotamment grâce aux progrèsde la recherche fondamentaleque ces kits ont vu le jour»,

Bactérie invasive, la listeria se multiplie au sein même des cellules. Sur la photo, des cellules infectées par la listeria :les bactéries (rouges) sont suivies d’une «comète» d’actine (verte) qui révèle leur mouvement dans la cellule.

Depuis quinze ans, les recherchesfondamentales se poursuivent sur la listériose,infection alimentairepeu fréquente, mais pouvant êtremortelle. Premièreapplication : un kitde détection de la bactérie dans les aliments.

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l’attention des chercheurs :comment la bactérie passe-t-elle d’une cellule à l’autre?

Une cellule peut contenirjusqu’à cent bactéries

«Une fois qu’elle est entréedans une cellule, la bactérieest emprisonnée dans lavacuole, qui se désintègre»,rappelle Pascale Cossart. La bactérie est ensuite libérée dans la cellule et se multiplie. Une cellulepeut contenir jusqu’à cent bactéries. Les bactéries quise sont multipliées dans la cellule s’associent alors à des filaments d’actine, une protéine qui forme le squelette même de lacellule. Ces filaments s’or-ganisent alors à l’un despôles de la bactérie en unesorte de queue qui, en s’al-longeant progressivement,propulse la bactérie, telleune comète. Elle peut ainsi atteindre une vitesse

de 1 micromètre/seconde2,et s’enfoncer dans une cellule adjacente. Or cettepropriété spectaculaire depropulsion est «très étudiéepar les biologistes cellulaires,car on sait maintenant qu’ilexiste un parallèle entre la mobilité d’une bactérietelle que la listeria et la mobi-lité des cellules. Je pense enparticulier à la migration de cellules cancéreuses à l’originedes métastases, et des neutro-philes vers les sites de l’in-flammation», précise-t-elle.«Il est à parier que bien des propriétés fascinantes deListeria nous réservent encoredes surprises», conclutla chercheuse. Commentla bactérie pénètre-t-elledans le cerveau? Tout reste à découvrirdans cette nouvelle voie de recherche. ■

1. Polymerase Chain Reaction.2. (1/1 OOO OOOe de mètrepar seconde).

se propager de cellule en cellule dans les différents tissus qu’elle infecte, entre autres, le foie, la rate, le cerveau et le placenta.Mais par quels mécanismesla bactérie entre-t-elle dansles cellules? Une questionclé pour les chercheurs. En1986, nous avons franchiun premier pas «en mon-trant par des expériences degénétique moléculaire que labactérie entre dans les cellulesgrâce à deux protéines dites “internalines A et B”,rapporte Pascale Cossart.L’entrée de la bactérie parl’internaline A implique unancrage sur un composant dela membrane des cellules, quenous avons récemment identi-fié (la E-Cadhérine). Ainsi, il suffit de bloquer la fixationde l’internaline sur le récep-teur pour empêcher la bactéried’entrer dans les cellules, et de provoquer la maladie».Autre énigme qui a mobilisé

Le docteur Pascale Cossart, spécialiste de renommée mondiale de la génétique de Listeria.

L. monocytogenes frappe de façon sporadique avec un taux de mortalité de 30%.Les sujets à risque sont les immunodéprimés, lespersonnes âgées ainsi que le fœtus ou le nouveau-nélors des infections néonatales,qui représentent 30% à 50%des cas et peuvent laisser à l’enfant des séquellesneurologiques graves. Chez la femme enceinte, la maladiepasse en général inaperçuemais doit être évoquée en cas de syndrome pseudogrippalet surtout rapidement traitéepour éviter la transmission au fœtus. Les traitementsefficaces associent deux antibiotiques, l’ampicilline et la gentamycine.


Listeria, l’infectionalimentaire la plus mortelle

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D O S S I E R

Deux conseils : toute anomalie auniveau des organes génitaux doit

inciter à consulter un médecin, et il nefaut jamais oublier que le préservatif restele meilleur moyen de se prémunir. La plusrépandue des MST est la blennorragie,dont certaines formes sont des causesmajeures de stérilité masculine et fémi-nine. Le condylome, autre forme de MST,provoqué par les papillomavirus, peutavoir également de lourdes conséquencesen entraînant chez les jeunes femmes un état précancéreux du col. Enfin, l’herpès génital, maladie très douloureuse,est la plus contagieuse des MST.

La protection

Les maladies sexuellement transmissibles

Les microbes font partie de notre univers et nous exposent

à bien des problèmes pratiques dans la vie de tous les jours.

Si l’hygiène reste la pièce maîtresse pour éviter leur

prolifération, la vaccination demeure l’outil de choix

pour prévenir les infections, encore faut-il agir à bon escient.

Quelques informations pratiques.


Avec la col laboration du Dr Robert Cohen, de l ’hôpital intercommunal de Crétei l , du Pr Michèle Aymard,de la faculté de pharmacie de Lyon, et du Dr Olivier Bouchaud, du centre de vaccination de Bichat, à Paris .

I l est recommandé à chacun de s’assurer de la validité de

ses vaccins contre la poliomyélite,le tétanos et la diphtérie. En cas d’exposition professionnelle particulière, ou avant un départà l’étranger, il faut se renseignersur les vaccins conseillés, commeceux des hépatites A et B.Le vaccin contre la fièvre jaune

est absolument nécessaire avanttout voyage en Afrique sub-saharienne et en Amériquedu Sud. Quant à la vaccinationcontre l’hépatite B, elle est forte-ment conseillée pour tout séjourde plus de six mois dans les paystropicaux et pour les voyagess’effectuant dans des conditionsd’hygiène difficiles.

Le suivi

Passeport de santé


La peau de nos mains est un territoiresurpeuplé de microbes, dont certains

peuvent entraîner bien des maux : conjonc-tivites virales, infections cutanées chez lesenfants, infections respiratoires, et, surtout,gastro-entérites virales et dysenteries bacil-laires. Or ces maladies sont en constanteaugmentation, au point de devenir un vraiproblème de santé publique. Pour éviter cesrisques, il faut «se laver les mains souvent et longtemps», recommandent les spécialistes.Le lavage doit se faire à l’eau et au savondurant au moins une minute. Le séchage esttrès important : prendre un tissu propre et,surtout, faire attention à l’humidité résiduelle,propice au développement des microbes.

La propreté

Opération mains propres

Les maladies infectieuses :

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23Fondat ion pour la Recherche Médica le • numéro 81 • 1 er t r imestre - janvier 2000 23

La résistance

Moins d’antibiotiques!

Sur les 60 millions de prescriptionsd’antibiotiques délivrées chaque année

en France, une grande partie (près de 20%)concerne l’angine et la rhino-pharyngite.Pourtant, quasiment 100% des rhino-pharyngites et 70% des angines sont d’originevirale, et les antibiotiques, inutiles, commele rappelle Dr Robert Cohen, pédiatre à l’hôpital intercommunal de Créteil. Afind’éviter les résistances engendrées par uneconsommation abusive d’antibiotiques, les différentes autorités de santé invitentdésormais les médecins à réduire leursprescriptions d’antibiotiques. D’autant que des tests sont maintenant disponiblesen France, permettant de distinguer l’ori-gine virale ou bactérienne de l’infection.Mais force est de constater que les méde-cins et les patients restent encore trop peu sensibles au problème, sans douteparce qu’ils sont mal informés !

La prévention

Le vaccin, la meilleure arme contre la grippe

Glossaire(suite)

*Parasite : être vivantappartenant au règneanimal ou végétalqui, de façontemporaire oupermanente, doit obligatoirementse nourrir auxdépens d’un autreorganisme hôte, mais sans le détruire(exemple :Plasmodiumfalciparum, l’agent du paludisme).*Prion : contractionde l’expression anglo-saxonneproteinaceousinfectious particle(voir p. 27). Pour en savoir plus sur les maladies àprions, visiter le siteInternet de la FRM :www.frm.org*Vaccin : préparationantigénique permet-tant de réaliser la prévention decertaines infectionsmicrobiennes, viralesou parasitaires. *Virus : agentinfectieux qui sereproduit uniquementà partir de sonmatériel génétique,et qui doit utiliserpour la synthèse de ses propresconstituants lesmatériaux de lacellule qu’il infecte(exemples : virus de la grippe, deshépatites B, C…).

un combat quotidien

La vaccination reste la solu-tion idéale contre la grippe

pour deux raisons. D’une part, il n’existe pas de thérapeutiquetotalement efficace pour luttercontre les infections au virus de la grippe, et, d’autre part,c’est une maladie qui peut être mortelle, en particulier pour les personnes les plus exposéesaux risques de l’infection grip-pale, c’est-à-dire les personnesâgées de 70 ans et plus et lespersonnes atteintes d’affectionschroniques (insuffisance respira-toire, cardiaque ou rénale grave,diabète insulinodépendant,mucoviscidose, myopathie).

Elles reçoivent d’ailleurs chaqueannée un imprimé leur per-mettant de se procurer le vaccingratuitement, avec une pres-cription médicale. Pour le reste de la population, moins exposéaux risques de l’infectiongrippale, la vaccination estencouragée par les messagesgrand public, mais non gratuite,bien que certaines entreprises la proposent sans frais à leursemployés. Pourtant, seuls 20%de la population se font vacci-ner, et l’on compte chaqueannée en France 3,5 millions depersonnes atteintes par la grippe au cours d’une saison moyenne.

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Des centaines de gènes gou-vernent la synthèse des nom-

breuses protéines nécessaires aufonctionnement des mitochondries, organites essentiels à la fourniture

d’énergie dans les cellules. Chaque mutation d’un de ces gènesprovoque un déficit en l’une de ces protéines. Et chaque déficitinduit une maladie grave. «Pours’y retrouver, on utilise deux approches,explique Jean Bastin, chercheur à l’Inserm. La première approcheconsiste à connaître le rôle d’une protéine qui est absente dans une maladie grave (par exemple, la frataxine dans la maladie deFriedreich). Pour cela, on bloque son codage génétique dans une cellulesaine cultivée en laboratoire et on observe les conséquences pour la cellule. Une deuxième approcheconsiste à partir d’une cellule malade en supposant qu’il lui manque une protéine. On essaie de la guérir en introduisant un gène emprunté à une levure ou à une plante et qui code une protéine ressemblant à la protéine manquante. Si la celluleguérit, même partiellement, on peutcommencer à espérer. Ce modèle de cellule malade sert aussi à tester certains médicaments.» Aidé danscette recherche par la Fondationpour la Recherche Médicale, Jean Bastin espère mieux comprendre les mécanismes qui conduisent à ces maladies,rares, mais graves.

VOS DONS EN ACTION

Vos dons jouent un rôle capital dans l’avancement des travaux derecherche médicale. Explorer de nouvelles pistes de recherche, multiplierles échanges entre les disciplines et les chercheurs, déceler plusprécocement certaines pathologies graves pour mettre en place plus

rapidement les traitements, découvrir la meilleure prise en charge diagnostiquepuis thérapeutique…, tels sont les principaux objectifs que s’est fixés la Fondation pour la Recherche Médicale en multipliant ses programmes.Cette rubrique «Vos dons en action» présente quelques exemples parmi les 680 programmes de recherche que vous soutenez par an à travers la Fondation.

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Caractérisé par des atteintes des fibres qui donnent aux tissus(peau, artères…) leur élasticité, le syndrome de Marfan est une maladie héréditaire grave etrelativement fréquente puisqu’elleatteint un sujet sur 5000. «Encorerécemment, la diversité de ses formescliniques s’expliquait par la variétédes mutations du gène FBN1, situésur le chromosome 15, expliqueGwenaelle Beroud, jeunechercheuse à l’Inserm dont les travaux sont soutenus par la FRM. Nous avons découvert que le syndrome de Marfan peut être lié à une mutation sur un autre gène, le gène MFS2, que nous avons localisésur le chromosome 3. Le but est àprésent de l’identifier.» L’identifica-tion des gènes a déjà conduit à la mise au point de tests autorisantle diagnostic précoce de la maladieet permettra à l’avenir de préciserles formes familiales.

Décrypter les maladiesmitochondriales

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Certains végétaux, comme l’arum, produisentdes protéines mitochondriales non expriméeschez l’homme mais qui pourraient apporter des solutions à des cellules malades.

Syndrome deMarfan : le gèneresponsable

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Décelé à la naissance, le pied-bot est une malformation

fréquente qui ne bénéficie pas d’untraitement standardisé. En effet, ladéformation du pied est particulièrepuisqu’elle s’effectue dans les troisdimensions de l’espace et qu’elle faitintervenir l’ensemble des tissus d’unerégion très complexe (os, muscles,tendons). Dans la moitié des cas, letraitement orthopédique suffit. Sinon,il faut passer à la chirurgie, avec untaux de réussite variant entre 50%et 80%, a constaté Marie-ChristineHo Ba Tho, au laboratoire de bio-mécanique et génie biomédical duCNRS, à Compiègne. «Il n’existe pasactuellement de modèle qui soit reconnupar tous les chirurgiens et capable deprendre en compte les multiples critères(clinique, radiologique, etc.) nécessairespour prévoir l’évolution du pied maladeen fonction de la technique chirurgicalechoisie.» Pour le professeur Ho BaTho, l’idéal serait que les médecins

puissent disposer d’un logiciel éta-blissant la conduite à tenir la plusadaptée tout en prenant en comptela multiplicité des critères. Commecertains de ces critères sont encoreà découvrir, la mise au point de cetoutil demande patience et imagina-tion. Le professeur Ho Ba Tho n’enmanque manifestement pas. Avecdes techniques d’imagerie médicale,des mesures mécaniques sur les tis-sus, ainsi que des logiciels de CAO(conception assistée par ordinateur)comme ceux qui sont utilisés en aéro-nautique, elle travaille à l’élaborationde cet outil qui permettra de choisirla technique chirurgicale à adopter.La Fondation pour la RechercheMédicale lui a apporté son soutienpour le financement de ce logiciel.

L’informatique au service des chirurgiens orthopédiques

Mimer la barrière entresang et cerveau

La conception assistée par ordinateur permetde mieux comprendre les malformationsosseuses et cartilagineuses (ici, pied-bot) et donc de mieux les traiter.

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L’entrée dans le cerveau des molécules présentes dansle sang est rigoureusementsélectionnée par la barrièrehémato-encéphalique, consti-tuée des cellules endothélialesqui tapissent l’intérieur descapillaires sanguins. L’équipedans laquelle travaille AnthonyRégina, à l’Inserm, essaie dereproduire cette barrière enlaboratoire. Malheureusement,les cellules endothéliales cultivées in vitro ne conserventpas les propriétés de filtre sélec-tif. Cependant, on sait quecelles-ci dépendent de facteurssécrétés par les astrocytes, cel-lules cérébrales indispensablesau bon fonctionnement desneurones. C’est en travaillantsur ces cellules qu’AnthonyRégina, soutenu dans ses travaux par la Fondation pourla Recherche Médicale, espèremettre au point un modèle de laboratoire pour la barrièrehémato-encéphalique.

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Athérosclérose et polyarthriterhumatoïde : un point commun, la PLA2L une des maladies les plus

répandues des pays industria-lisés, l’athérosclérose, est caracté-risée par des dépôts fibrograisseux,formant les plaques d’athérome sur la paroi des vaisseaux sanguins.Leur formation est sous la dépen-dance de facteurs génétiques et de facteurs nutritionnels (l’excès de consommation de graisses).Dans la paroi artérielle, certainesde ces graisses, les LDL, provo-quent une réaction inflammatoire,qui, persistant tout au long de lamaladie, contribue à l’entretenir.«Il s’agit d’une réaction extrêmementcomplexe. Notre équipe s’intéresse àune enzyme sécrétée par les cellulesmusculaires lisses de la paroi, la phospholipase A2 pro-inflammatoire

(PLA2), qui hydrolyse les triglycéridesaccumulés et libère des médiateurs quiont un rôle important dans le dévelop-pement de l’inflammation», expliqueMichel Raymondjean, chercheur à l’université Pierre-et-Marie-Curie,aidé dans cette recherche par la Fondation pour la RechercheMédicale. «Pour interrompre ce fonc-tionnement en boucle qui entretientl’athérosclérose, il faut comprendrecomment les cytokines exercent leur influence sur le gène PLA2»,précise-t-il. Avec l’espoir supplé-mentaire que ces travaux servent à comprendre une autre maladietrès fréquente dans nos pays, la polyarthrite rhumatoïde, dans laquelle ce même gènesemble jouer un rôle crucial.

Tous les médecins connaissent,d’une part, le système rénine-angiotensine, qui joue un rôleimportant dans l’augmentationde la tension artérielle, d’autrepart, les médicaments qui,en bloquant une étape de cesystème, permettent de luttercontre l’hypertension. Cesmédicaments sont des inhi-biteurs de l’enzyme de conver-sion. «En effet, ils empêchent laconversion par cette enzyme d’unehormone, l’angiotensine I, inactive,en angiotensine II, responsable del’élévation de la tension artérielle»,précise Claudia M. de B. Helou(Inserm). «Il existerait en parti-culier une autre enzyme susceptiblede transformer l’angiotensine I en angiotensine II, voire en d’autresmolécules actives. Si nous parvenonsà déterminer la nature de cetteenzyme ou de ces métabolites,espère Claudia M. de B. Helou,soutenue dans ses recherchespar la Fondation pour la Recherche Médicale, nouspouvons tout à fait envisager denouvelles classes thérapeutiques.»

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie invalidante qui provoque une inflammation de plusieursarticulations. Ci-dessus, radiographie de mains rhumatoïdes déformées.

Les mystères de l’hypertensionartérielle

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Magnifique illustration de larecherche en génétique médi-

cale, les travaux menés par l’équipedu professeur Tournier-Lasserveportent essentiellement sur troismaladies vasculaires héréditaires : la migraine hémiplégique, lesangiomes caverneux et le cadasil(forme de maladie dégénérative des vaisseaux). L’approche étant à peu près identique pour chacune,prenons l’exemple de la dernière,celle qui a été identifiée par cetteéquipe il y a une dizaine d’années,grâce à une collaboration très étroiteavec l’équipe de neurologie du Pr Bousser (hôpital Lariboisière).Touchant des individus jeunes, l’atteinte de fines artères provoquede petits infarctus cérébraux répétés.L’examen du cerveau par résonancemagnétique a permis de différencierle cadasil d’autres maladies. L’analysegénétique a montré qu’il s’agitd’une affection héréditaire causéepar une mutation d’un gène situésur le chromosome 19. Ce gène aété ensuite identifié par le professeurTournier-Lasserve, autorisant la miseau point de tests diagnostiques. «Ces tests sont très utiles pour différen-cier cette maladie des autres, dont la prise en charge est différente. Mais,explique-t-elle, il nous faut mainte-nant comprendre comment cette mutationentraîne des infarctus, de façon à pouvoir mettre au point un traitement.»

Mieux comprendre lesmaladies cardio-vasculaireshéréditaires

Jusqu’à présent, on croyait que la forme d’une protéine étaitentièrement déterminée par la séquence de ses constituantsélémentaires (les acides aminés). Or, dans la maladie de lavache folle et certaines neuropathologies humaines, on observel’accumulation de certaines protéines, de séquence normale enrègle générale, mais ayant adopté une forme différente decelle trouvée dans le cerveau des sujets sains. «Ainsi, la protéi-ne PrP de forme anormale (prion) serait responsable de la maladie dela vache folle», explique Claude Reiss, chercheur au CNRS, soutenupar la FRM dans ces recherches. Le problème est de savoirpourquoi le prion prend cette forme anormale. Les hypothèsesne manquent pas. Celle sur laquelle travaille Claude Reiss sup-pose l’existence d’une protéine PrP mal formée dès sa productiondans la cellule, par suite de carences de l’appareil de productiondes protéines. Par des mécanismes encore mystérieux, les PrPanormales imposeraient ensuite aux PrP normales d’adopter la

même conformation.Pour vérifier leurhypothèse, ClaudeReiss et son équipetravaillent sur unemolécule modèle dePrP, l’Ure2p. L’enjeuest de taille : l’exis-tence de protéinesanormalement struc-turées pourrait êtreresponsable d’autresmaladies, telle lamaladie d’Alzheimer.

Prion : une protéine de forme anormale?

Le cadasil est identifié grâce à un examen parrésonance magnétique (IRM). A gauche, l’examenmontre le cerveau d’un sujet normal ; à droite,celui d’un patient atteint de cadasil : on distingueles lésions sous la forme de plages blanches.

Le schéma montre deuxribosomes lisant le mêmemessager et produisant deuxprotéines chimiquementidentiques, mais de formesdifférentes. La protéine (en bas)bénéficie du concours momentanéd’un corset (chaperonne) luipermettant de faire trois boucles,alors que dans celle du dessus,mal formée, la boucle centrale est remplacée par une spirale, du fait de la pénurie de chaperonnes.Ar

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Ribosome

MessagerAcide nucléique

Chaperonne

Protéines

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Sclérose en plaques

Une maladie mais aussi une énigme

Touchant environ 60 000Français, la sclérose enplaques est une des maladiesneurologiques les plus cou-

rantes de l’adulte jeune. Le plus sou-vent, elle débute entre 20 et 40 ans,et affecte plus volontiers la femmeque l’homme. Si la sclérose enplaques ne réduit pas l’espérance devie, elle entraîne un handicap fonc-tionnel très important. Les manifes-tations cliniques sont très variées,pouvant toucher aussi bien la sensi-bilité que la motricité. De ce fait, lediagnostic, qui reste essentiellementclinique, est difficile au début, et seulle temps permet de trancher.

Les lésions anatomiques àl’origine des troubles de la sclérose enplaques sont bien connues et concer-nent les gaines de myéline entourantles nombreuses fibres nerveuses (lesaxones). Ces gaines formées par des

cellules particulières, les oligoden-drocytes, jouent évidemment un rôled’isolant mais aussi nourricier, pro-tecteur et conservateur de l’intensitéde l’influx nerveux circulant le longdes axones. Dans la SEP, l’atteinte desgaines de myéline au niveau du sys-tème nerveux central provoque denombreux troubles moteurs, sensitifset de la coordination. Cependant, ellesne sont pas toutes atteintes en mêmetemps, ni de la même façon chez tousles malades, ce qui explique la variétédes formes cliniques et rend difficile,du moins au début, un diagnostic decertitude. Les nouvelles techniquesradiologiques comme l’imagerie parrésonance magnétique (IRM) ont, de cepoint de vue, déçu les attentes : ellesne suffisent pas à affirmer l’existenced’une SEP. L’IRM est cependant d’uneaide précieuse, car elle est un bonindicateur de l’activité de la maladieet de l’efficacité des traitements.

Cliniquement, l’évolution peutse faire selon deux modes différents.Le moins fréquent est une dégrada-tion lente et irréversible des fonctionsmotrices sensitives, responsable d’unemaladie progressive. La forme la pluscourante est une atteinte par poussées,pendant lesquelles certaines gaines demyéline sont détériorées temporai-rement et se reconstituent plus oumoins bien ensuite. La fréquence despoussées varie considérablement selonles patients et détermine la vitesse deconstitution du dommage définitif.Enfin, une combinaison des deuxformes est possible. La mise au pointdes traitements repose sur une hypo-thèse de plus en plus solide. La SEPserait une maladie auto-immune,c’est-à-dire une maladie dans laquellele système immunitaire s’attaque à unélément normalement présent dansl’organisme et qu’il s’agit à présentd’identifier. Cette auto-immunité estdite «spécifique d’organe» parcequ’elle ne concerne qu’un organe, icile système nerveux central. Elle sur-Cerveau d’un patient atteint de sclérose en plaques (zones visualisées en rouge par IRM).

Si le mécanismeintime de la scléroseen plaques (SEP)reste encore inconnu,il commence toutefoisà être cerné de plusen plus précisément. Des chercheurssoutenus par la FRM conjuguent leurs efforts pour comprendre et combattre la maladie.

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viendrait sur un terrain génétique-ment prédisposé et serait peut-êtredéclenchée par une agression infec-tieuse survenue pendant l’enfance.

Les traitements interviennentsur l’intensité de la réponse immu-nitaire. Si on utilise toujours lesimmunosuppresseurs globaux (rédui-sant l’intensité de certaines réac-tions immunitaires), les progrès lesplus nets viennent des interféronsbêta, glycoprotéines naturelles. Il està présent prouvé qu’ils réduisent la fréquence des poussées, doncretardent l’évolution de la maladie,qu’ils réduisent la progression duhandicap et l’activité de la maladiemesurée par les techniques d’IRM.Une autre approche thérapeutiquea fait la preuve de son efficacité :celle des immuno-actifs spécifiques.Leur but est de favoriser la produc-tion des lymphocytes T suppres-seurs des réactions immunitaires oud’attirer sur eux l’action des lym-phocytes T activateurs des réactionsimmunitaires.

L’espoir se porte enfin sur desmolécules immuno-actives «sélec-tives», c’est-à-dire capables d’inter-venir sur un point précis de la réac-tion immunitaire et caractéristique

de la maladie. Ainsi la compréhen-sion de la SEP progresse de façonsoutenue. Comme pour toutes lesmaladies chroniques, il ne faut pasoublier les améliorations dans laprise en charge des symptômes, dela personnalité du malade et de sonenvironnement, d’apparence mo-deste mais qui, toutes ensembles,contribuent pour beaucoup à l’opti-misation de la qualité de vie desmalades. ■

Immunité et SEP

Tout ce qui peut soulager le patient, commedes séances de kinésithérapie, est importantafin de l’aider à mieux vivre au quotidien.

Le système immunitaire protègel’organisme contre des agentsétrangers spécifiques qu’il a aupa-ravant identifiés, alors que la réac-tion inflammatoire lutte contre toutagresseur sans se soucier de sanature. Cette affirmation classiquese nuance fortement aujourd’hui.En particulier, réactions inflam-matoires et réactions immunitairessont étroitement imbriquées, suivant des modalités extra-ordinairement complexes. De plus, il existe une immunité contre le «soi»,l’auto-immunité naturelle, qui,bien entendu, fonctionne norma-lement a minima. La sclérose enplaques est une maladie compor-tant à la fois une composanteimmunitaire et une composanteinflammatoire, capitale, notam-ment au moment des poussées.Cela aboutit à la destruction de la gaine de myéline qui entoure les axones, d’où le nom de mala-die auto-immune. Mais on ignorequelles sont, dans la gaine demyéline, la ou les cibles de cetteréaction immunitaire. Cette réac-tion fait intervenir des cellulesimmunitaires spécialisées, les lym-phocytes T, capables de reconnaîtrechacun une cible spécifique (unantigène). Il existe de nombreuxtypes de ces lymphocytes, auxpropriétés variées. Certains favori-sent l’inflammation (lymphocytesTh1), d’autres la freinent (Th2) et d’autres encore la régulent en agissant sur les deux types précédents. Dans la plupart desorganes, dont le cerveau, les lym-phocytes T ne sont pas présents à l’état normal. Dans la sclérose en plaques, un des premiers phénomènes est l’entrée de ces lymphocytes dans le système nerveux central, par rupture de la barrière existant normalemententre celui-ci et le sang circulant(la barrière hémato-encéphalique).On cherche aujourd’hui à mieuxcomprendre les raisons de ce phé-nomène ou les réactions immuno-inflammatoires qu’il provoque.

La Fondation pour la Recherche Médicale :une action soutenue.

La Fondation pour la Recherche Médicale, grâce à vos dons, se bat pour faire avancer la recherche dans ce domaine. Dans la recherche des cibles de la réaction auto-immune, elle soutient en particulier deux chercheursdu laboratoire Inserm de pathologie de la myéline à l’hôpital Pitié-Salpêtrière,dirigé par le docteur A. Baron-Evercooren, dont l’équipe dirigée par R. Liblau.L’un, avec D. Dimitri-Meshaka, travaille sur une protéine de la myélineappelée MOG, l’autre, avec A. Cornet, suspecte les astrocytes de jouer un rôle dans la réaction immuno-inflammatoire. Concernant l’élucidationdu rôle des lymphocytes T, la FRM finance les recherches de E. Xystrakissur un modèle animal présentant une pathologie voisine de la SEP. Enfin, le confort des malades et la lutte contre les symptômes invalidants sont aussi au cœur des préoccupations de la Fondation qui soutient le travail de M. Obadia visant à mettre au point un traitement adapté contre lestremblements fréquents dans la sclérose en plaques. La Fondation a soutenudes programmes de recherche fondamentale qui ont une application, dont laSEP. Une équipe a travaillé ainsi sur le complément, un système intervenantdans les dommages tissulaires au cours des maladies auto-immunes. Deux chercheurs d’autres laboratoires ont pu étudier, l’un l’infiltration des lymphocytes dans le cerveau qui survient dans plusieurs pathologiescérébrales et, notamment, la SEP, et l’autre, une molécule réceptrice quiintervient dans la formation et le maintien de la gaine de myéline (lire p.30).


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Contre les tremblements sévères, des électrodes dans le cerveau

Sclérose en plaques

Le tremblement est fréquent dans la SEP et il peut être très

invalidant. Peu de traitements médicamenteux sont efficaces. Dans certaines affections comme la maladie de Parkinson et le trem-blement essentiel, une méthode neurochirurgicale par stimulationintracérébrale s'est révélée très efficace pour traiter les tremblementssévères. Chercheur à l’hôpital de la Salpêtrière, Michael Obadiaexplique : «Cette méthode consiste à implanter une électrode pour stimulerune région particulière du cerveau, le thalamus, puis à la relier à un stimula-teur placé sous la peau, de la mêmemanière qu'un pace-maker cardiaque.»

Cette méthode a déjà été appliquéeavec un certain succès mais, pouraméliorer ses résultats, MichaelObadia pense qu'il faut sélectionnerles malades d’une certaine manière. En effet, cette méthode ne fonctionnepas très bien chez les patients atteintsde lésions du cervelet. Pour les distin-guer, une équipe de la Salpêtrière a mis au point une méthode électro-physiologique intéressante qui permet de quantifier l’importance des lésions cérébrales chez cespatients. «En sélectionnant les maladespar cette méthode, poursuit MichaelObadia, nous espérons avoir des résultatsaussi bons que ceux obtenus dans les autres indications de cette méthode.»

Un modèle expérimental de guérison spontanéeEmmanuel Xystrakis (Inserm)

travaille sur des rats porteursd’une maladie, l’encéphalomyéliteallergique expérimentale, qui ressemble beaucoup à la sclérose en plaques humaine. Fait surprenant :certains de ces rats malades guérissentspontanément. Pour EmmanuelXystrakis, l’explication est à recher-cher du côté des lymphocytes T, les cellules de l’immunité plus parti-culièrement impliquées dans lesmécanismes de la sclérose en plaques.«Nous pensons que les rats qui guérissentpossèdent une catégorie de lymphocytes Tqui les protège, explique-t-il, en revanche,chez les animaux qui ne guérissent pas, ceslymphocytes seraient déficitaires, commec’est peut-être le cas chez les patients atteintsde sclérose en plaques. Ils seraient norma-lement présents dans l’organisme sainmais déficitaires chez les patients atteints desclérose en plaques.» Ce seraient des lym-

phocytes régulateurs, dont la fonc-tion serait de freiner l’action d’autreslymphocytes, agressifs, responsablesde la réaction inflammatoire dans la SEP. «Nous avons réussi à identifiercertains d’entre eux, poursuit-il. Eneffet, ces lymphocytes ne possèdent qu’enfaible quantité un antigène particulier(appelé CD45RC), au contraire de ceuxfavorisant l’inflammation.» Premièrevérification de cette hypothèse :l’utilisation d’un anticorps dirigécontre cet antigène entraîne uneamélioration de l’encéphalomyélite,vraisemblablement en diminuantl’activité des lymphocytes pro-inflammatoires. Un résultat intéres-sant qu’il faudra confirmer. Dansl’avenir, l’antigène CD45RC pourraitservir à détecter la susceptibilité à développer une SEP, donc à mettre en place une surveillanceprécoce des patients.

Des pistes de recherche encourageantesQuatre chercheurs, soutenus par la FRM, se mobilisent.

Michael Obadia,hôpital de la Salpêtrière (Paris).

Emmanuel Xystrakis, CHU Purpan (Toulouse).

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Fondat ion pour la Recherche Médica le • numéro 81 • 1e tr imestre - janvier 2000 31

Dans la sclérose en plaques, la pre- mière cible de la réaction auto-

immune est inconnue. Puisque c’estla myéline qui est attaquée et détruitedans cette maladie, il est logique depenser aux protéines spécifiquementexprimées par les oligodendrocytes(situées dans le cerveau et la moelleépinière) qui forment les gaines demyéline autour des axones. L’un desproblèmes qui se posent est de savoirs’il existe une ou plusieurs cibles et quels sont les mécanismes de laréaction auto-immune qui condui-sent à la maladie. Une collaborations’est établie entre plusieurs chercheurs :André Dautigny et Danielle Pham-Dinh (CNRS), Roland Liblau et Dalia

Dimitri-Meshaka (Inserm), afin dedéterminer quelle protéine de la myé-line pourrait être impliquée dans ledéclenchement de la maladie. DaliaDimitri-Meshaka, en collaboration avecles deux équipes, a testé l’hypothèseque la MOG (glycoprotéine de la myé-line et de l’oligodendroglie), dont lafonction dans la myéline est encoreinconnue, serait la cible principale dela réponse auto-immune. «Lorsqu’onimmunise des souris contre toutes les protéinesde la myéline, explique-t-elle, on obtientune réponse différente suivant que ces souris expriment ou non la protéine MOGdans leur système nerveux central. Les sourisdont le gène codant la MOG a été inactivéprésentent une maladie plus tardive et moinssévère que les souris exprimant cette protéine.L’absence de MOG semble donc protéger enpartie les premières souris d’une attaqueauto-immune de la myéline. Par ailleurs,nous avons établi que MOG n’est expriméeque dans le système nerveux central, ceciexpliquerait que la MOG est reconnuecomme étrangère par le système immuni-taire dans certaines conditions pathologiques,ce qui déclencherait la destruction de lamyéline.» Dans le même laboratoire del’Inserm, une autre équipe travaillesur la cible et les effecteurs de la réac-tion auto-immune : celle d’Anne Cornet.

Quelle est la cible de la réaction immunitaire?

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Les astrocytes pourraient jouer un rôle nonnégligeable dans la réaction immuno-inflammatoire.

Anne Cornet, hôpitalde la Salpêtrière.

Elle étudie un autre type de cellulesdu cerveau : les astrocytes, dont lesfonctions sont multiples. Ils pour-raient en particulier jouer un rôle dansla réaction immuno-inflammatoire eninfluençant l’activité des lymphocytesT. Comment étudier les conséquencesd’une atteinte des astrocytes sur le maintien du système nerveux?«En créant un modèle animal qui développeune auto-immunité contre les astrocytes,explique Anne Cornet. Nous utilisonsdeux types de souris transgéniques. L’unfabrique des lymphocytes T dirigés contrel’antigène HA du virus de la grippe.L’autre, que j’ai créé, exprime HA dans les astrocytes. En croisant les deux types desouris, nous devons obtenir des animauxdans lesquels existe une situation d’auto-réactivité vis-à-vis du système nerveux.»Ces animaux ont développé uneauto-immunité vis-à-vis des astrocytesmais aussi vis-à-vis des cellules glialesentériques (cellules de soutien dusystème nerveux digestif). Tous meu-rent rapidement, 25% développentune pathologie du système nerveuxcentral et 100% une pathologie diges-tive qui présente des similarités avec la maladie de Crohn chez l’homme (maladie inflammatoire du tube diges-tif). «Nous avons obtenu un nouveau modèleanimal qui nous permet d’étudier le rôle des astrocytes dans une inflammation du système nerveux central telle que la SEP, et celui de la glie entérique dans le maintiendu système digestif», conclut-elle.

Dalia Dimitri-Meshaka, hôpital de la Salpêtrière.

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Avec la mondialisation se dessinel’essor d’une société supermar-chande dont on peut se deman-der quelle place elle saura accor-der à l’homme. Cette question

n’a cessé de nourrir ma réflexion et mon action.En 1967, j’ai ainsi proposé un texte sur la régu-lation des naissances. Il s’agissait alors de recon-naître une liberté, un droit des femmes, deremettre, en quelque sorte, certaines pendules àl’heure. Elles avaient le droit de vote, ellesdevaient aussi avoir le droit de maîtriser leurfécondité. La loi de 1995 sur la prise en chargede la douleur et celle, adoptée en juin dernier,

sur les soins palliatifs, s’inscrivent dans uneautre perspective, celle de la qualité de la vie. Ilse trouve que j’ai très tôt côtoyé la souffrance,notamment par mon expérience dans laRésistance et la guerre.

Oui, on laissait les gens souffrir, en FranceMais c’est une visite à un parent, malade d’un

cancer généralisé, soigné aux Etats-Unis, quim’a ouvert les yeux sur la douleur. J’avais dansl’idée de voir un homme qui souffrait atroce-ment, j’ai découvert un patient qui était capablede tenir une conversation normale. J’ai ques-tionné son épouse : «Mais, enfin, vous me dites

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Notre société, qui entoure de tant de soins les nouveau-nés,a-t-elle oublié comment accompagner ceux qui sont en fin de vie?

Déjà auteur d’une loi sur la prise en charge de la douleur,le sénateur Lucien Neuwirth vient d’attacher son nom à un texte

sur les soins palliatifs. Une nouvelle bataille, qui appelleun profond changement des mentalités.

Entretien avec LUCIEN NEUWIRTH, SÉNATEUR DE LA LOIRE

Les soinspalliatifs, ou

la dignitéreconquise

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qu’il n’en a plus que pour quelques semaines.Apparemment, il ne souffre pas !» Elle m’a répon-du, indignée : «Mais pourquoi une telle question?Vous, vous laissez souffrir les gens, en France?»Hélas, c’était vrai ! J’étais parlementaire, il étaitnaturel que j’agisse là où je pouvais le faire,dans le domaine de la loi. C’est ainsi qu’est né letexte sur la prise en charge de la douleur.

Traiter en priorité le problème de la douleurA cette époque, j’avais déjà en tête la question

des soins palliatifs. Mais on ne peut pas engagerun dialogue avec quelqu’un qui souffre. Il fallaitdonc au préalable traiter la question de la dou-leur, avant d’aborder celle de l’accompagne-ment d’un patient qui va partir. Le texte du9 juin 1999 est important à plusieurs titres. Toutd’abord, il inscrit, parmi les droits des malades etdes usagers du système de santé, le droit d’accèsaux soins palliatifs. Il affirme ensuite la conti-nuité entre soins curatifs et soins palliatifs. Parailleurs, il donne une définition claire et com-plète, en partie inspirée d’un arrêté royal belge

de 1991, des soins palliatifs. Ce sont «des soinsactifs et continus pratiqués par une équipe pluridisci-plinaire en institution ou à domicile. Ils visent à sou-lager la douleur, à apaiser la souffrance psychique, àsauvegarder la dignité de la personne malade et à sou-tenir son entourage». En revanche, le texte définitivement adopté aété amputé de deux dispositions importantes.

Il faut encourager l’hospitalisation à domicile

Nous avions prévu dans le projet initial la sup-pression du système de compensation qui veutque pour un lit d’hospitalisation à domicile, unou deux lits soient fermés à l’hôpital, car noussavions que ce système de «troc» constitue unpuissant frein au développement de l’hospitali-sation à domicile. Nous avions également ima-giné que les dépenses de formation et de coor-dination des bénévoles membres d’associationsagréées intervenant dans le cadre des soins pal-liatifs seraient prises en charge par les orga-nismes d’assurance maladie. Ces deux disposi-tions ont disparu du texte définitif. Mais jecompte bien m’employer à les réintroduire.Pourquoi? En ce qui concerne le premier point,chacun sait que l’hospitalisation à domicile doitêtre encouragée, parce qu’elle présente desavantages indéniables. Elle est souhaitée par les

Français : 70% d’entre eux souhaitent mourirchez eux, et 26% seulement y parviennentaujourd’hui. Elle est créatrice d’emplois. Enfin,elle permet un renforcement des réseaux ville-hôpital. Sur le deuxième point, il est évidentque le rôle des bénévoles est fondamental dansun domaine où l’accompagnement psycholo-gique du malade et de son entourage est trèsimportant. Or ces bénévoles, qui prennent unengagement lourd – ils restent enmoyenne quatre ans – ont besoind’être formés. Je suis donc prêt àme battre pour que ces deuxpoints soient pris en compte.

La prise de conscience doit être collective

Cela dit, la loi ne peut pas tout.Elle peut seulement contribuer àune prise de conscience. Ainsi laloi sur la douleur, en obligeant lesétablissements de soins à inscriredans leur projet d’établissement

les moyens qu’ils comptaientmettre en œuvre contre la dou-leur, a-t-elle permis de débanaliserla douleur, de faire réémergerl’idée qu’il fallait la combattre. Enpréparant ce projet de loi sur lessoins palliatifs, nous avons consta-té que beaucoup de nos voisins, laBelgique ou le Royaume-Uni, parexemple, étaient bien plus avancésque nous en la matière. Les causesdu retard français sont multiples :évolution de la société, éclatementdes familles, réticences des méde-cins eux-mêmes qui considèrent lamort comme un échec. Il restedonc à faire évoluer les mentalités.La récente réforme des étudesmédicales, qui a réintroduit lessciences humaines dans le cursusdes jeunes médecins, devrait ycontribuer. Pour le reste, il appar-tient à chacun d’entre nous deconsidérer la fin de vie autrement,de la voir, au même titre que lanaissance, comme un passage. Onparle tant de qualité de vie, il estpeut-être temps de s‘intéresser à laqualité de fin de vie.

Sénateur de la Loire, LucienNeuwirth estaujourd’hui âgé de 75 ans. Il estentré en politiqueaussitôt après la Seconde Guerre mondiale,après avoir rejoint très jeuneles Forcesfrançaises libresdu général deGaulle. Auteur et rapporteur detrois textes qui ont accompagnél’évolution de la sociétéfrançaise, LucienNeuwirth étaitnotammentmembre depuis1974 du Conseilsupérieur de l’informationsexuelle, de la régulation des naissances et de l’éducationfamiliale. Il participe aussiau Comité nationald’évaluation des dispositifsexpérimentauxd’aide auxpersonnes âgées.

Il est nécessaire de considérer la fin de vieautrement, et d’assurer la continuité

entre soins curatifs et soins palliatifs.

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Philippe Bergeret :agir pour la FRM

Parmi ses actions, la Fondationpour la Recherche Médicale aide

chaque année plus de 500 jeuneschercheurs, sélectionnés sur des cri-tères d’excellence. Ce soutien, accordéà un moment décisif de leur cursus,représente pour ces jeunes chercheursune occasion unique de démarrer oud’orienter une carrière qui porterases fruits quelques années plus tard.Le Dr Ch. Valéry, neurochirurgien

à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, faitpartie de ces médecins chercheursqui ont bénéficié d’une aide de laFRM pour un DEA (diplôme d’étudesapprofondies). En 1990, son intérêtpassionné pour la compréhensiondes tumeurs cérébrales à l’échellemoléculaire le pousse à rechercherdes facteurs pronostiques des médul-loblastomes (tumeurs cérébrales) chezl’enfant. «Ce DEA a permis la créationd’un réseau entre neurochirurgiens etbiologistes, souligne le Dr Ch. Valéry,car la chirurgie n’est pas “la” solutionpour toutes les tumeurs cérébrales, surtoutchez le jeune enfant. La recherche sur lesmécanismes moléculaires de la cancéro-genèse, et, notamment, sur les oncogèneset les anti-oncogènes, est en plein essor et permet d’envisager des traitements nouveaux, comme la thérapie génique. Je suis actuellement responsable d’unessai clinique sur la thérapie génique duglioblastome à l’hôpital de la Salpêtrière.L’apport financier de la Fondation pourla Recherche Médicale est essentiel à larecherche. Nous sommes très reconnais-sants envers les donateurs, sans lesquelsil ne nous serait pas toujours possible de poursuivre nos recherches», ajoute le Dr Ch. Valéry qui, dix ans après,continue ses recherches.

Grâce au dynamisme du Comité d’Action Régional Poitou-Charentes, présidé par monsieur de la Porte des Vaux, une tournée théâtrale a pu

être organisée dans les principales villes de la région au profit de la Fondationpour la Recherche Médicale. Les fonds recueillis serviront à soutenir leschercheurs de cette région. Les acteurs bénévoles de la compagnie «Les SixAiles» ont mis leur talent au service de la recherche médicale en jouant lapièce de Robert Lamoureux, Un Diable d’homme. Celle-ci a rencontré un grandsuccès au mois de juin à Poitiers et à Chavigny. Angoulême, Châtellerault et Saintes ont également profité à l’automne de cet excellent divertissement.On ne peut que se réjouir de cette rencontre du théâtre et de la recherche.

Si PhilippeBergeret, directeurgénéral de lafiliale publicitédu groupe MidiLibre, est présidentbénévole du

comité régional Languedoc-Roussillon-Rouergue de la FRMdepuis plus de quatre ans, ce n’estpas par hasard. Cela prouve lasolidité de son engagement etla pérennité de ses motivations.En effet, il est le reflet de soncomité, aujourd’hui parmi lesplus actifs. «Je ne peux pas restersans rien faire, il me faut agir!»,confie-t-il. Et les actions en vuede collecter des fonds pour la recherche ne manquent pas :exposition de peinture, ventede vin aux enchères, régates,etc. «Elles sont menées, souligne-t-il, grâce à un réseau d’amis, de relations, et, surtout, grâce audévouement des bénévoles, véri-tables donateurs de temps. Notreprincipale motivation est de pouvoirdistribuer en moyenne de cinq à dixaides par an aux jeunes chercheursde notre région, dont la caractéris-tique est d’être un grand pôle derecherche scientifique et médicale.Nous souhaitons faire encore mieux!»,conclut-il, confirmant ainsi que l’on pourra compter sur le soutien du comité Languedoc-Roussillon-Rouergue, véritablerelais en région de la FRM.

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Le théâtre au service de la recherche médicale

Docteur Charles A. Valéry : «Nous sommes très reconnaissants»

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Interne en médecine soutenu par la FRM,le docteur Charles A. Valéry est aujourd’huichercheur en neurochirurgie.

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Rencontres

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Son métier de médecina donnél’occasion à Raymonde N. de rencontrertrop souvent la maladie, la douleur, le désespoir.C’est pour luttercontre tout cela qu’elle adécidé d’aider la recherche.

Aider les générations futures en leur transmettant un magnifique messaged’espoir, tel était le souhaitde Raymonde N. en léguantses biens à la recherchemédicale.

Léguer l’espoir

Un geste pour l’avenir

Nous savons tous que l’avenir dela santé dépend des progrès dela médecine. Raymonde N., dontnous honorons la mémoireaujourd’hui, a été le témoin du

spectaculaire essor des connaissances médicalesdes cinquante dernières années. Elle a voulupoursuivre son action de fidèle donatrice de laFondation pour la Recherche Médicale en luiléguant ses biens.Raymonde fait partie de ces personnes remar-quables qui placent leur vie sous le signe del’amour de l’autre et de l’effacement de soi. Néeen 1912 à Istanbul au sein d’une famille ar-ménienne, elle connaît une enfance marquéepar les tourments de l’Histoire. En exil enFrance, elle se lance dans des études médicales,choix bien rare pour une femme à l’époque.Une vocation à laquelle elle sacrifiera toute savie, reportant son amour maternel sur lesenfants malades. Devenue pédiatre juste avantla Seconde Guerre mondiale, elle connaîtral’avènement des premiers antibiotiques, la gué-rison de la tuberculose, les miracles de la vacci-nation… Elle connaîtra aussi l’impuissance dumédecin devant la maladie et la douleur. Cesdrames, ces souffrances renforcent sa détermi-nation d’aider la recherche médicale.En hommage à la vie de Raymonde, le Conseilscientifique de la Fondation pour la RechercheMédicale a décidé de soutenir des recherchesthérapeutiques sur un nouveau fléau infectieux,l’hépatite B. En France, la forme chronique del’hépatite B touche plus de 200 000 personnes.Dans 25% à 40% des cas, elle peut évoluer,après un certain nombre d’années, en cirrhosehépatique ou en cancer primitif du foie. Or, s’ilexiste un vaccin, l’arsenal thérapeutique est

encore peu développé. Actuellement, la prin-cipale stratégie repose sur l’utilisation de l’in-terféron α (IFNα), une cytokine qui bloque laréplication de nombreux virus, dont le virus del’hépatite B (VHB). L’interféron est souventassocié à une molécule antivirale. Cette théra-pie n’est cependant pas toujours efficace, etla rémission n’est parfois que transitoire. Lelaboratoire de carcinogenèse hépatique etvirologie moléculaire de l’hôpital Necker, diri-gé par le Pr Christian Brechot, travaille surl’interaction entre la principale cible du traite-ment par l’IFNα, la protéine MxA, et une pro-téine du VHB. Cette recherche devrait aboutirà la mise au point d’un traitement plus efficacede la maladie.Ainsi, grâce à la générosité de Raymonde N., laFondation peut accomplir sa mission : promou-voir la recherche médicale afin de «découvrirpour guérir».

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Q U E S T I O N S R É P O N S E S

L A F O N D A T I O N À L ’ É C O U T E

Pouvez-vous me donner des informations sur la myasthénie P. G. 83390

Le Pr PhilippeChanson,du serv iced’endocr inologie et des maladies de la reproductionau CHU Bicêtre,donne une information, mais en aucuncas un diagnostic, un pronost ic ou un consei ld ’ordre thérapeu-t ique. Seul lemédecin t ra i tantest habilité à le faire, et c ’estlui que vousdevez consulter.

La myasthénie est une maladie auto-immune. Dans

ce type de maladie, le sys-tème immunitaire produitdes anticorps dirigés contreles propres constituants de l'organisme. Dans lamyasthénie se développent,pour une raison inconnue,des auto-anticorps contre le récepteur del’acétylcholine, complexe protéique impliqué dans la transmission de l’influxnerveux entre neurone et muscle. Ce récepteur estprésent sur la fibre muscu-laire, au niveau de la zonede contact avec le neurone(plaque motrice). La déficience de ce récepteurcompromet donc l’activitémusculaire, qui diminuepeu à peu. Cette maladierare, qui touche plutôt les femmes, peut se déve-

lopper à tout âge. Au débutde la maladie, et dans lamoitié des cas, les symp-tômes sont souvent limités aux muscles responsables du mouvement des yeux, en particulier les muscleschargés de tirer sur le globeoculaire, permettant à l’œilde regarder sur le côté.L’atteinte de ces musclesest habituellement bilaté-rale, asymétrique, et semanifeste typiquement par une chute des paupièreset une tendance à la visiondouble. Si d’autres musclesdu visage sont touchés, on peut observer au niveaude la face une perte ou desmodifications de l’expressi-vité. Dans l’autre moitiédes cas, les symptômes initiaux peuvent être généralisés à de nombreuxmuscles de l’organisme. Les symptômes peuventfluctuer d’heure en heureou de jour en jour ; ils sontprovoqués ou aggravés par l’effort ou par d’autresproblèmes intercurrents.On note aussi une fatigabi-lité anormale des musclesdes membres lorsque les efforts sont répétés.L’évolution de cette atteinte musculaire est trèsvariable dans le temps, avecdes rémissions spontanéesdurant plusieurs mois ou plusieurs années. Le diagnostic de la maladierepose sur un examenneurologique attentif et surla recherche de la présence

des anticorps antirécepteursde l’acétylcholine dans lesang. Les agents thérapeu-tiques dont on dispose sont :1. des inhibiteurs de la cholinestérase ;2. des dérivés de la corti-sone ou encore d’autresmédicaments qui ont poureffet de diminuer les phénomènes auto-immuns(agents immunosuppres-seurs). Les inhibiteurs de la cholinestérase sont utilesdans toutes les formes de la maladie : ils prolongentet augmentent les effets del’acétylcholine, favorisantainsi la transmission del’influx nerveux. Lorsquela réponse n’est pas suffi-sante à des doses modestesd’inhibiteurs, d’autresformes de traitement doivent être employées. Il peut être utile de proposerune ablation du thymus,des traitements par desimmunoglobulines intra-veineuses ou encore desplasmaphérèses (réinjec-tions du plasma débarrassédes éléments indésirablesdu sang). Le traitementdoit suivre l’évolution de la maladie. En effet,celle-ci peut continuer à évoluer ou au contraireêtre en rémission.L’utilisation d’un type de médicament peut êtrenécessaire à un momentdonné alors qu’un autretype de traitement seraplus efficace à un autremoment.


La myasthénie (atteinte musculaire) est liée au développement d’auto-anticorps contre le récepteur de l’acétylcholine.

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Quelles sont les causes de l’autisme? M.-C. R. 94190

Lautisme est une mala-die actuellement consi-

dérée comme un troubleorganique du développe-ment cérébral caractérisépar une insuffisance du langage communicatif

ou des autres formes decommunication sociale.Cette maladie assez fré-quente touche 2 à 5 enfantspour 10000 naissances,plus souvent des garçonsque des filles. On connaîtmal cette maladie ou dumoins sa cause. Il s’agitd’un trouble de la théoriementale, c’est-à-dire d’uneincapacité à apprécier ce que pensent les autrespersonnes. Normalement,cette capacité se développeà l’âge de 4 ans et est clai-rement insuffisante chezles enfants autistes. Il n’y a pas réellement de retardmental puisque certainsenfants autistes ont souvent, dans l’accomplis-

sement de certaines tâches,en particulier motrices, une capacité tout à faitnormale, voire supérieure,en tout cas très différentede ce que l’on voit chez les retardés mentaux. Ils sont souvent préoccupés,de manière obsessionnelle,par des objets inanimés,comme les lumières ou l’eauqui coule, des objets quitournent. Ultérieurement,un retard mental peut se développer chez certainsenfants autistes. Leur han-dicap définitif dépend bienévidemment du quotientintellectuel. Certainsenfants autistes acquièrentprogressivement un langage,d’autres non, et certains

présentent une épilepsietemporale. L’améliorationspontanée est rare.L’examen du cerveau dansun but diagnostique n’apas été très déterminantchez ces enfants, y comprislorsqu’on utilise des tech-niques comme l’imageriepar résonance magnétique(IRM). La cause de l’autis-me reste inconnue et il estprobable que cette maladierésulte de la combinaisonde plusieurs problèmesneurologiques. Les recher-ches se poursuivent pour essayer de mieux comprendre les causes des différentes formes d’autisme et d’en améliorerles traitements.

Comment éviter l’embolie pulmonaire? A. L. 06600

Lembolie pulmonaire est due à l’obstruction

d’une ou plusieurs branchesde l’artère pulmonaire par un caillot formé le plussouvent au niveau de la veine cave inférieure.L’obstruction de cette artèreempêche l’arrivée du sangdans une partie du poumon, ce qui peut être à l’originede problèmes respiratoiresgraves. L’embolie pulmo-naire se manifeste par une douleur brutale au niveau d’un poumon, associée à une gêne respiratoire plus ou moins importante.Il peut exister aussi, associéeà ces problèmes respira-toires et douloureux, une défaillance cardiaque.L’embolie pulmonaire est traitée en hospitalisationou, si la gêne respiratoireest très importante, en service de réanimation. Elle nécessite la mise en route d’un traitement anticoagulant afin de

dissoudre le caillot. Parfois,lorsque le caillot est trèsvolumineux, il peut êtrenécessaire de faire uneintervention de désobstruc-tion du tronc pulmonaire.Le diagnostic d’emboliepulmonaire est établi

à l’aide d’une radiographiedes poumons, d’une analysedu sang artériel pour mesurer le taux d’oxygène, d’un électrocardiogrammeet d’une scintigraphie pulmonaire. La préventionde l’embolie pulmonaire

passe par la prévention des phlébites. Lorsque quelqu’un a une phlébite, il faut rechercher s’il a une prédisposition à faire des caillots et luidonner un traitement anticoagulant préventif.Dans différentes situations(interventions, alitementprolongé, chirurgie ortho-pédique) dans lesquelles le risque de développer des phlébites et des emboliespulmonaires est important,la prévention doit êtreparticulièrement adaptée.Les travaux de recherchesur la prévention de l’embolie pulmonaire portent essentiellementsur une meilleure connais-sance des facteurs de prédisposition, en particulierdes facteurs sanguins(hypercoagulabilité du sang) qui doivent être dépistés avec soin, éventuellement par des études génétiques.

L’embolie pulmonaire, due à l’obstruction d’une branche de l’artèrepulmonaire par un caillot, peut provoquer des troubles respiratoires graves.

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L A F O N D AT I O N À L ’ É C O U T E


Le diabète insipide a-t-il un rapport avec le sucre? S. N. 92300

Le diabète insipide n’a rien à voir avec

le diabète sucré. Le motdiabète signifie «urinesabondantes, boissons abondantes». Le diabètesucré est dû à l'augmen-tation de la glycémie (taux de glucose dans le sang), qui peut être responsable, lorsque cette augmentation est trop importante, d’un passage de glucose dans les urines et donc d’uneaugmentation de la quantité d’urines émiseschaque jour (polyurie), entraînant une soif accrue. Au contraire, dans le cas du diabète insipide,la glycémie est tout à faitnormale et il n’y a pas de glucose dans les urines.Dans cette maladie, le patient urine beaucoupet, pour compenser

la déshydratation liée à cette importante quantitéd’urines émises, boit beaucoup. C’est ainsi quese constitue un syndromepolyuro-polydipsique (diurèse abondante et soifimportante). Le diabèteinsipide peut être lié au défaut de l’hormoneantidiurétique fabriquéepar l’hypophyse. Déverséedans le sang, elle agit au niveau du rein en luipermettant de réabsorberune quantité importanted’eau filtrée pour la rame-ner dans les vaisseaux. Le diabète insipide peutaussi être en rapport avec une maladie du rein. Il est alors dit«diabète néphrogénique». Dans ce cas, l’hormoneantidiurétique est fabriquéenormalement par l’hypo-physe, mais elle ne parvient

pas à agir au niveau durein (par résistance, parinsensibilité à l’hormoneantidiurétique). En cas de diabète insipide, il estdonc indispensable, d’une part, de vérifier s’ilexiste une éventuelle anomalie de l’hypophyse et de l’hypothalamus (on réalise pour cela une imagerie par résonancemagnétique) et, d’autrepart, de mesurer la quantité d’hormone antidiurétique sécrétée. Ensuite, on propose un traitement. Lorsque le diabète insipide est en rapport avec une mauvaisefabrication d’hormoneantidiurétique par l’hypo-physe, le traitement estprincipalement constituépar l’administration d’unehormone antidiurétique de synthèse.

Comment peut-on traiter une neuropathie liée au diabète? G. F. 33300

La neuropathie diabé-tique est une complica-

tion du diabète davantageliée à l’ancienneté du dia-bète qu'à l'importance deson déséquilibre. Il s’agit deproblèmes qui surviennentchez des patients dont lediabète remonte à plusieursannées et ce malgré tousleurs efforts pour obtenirun diabète bien équilibré.Cette neuropathie touchesurtout les membres infé-rieurs. Elle est marquée par des troubles sensitifs :sensibilité à la température, sensibilité profonde avec apparition de douleurs oude sensations de brûlure,en particulier au niveau de la plante des pieds.La première des mesuresthérapeutiques est d’équi-

librer au mieux le diabète,éventuellement en ayantrecours à l’insuline si le diabète n’est pas bien

équilibré par les médica-ments donnés par voieorale. Sinon, on pourra utiliser des antalgiques

et même des médicaments du type des antidépresseurs, quelquefois très actifs dansces douleurs. D’autresmédicaments sont à l’essaimais ne sont pas encoredisponibles en pratiquecourante, comme certainsanticonvulsivants ou encoredes facteurs de croissance permettant la régénérationdu nerf. Ces neuropathies diabétiques, très gênantes et très invalidantes, néces-sitent une prise en charge à la fois par le diabétologueet le neurologue, souventaidés par un centre de traitement de la douleur.

Dans le cas du diabète insipidecomme dans celui du diabètesucré, le patient, pour compenserdes urines abondantes, boitbeaucoup.

Ce système de bandelettespermet de révéler le taux de glucose présent dans les urines.

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par CatherineBaechelen ,responsable des donset des legsà la Fondat ion pour laRechercheMédicale.

La Fondation paiera-t-elle des droits de successionen recevant cette assurance vie?

Comme dans le cas d’un legs ou d’une donation, la Fondation n’a aucun droit de succession à régler.

Sous quelle forme désigner le bénéficiaired’une assurance vie?

La première possibilité est de le faire au

moment de la souscriptionde l’assurance vie, en remplissant le bulletind’adhésion. Vous choisissezvotre bénéficiaire etl’indiquez sur le document.Le capital est attribué au bénéficiaire au décès du souscripteur, hors de la succession dusouscripteur. L’inconvénientde cette désignation est que, si le bénéficiaire

accepte cette assurance viedu vivant du souscripteur, il bloque à son profit le capital assuré et empêcheainsi le souscripteur de récupérer son capital, en cas de besoin. Il estévident que la Fondationn’agit jamais ainsi, parrespect pour ses donateurs,quand un donateurl’informe qu’il lui lègue une assurance vie.Il est également possible de désigner un bénéficiaire

par simple lettre adressée à l’assureur en cours de contrat, si cela n’a pasété fait au départ. L’autrepossibilité est d’indiquer le bénéficiaire partestament. La désignationdu bénéficiaire estmaintenue secrète et peutêtre changée par simplecodicille, sans avoir à craindre les effetsredoutables d’uneacceptation du bénéficiaireinitialement désigné.

J’ai souscrit une assurance vie sans désigner de bénéficiaire. Que se passera-t-il à mon décès?

Lassurance vie concluesans désignation

d’un bénéficiaire fait partiede votre succession et se transmet à voshéritiers dans les mêmesconditions que le reste de l’actif successoral, sans que vous ayez exercé votre libre choix.

Ceci signifie que, si le contrat d’assurancevie est au profit des héritiers,en l’absence d’héritierréservataire, le capitalreviendra intégralement au légataire universel. En présence d’héritiersréservataires, le capital se répartira entre

eux et le légataireuniversel. Un légataireparticulier n’a aucun droit à prétendre à une partie du capital assuré.C’est pourquoi il estparticulièrement importantde désigner avec soin un ou plusieurs bénéficiairesd’une assurance vie.

GlossaireHéritierréservataire :personne qui ne peut pas êtredéshéritée par les dispositionstestamentaires car elle bénéficied’une part définiepar la loi. Il s’agittout d'abord des enfants et,dans le cas de leur disparition, des petits-enfants. En l’absence de descendance,ce sont les ascendants de la personneconsidérée qui deviennentréservataires.

Actif successoral :ensemble des bienscomposant le patrimoine au moment du décès (maison,appartement,comptes, meubles,bijoux, voiture, etc.)à diminuer du passif(impôts, charges de copropriété, EDF,téléphone, fraisfunéraires, etc.).


Luc

Bene

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Puis-je désigner la Fondation pour la RechercheMédicale bénéficiaire d’une assurance vie?

En tant que souscripteur d’une assurance vie, vous pouvez désigner la Fondation pour la Recherche Médicale bénéficiaire d’une assurance vie. La Fondation reçoit

cette assurance vie comme votre dernier don.

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C O N S E I L S J U R I D I Q U E S

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RECHERCHE SANTÉLucien Neuwirth vient de proposer un texte sur les soins palliatifs. Entretien avec Lucien Neuwirth,sénateur de la Loire. LA FONDATION À L’ÉCOUTE Rencontres Le