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Relation dose-effets indésirables avec les antibiotiques

BASES DE L ’’’’OPTIMISATION THERAPEUTIQUE EN ANTIBIOTHERAPIE

Patient

Bactérie Antibiotique

PharmacocinétiqueSite de l’infection

ToxicitéInfection

Bactéricidie

Immunité

Sensibilité/

Résistance

Pharmacodynamie(caractéristiques

physico-chimiques)

(CMI, phase de

croissance, inoculum)

(Défenses immunes, pathologies

sous jacentes)

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State of the Art

� Peu de données récentes dans la littérature

� Inversion de la démarche par rapport aux années ‘’70’’

� La recherche a favorisé la prévention de la toxicité (pionniers du TDM)

au début, elle s’est ensuite orientée depuis une trentaine d’années vers

l’optimisation de l’efficacité des ATBs.

� De plus, peu de nouvelles molécules, mais dans presque toutes les familles

les molécules les plus récentes présentent souvent une meilleure tolérance.

� Enfin, l’approfondissement des propriétés PK/PD des ATBs à conduit à une

utilisation plus rationnelle des ATBs avec, notamment une réduction de la durée

des TRTs.

Intégration des relations

pharmacocinétiques/pharmacodynamiques

PK/PDeffet vs temps

Time

Eff

ect

0

1

0 25

Pharmacodynamieeffet vs conc.

0

1

10-4 10-3Conc (log)

Eff

ect

Adapté de H. Derendorf ( 2d ISAP Educational Workshop, 2000)

Pharmacocinétiqueconc. vs temps

Co

nc.

Time0 25

0.0

0.4

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Novotny, 1999

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Etude dose [C]-réponse dans une population

Faible Extreme

Elevé

faible

Nom

bre

d’in

divi

dus

Réponse à une même dose

Individussensibles

EffetMaximal

Individus résistants

Effet Minimal

Individus résistants

Effet Minimal

Majorité des Individus

Effet moyen

� Les premiers dosages d’antibiotiques ont été réalisés il y a environ 40 ans

� Objectif principal: prévention de la néphrotoxicité de certains antibiotiques

(aminoglycosides, vancomycine)

� La relation dose/concentration/toxicité rapidement établie, dans les conditions

de traitement de l’époque.

� Des variations interindividuelles de nature pharmacocinétique et/ou sensibilité

aux ATB est apparue.

Les premiers pas…

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Origine des effets indésirables

� Réactions immuno-allergiques (pénicillines)

� Effet toxique direct (tubulopathie aux aminoglycosides) ou indirect (microbiote)

� Suite à une interaction médicamenteuse (rifampicine, macrolides)

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� Effets secondaires de type A

� Effets secondaires de type B

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Courbe

Dose-

réponse

Marge de

sécurité

Dose-

réponse se la

toxicité

Relation dose-effet selon une approche pharmacologique de l’’’’EI

Distinction très nette?

Non malheureusement

Une relation avec la dose?

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Existence de facteurs favorisants

� Posologies conduisant à une surexposition par l’ATB responsable

� Association à d’autres molécules avec le même type de toxicité

� Status physiopathologique du patient traité fonctions d’élimination)

� Modalité d’administration

� Durée de traitement

� Age des patients

� Antériorité d’effets indésirables

� Attention à la présence d’une grossesse

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� Neurotoxicity is the most reported serious adverse effect of β-lactams.

� Benzylpenicillin, cefepime, ceftazidime and imipenem are considered to be

the high-risk b-lactams for neurotoxicity.

� Renal impairment, excess doses and/or concentrations, age and a prior

history of neurological disorders are known to be predisposing factors

� Concentration monitoring in high-risk patients could be a potentially useful

tool to avoid such effects, although adverse effects are considered rare.

Sinnollareddy et al, 2012

ββββ−−−−lactamines et neurotoxicité

Limiter les effets indésirables: critères d’exclusion des patients

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Bénéfices d’une « sélection » des patients mis sous β−lactamines

• 3 types de toxicités: neurologique, néphrologique, hépatique

• 3 molécules testées: Pipéraciline, Méropénème, Flucloxacilline

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Effets Indésirables avec AMG

� Nephrotoxicity� Toxicité par atteinte tubulaire directe. Récupérable si prise en

charge très précocément

� facteurs de risques: Crés élevés, durée prolongée de TRT, existence d’un dysfonctionnement rénal sous jacent,

o Ototoxicity�Atteinte du 8ème nerf cranien– Toxicité vestibulaire et auditive

irréversible

• Vestibulaire: trouble de l’équilibre, vertige, ataxie

• Auditif: tinnitus, perte de l’audition

�Même facteurs de risque que pour la nephrotoxicité

� Paralysie Neuromusculaire � Apparaît après IV rapide et surtout si

• Myasthenia gravis

• Utilisation de succinylcholine pendant l’anaesthesie

Modalités de prévention

• Aminoglycosides should be given as a large single dose for a successful therapeutic outcome

– Multiple small doses will lead to treatment failure and likely to lead to renal toxicity

• Aminoglycosides are toxic drugs and require monitoring

– Avoid use in renal failure but safe in liver failure

– Avoid concomitant use with other renal toxic drugs

– Check renal clearance, frequency according to renal function.

• Prévenir la déshydratation

“ l’association à d’autres néphrotoxiques

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Aujourd’hui…

…Réduction significatives de la toxicité des AMGs

o Schémas thérapeutique courts

o Dose unique journalière

Glycopeptides

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Nomogramme d’adaptation posologique pour la vancomycine

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Target concentrations were a trough (Cmin) of <24.3 mg/L and a 30-minute postdosing

peak (Cmax) of >60 mg/L for daptomycin and steady-state concentrations (Css) of 8-12

mg/L for continuous infusion meropenem.

Daptomycine chez un patients avec obésité morbide

Péa F et al, 2011

Suréstimation du VD

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Clinical trial data were evaluated for anemia, thrombocytopenia, and neutropenia.

Thrombocytopenia and a slight increased risk for anemia were evident at ≥2 weeks of

linezolid treatment. Hematologic abnormalities were consistent with mild, reversible,

duration-dependent myelosuppression.

Linézolide et hématotoxicité

Drug Mechanisms Causing QT Prolongation

The capacity of fluoroquinolones to block, in a dose-dependent manner, the

channels that regulate the outflow of potassium, particularly the rapid component,

has been thought to lengthen the cardiac repolarization period

Fluoroquinolones et prolongation du QT

Facteurs de risqueMany nonmodifiable risk factors and clinical scenarios can place a patient at risk of

developing QT prolongation and torsades de pointes, including older age, female

gender, diabetes, renal insufficiency, an underlying cardiovascular condition (eg,

hypertension, left ventricular hypertrophy, paroxysmal atrial tachyarrhythmias,

heart failure, valvular heart disease, coronary artery disease), polypharmacy,

and a combination of these and other factors.

Prévention possible de cet EI?identifying preexisting risk factors, assessing renal function before and during

treatment, and monitoring high-risk patients with regular ECGs may help minimize

occurrences of torsades de pointes.

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o (a)Long-lasting OS destroys the mitochondrial DNA and the newly synthesized

proteins creating cytochrome complexes are disturbed in their structure leading

to permanent electron leakage and OS.

o (b) The complexes of FQ with proteins and cations are so stabile that they exist

in the cells by many years disturbing energy production and epigenetics.

o (c) Epigenetic changes in gene regulation become persistent many years of FQ

application even in the case of lack of FQ in the cell.

Effets indésirables ou prolongés des FQ à distance du(es) traitement(s)

Possible effective treatment of FQAD are proposed:

(a) reduction of the oxidative stress, (b) restoring reduced mitochondrion potential

ΔΨm, (c) supplementation of uni- and bivalent cations that are chelated by FQs and

probably ineffectively transported to the cell (caution must be paid to Fe and Cu

because they may generate Fenton reaction), (d) stimulating the mitochondrial

proliferation, (e) removing FQs permanently accumulated in the cells (if this

phenomenon takes place), and (f) regulating the disturbed gene expression and

enzyme activity.

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Effets indésirables des anti-BK

Rifampin Isoniazid Pyrazinamide Ethambutol

• flushing, rash• increase in LFTs, hepatitis

• flu-like syndrome• hematologic• body fluid discoloration

• increase in LFTs, hepatitis

• peripheral neuropathy

• hepatitis• increased serum uric acid

• optic neuritis

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� Ethambutol : la plupart de ses effets indésirables sont dose et temps –dépendants et plus fréquent à

des doses > 15 mg/kg

� Pyrazinamide le plus hépatotoxique.Adaptation de la dose au poids du patient. Peu de risque si la

dose maximale ne dépasse pas 35 mg • kg-1 • j-. Chez des patients ayant une hepatite induite par la

PRZ, il faut, arrêter momentanément la PRZ ou la remplacer

� La Rifampicine interfère avec l’uptake de la bilirubine de façon concentation-dépendante .

� L’isoniazide: La neuropathie périphérique (20% des patients) et/ou l’hépatoxicité sont dose-

dépendante et peu fréquentes en dessous de 5mg/Kg/j. Le polymorphisme d’acétylation joue un

rôle utile dans le choix de la posologie et la prévention des Eis .

� Les EI des antiBK sont globalement posologies-dépendants, d’autres facteurs jouent un rôle tels

que, l’âge, l’état nutritionnel, la fonctionnalité des émonctoires, l’alcoolisme ou l’existence d’une

co-infection (VIH).

Le cas des anti-tuberculeux

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Adverse Effects

Rifampin Isoniazid Pyrazinamide Ethambutol

• flushing, rash• increase in LFTs, hepatitis

• flu-like syndrome• hematologic• body fluid discoloration

• increase in LFTs, hepatitis

• peripheral neuropathy

• hepatitis• increased serum uric acid

• optic neuritis

Drug Interactions

• Pharmacokinetic

– An alteration in one or more of the object drug’s basic parameters

• Absorption

– Bioavailability

• Distribution

– Protein binding

• Metabolism

– CYP450

• Elimination

– renal

• Pharmacodynamic

– An alteration in the drug’s

desired effects

• Synergistic/additive

– May lead to desired or toxic

effect

• Antagonistic

– May lead to detrimental effects

• Indirect effects

– Effect of one drug alters effect of

another

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Target concentrations were a trough (Cmin) of <24.3 mg/L and a 30-minute postdosing

peak (Cmax) of >60 mg/L for daptomycin and steady-state concentrations (Css) of 8-12

mg/L for continuous infusion meropenem.

Daptomycine chez un patients avec obésité morbide

Péa F et al, 2011

Suréstimation du VD

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o (a)Long-lasting OS destroys the mitochondrial DNA and the newly synthesized

proteins creating cytochrome complexes are disturbed in their structure leading

to permanent electron leakage and OS.

o (b) The complexes of FQ with proteins and cations are so stabile that they exist

in the cells by many years disturbing energy production and epigenetics.

o (c) Epigenetic changes in gene regulation become persistent many years of FQ

application even in the case of lack of FQ in the cell.

Effets indésirables ou prolongés des FQ à distance du(es) traitement(s)

Possible effective treatment of FQAD are proposed:

(a) reduction of the oxidative stress, (b) restoring reduced mitochondrion potential

ΔΨm, (c) supplementation of uni- and bivalent cations that are chelated by FQs and

probably ineffectively transported to the cell (caution must be paid to Fe and Cu

because they may generate Fenton reaction), (d) stimulating the mitochondrial

proliferation, (e) removing FQs permanently accumulated in the cells (if this

phenomenon takes place), and (f) regulating the disturbed gene expression and

enzyme activity.

Factors affecting choice of an antibiotics

• Pharmacologic factors

– Pharmacodynamics of the drug (concentration dependent vs. time dependent

killing)

– Site of infection (BBB, vegetations in IE)

– Toxicity of the agent

– Interactions with other drugs

– Bactericidal or bacteriostatic

– Resistance patterns

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Drug Interactions

• Pharmacokinetic

– An alteration in one or more of the object drug’s basic parameters

• Absorption

– Bioavailability

• Distribution

– Protein binding

• Metabolism

– CYP450

• Elimination

– renal

• Pharmacodynamic

– An alteration in the drug’s

desired effects

• Synergistic/additive

– May lead to desired or toxic

effect

• Antagonistic

– May lead to detrimental effects

• Indirect effects

– Effect of one drug alters effect of

another