Réunion annuelle de l’Association des Enseignants Chercheurs de Chimie Physique et Chimie Minérale des Facultés de Pharmacie

Jeudi 2 et vendredi 3 juin 2016

Comité d’organisation :

Philippe Espeau Yohann Corvis

Mathieu Lazerges

Vecteurs pour l’Imagerie moléculaire et le Ciblage ThérapeutiqueUnité de Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé

Le Mot du Président

Chers Collègues,

Nous voici réunis à Paris là où les membres de notre association ne s’étaient pas réunis depuis bien longtemps.

Merci à l’équipe de Paris, Mathieu, Philippe et Yohann, pour l’organisation de ces

journées au programme riche et attractif. Merci à la Faculté de Pharmacie de l’Université Paris Descartes de nous accueillir dans ses locaux et dans des lieux marqués et imprégnés d’une grande histoire scientifique.

Recherche, pédagogie, histoire des Sciences et Histoire sont au rendez-vous de ces

journées parisiennes pour nous rappeler l’intérêt des Sciences dans la formation du Pharmacien et dans notre société. Nous pourrons ainsi découvrir de nouveaux horizons et de discuter autour de centres d’intérêt partagés.

Au nom du bureau de notre association, merci de votre participation à nos journées 2016 et merci à nos collègues de Paris, que ces journées soient fructueuses pour chacun d’entre vous !

Jean-Luc Decout

« Les organisateurs vous parlent »

C’est avec plaisir que nous vous accueillerons les 2 et 3 juins prochains pour la réunion annuelle de notre association. Ce sera la 23ème édition. Comme tous les ans, cette réunion sera l’occasion d’échanger sur nos activités préférées : l’enseignement et la recherche. Nous allons tenter de vous faire profiter du cadre parisien et de ses attractions mais aussi des trésors cachés de notre Faculté. Dans l’attente de vous retrouver très bientôt.

Philippe Espeau Yohann Corvis Mathieu Lazerges

Remerciements Le comité d’organisation tient à remercier :

- Monsieur le Doyen de la Faculté, Jean-Michel Scherrmann, pour la mise à disposition gracieuse de la Salle des Actes et des Salons du Doyen.

- Le service intérieur de la Faculté (Mmes Thioux et Masson)

- Le service communication de la Faculté (Mme Conti)

- La Société Mettler-Toledo

- La Société Anton-Paar

- La Société Cloup

- Le Crédit Mutuel Enseignant

- La Ville de Paris

Programme

Jeudi 2 Juin 2016 A partir de 12 h : Accueil, collation, installation des posters. 14 h 00 : Allocution d’accueil du Pr. Jean-Michel SCHERRMANN, Doyen de la Faculté de Pharmacie de Paris

14 h 15 : Allocution du Pr. Jean-Luc DECOUT, Président de l’AECCPCM 14 h 30 : Conférence du Dr. Franck COLLAS, Mettler-Toledo :

« Flash DSC : Intérêt des grandes vitesses de chauffe et de refroidissement dans l'étude des composés organiques »

15 h 15 : Conférence du Dr Nathalie MIGNET, UTCBS : « Intérêt des études calorimétriques pour la nanomédecine »

16 h 00 : Pause-café / séance posters 16 h 30 : Projection commentée d’une partie du film relative aux applications

actuelles des travaux de « Henri Moissan, pharmacien, premier Français prix Nobel de chimie » avec la participation des réalisateurs du film, Daniel BOUR et Jean TROUCHAUD.

17 h 30 : Visite Musée « François Tillequin ». 20 h 00 : Repas « Révolutionnaire » Vendredi 3 Juin 2016

9h00 : Présentation des nouveautés pédagogiques de la Faculté par le Pr Jean-Louis BEAUDEUX, Assesseur pédagogie.

9h20 : Conférence du Dr Virginie LASSERRE, Service TICE de la Faculté : « TICE et pharmacie »

10 h 00 : Pause-café / séance posters 10 h 30 : Assemblée Générale de l’Association. 12 h 00 : Remise des prix aux étudiants. 13 h 00 : Repas au CROUS Jean Sarrailh 14 h 00 : Sur les traces de l’héritage laissé par Marie de Médicis

Liste des participants

AmiensBaudrin Emmanuel

NantesCouzinet AurélieWielgosz Gaétane

AngersLepeltier Élise

Paris 5Corvis YohannEspeau PhilippeLazerges Mathieu

Rietveld Ivo

BordeauxForfar IsabelleMazel Vincent

Paris 11Delafontaine Jean Marc

Clermont FerrandVivier Magali

Gaumet Vincent

ReimsSockalingum Ganesh

GrenobleDecout Jean Luc

RennesToscani Siro

LilleMelnyk Patricia

RouenBarbot Cécile

MontpellierDurand DenisGarric XavierGué Émilie

ToulouseLajoie Barbara

Baziard Geneviève

NancyBoudier ArianeLeroy Pierre

Pour rester connecté(e) les 2 et 3 juin : ticket wifi

Identifiant : aeccpcm Mot de passe : aeccpcm

AMIENS

Synthesis and solution chemistry of new substituted piperazines iron(III) chelators

Marine Pillon,a Emmanuel Baudrin, a Alexandra Dassonville-Klimpt, a Pascal Sonnet, a

aLaboratoire de Glycochimie, des Antimicrobiens et des Agroressources, UMR 7378 CNRS Université de Picardie Jules Verne, UFR de Pharmacie, 1 rue des Louvels, 80037 Amiens

emmanuel.baudrin@u-picardie.fr

Antibiotic resistance phenomena towards infectious agents (parasites, virus or bacteria) are becoming extremely threatening for public health. Indeed, these resistance problems lead to some difficulties to treat some diseases that we expected to have eradicated during the last decades, such as turberculosis1 or plague2, to quote only two of them. The appearance more and more frequent of new multidrug-resistant (MDR) strains of bacteria implies the exploration of new therapeutic routes to tackle this threat.

For a few years, our group has been working on the preparation of siderophores analogues-antibiotic conjugates to specifically target bacteria and increase their influx through the siderophore pathway3,4. To control the vectorization of the conjugates inside the bacteria, it is important to understand the coordination chemistry of the siderophores analogues towards iron(III). Among the large siderophore family, Rhodotorulic Acid (RA), produced by Rhodotorula Pilimanae5, is a peculiar system as it is a tetradentate piperazine-based ligand that possesses two hydroxamate ligands to chelate ferric iron. It thus leads to a complex with a 2:3 Fe:L stoichiometry under physiological conditions. Substituted piperazines are found in a large variety of drugs such as antidepressants, anxiolytics, anthelmintics agents, antibiotics and antihistamines and possess a very low acute toxicity in mamal6. In this communication, we will present the synthesis and complexation behaviour of RA analogues based on substituted piperazine core and catechol or hydroxypyridinone coordinating groups.

1. Stoffels, K.; Allix-Beguec, C.; Groenen, G.; Wanlin, M.; Berkvens, D.; Mathys, V.; Supply, P.; Fauville-Dufaux, M. PLOSone. 2013, 8(5), 1-9. 2. Cabanel, N.; Leclercq, A.; Chenal-Francisque, V.; Annajar, B.; Rajerison, M.; Bekkhoucha, S.; Bertherat, E.; Carniel, E. Emerging infectious

diseases 2013, 19(2), 230-236. 3. Fardeau, S.; Mullié, C.; Dassonville-Klimpt, A.; Audic, N.; Sasaki, A.; Sonnet, P. Science Against microbial pathogens : communicating

current research and technological advances, Ed. A. Mendez-Vilas, 2011, 695-705. 4. Fardeau, S.; Dassonville-Klimpt, A. ; Audic, N. ; Sasaki, A. ; Pillon, M. ; Baudrin, E. ; Sonnet, P. Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 4049-4060. 5. Müller, G.; Barclay, S.J.; Raymond, K.N. Journal of Biological Chemistry. 1985, 260, 13916-13920 6. (a) Foguet, R. 1-[2-(phenylmethyl)phenyl]piperazines as antidepressants. 1989. US: 4859675. (b) Moyer. Anxiolytic activity of N-(2-

methoxyphenyl)piperazine. 1990. US: 4920121. (c) Colglazier, M.L. et al. The Journal of Parasitology. 1960, 46, 267-270. (d) Coban, A.Y. et al. Current Microbiology. 2010, 62, 508-511.(e) Koda, A. et al. Piperidine and Piperazine derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same. 1990, US: 4929618.

ANGERS

RENTRÉE 2015 - ACTIVITE DES NOUVEAUX ENSEIGNANTS ET ENSEIGNANTS-CHERCHEURS

NOM : Lepeltier Grade : MCU Prénom : Elise Discipline : Chimie générale

Activités d’enseignement :

Chimie générale en PluriPass (ed, ED, MEM, UEO) 1ère année de pharmacie : TP gestes de base 3ème année de pharmacie : cours de chimie générale et bioinorganique 4ème année de pharmacie : TP rhéologie et dermatologie M2 NanomédecinesM2 TIF Technologies innovantes en formulation

Activités de recherche :

Développement de stratégies de vectorisation innovantes au sein du laboratoire MINT.

Fonctionnalisation de la surface de nanovecteurs pour obtenir des objets plus spécifiques de la cible, et donc plus efficaces.

Responsabilités pédagogiques :

Dès février 2016 : encadrement de deux étudiantes Erasmus et d’une étudiante M2. Année 2016 : encadrement d’un doctorant en CIFRE. Responsable de l’UE Optionnelle « chimie et santé »

Responsabilités administratives :

Participation à la commission communication de l’UFR Santé. Participation au comité pédagogique et au comité de suivi PluriPASS

CLERMONT-FERRAND

Laboratoire de Chimie Physique et Minérale

28, place Henri Dunant - BP 38 - 63001 Clermont-Ferrand cedex 01

04 73 17 80 06 04 73 17 80 01

Site : http://pharmacie.u-clermont1.fr/chimie-physique.html E-mail : jacques.metin@udamail.fr

Personnel Jacques MÉTIN, Pr (Responsable)

Philippe AUZELOUX, MCU Vincent GAUMET, MCU Magali VIVIER, MCU

Fernand LEAL, Assistant Ingénieur Ariane BAUFOND, Adjoint Technique

Activités pédagogiques

Formation commune de base Chimie Physique Cours T.D. T.P. 1ère année PACES - UE 1 + UE 3 26 10 Année Préparatoire à l'Ecole de Masso-Kinésithérapie 26 10 1ère année de Licence STS, Sciences pour la santé (L1S1) 20 10 12

Chimie Générale et Minérale 1ère année de Licence STS, Sciences pour la santé (L1S2) 11 6 8 DFGSP 2ème année - UE 5 :

Voies d’accès aux substances actives médicamenteuses DFGSP 2ème année - UE 7 : Sciences Analytiques

2 10

2

3 3

Médicaments radiopharmaceutiques L3 Pro ‘’Production et Ingénierie Pharmaceutique’’ 3 DFGSP 2ème année - UE 10 : Formulation, fabrication et aspectsbiopharmaceutiques des médicaments 1

Travaux pratiques d'apprentissage des techniques et gestes de base DFGSP 2ème année – UE 1 6

Préparation à l’internat DFASP1ère année internat : Section 1 4 4 DFASP2ème année internat : Section 1 4

DFASP2 industrie UE1 Professionnalisation 14

Unités d'Enseignement optionnelles (U.E.)

Cours T.D. T.P. DFGSP 2ème année : Diagrammes de phases 17 3 DFGSP 3ème année : Préparation à l’internat 10 4ème année de Pharmacie : Préformulation du principe actif 2 2 U.E. Ind. opt 1 : Substances actives recombinantes et médicaments radiopharmaceutiques 2 3

M2 : Master « Sciences du médicament », Biotraceurs 10 Stage Recherche M1 8 semaines Stage Recherche M2 « Sciences du médicament » 6 mois

Diplôme d’Université complémentaire à la formation de chimiste : Procédés pharmaceutiques (coordinateur : Magali Vivier)

U.E. Ind.opt. 4 : U.E. de pré-intégration en école de chimie (coordinateur : Magali Vivier)

Filière industrie des études pharmaceutiques (Co-responsable : Magali Vivier)

Activités de recherche

Le personnel du laboratoire est impliqué dans les thèmes de recherche développés par l’Unité Mixte de Recherche

990 Inserm-UdA intitulée ‘’Imagerie Moléculaire et Thérapie Vectorisée’’ et dirigée par le Pr. Jean-Michel Chezal.

Site internet de l’UMR990 : http://imtv.inserm.fr/

Publications 2010 - 2016

F. CACHIN, S. MANSARD, C. VALLA, J. ROUANNET, C. MERLIN, A. KELLY, P. AUZELOUX, E. MIOT-NOIRAULT, M. D'INCAN, D. MESTAS Diagnostic and therapeutic strategies in melanoma: Contribution of nuclear medicine | Stratégies diagnostiques et thérapeutiques dans le mélanome : Apport des différentes techniques de médecine nucléaire Medecine Nucleaire - Imagerie Fonctionnelle et Metabolique, 2015, 39, 458-464. A. KHAIRNAR, F. MARCHAND, A. VIDAL, M. ETIENNE, I. MILADI, P. AUZELOUX, F. CACHIN, A. ESCHALIER, JM. CHEZAL, D. ARDID, E. MIOT-NOIRAULT 99mTc-NTP 15-5 Imaging for Cartilage Involvement in Experimental Rheumatoid Arthritis: Comparison with Routinely Used Molecular Imaging Methods and Sensitivity to Chronic Nonsteroidal Antiinflammatory Drug Treatment. Journal of Nuclear Medicine, 2015, 56, 798-804. A. VIDAL, V. GAUMET, M.-J. GALMIER, S. BESSE, F. LEAL, F. GACHON, G. VIOT, J. MÉTIN, J.-M. CHEZAL, E. MIOT-NOIRAULT, P. AUZELOUX Development of a freeze-dried kit formulation for the preparation of 99mTc-NTP 15-5, a radiotracer for scintigraphic imaging of proteoglycans. Applied Radiation and Isotopes, 2015, 101, 1-9. C. DENIS, V. GAUMET, A. VIDAL, P. AUZELOUX, E. MIOT-NOIRAULT, J.-C. MADELMONT, J.-M. CHEZAL New macrocyclic complexes, their process of preparation and use as PET imaging agents. International Application Number: PCT/EP2015/067318 E.M.F. BILLAUD, A. MAISONIAL-BESSET, L. RBAH-VIDAL, A. VIDAL, S. BESSE, J.B. BÉQUIGNAT, C. DECOMBAT, F. DEGOUL, L. AUDIN, J.B. DELOYE, F. DOLLÉ, B. KUHNAST, J.-C. MADELMONT, S. TARRIT, M.-J. GALMIER, M. BOREL, P. AUZELOUX, E. MIOT-NOIRAULT, J.-M. CHEZAL Synthesis, radiolabeling and preliminary in vivo evaluation of multimodal radiotracers for PET imaging and targeted radionuclide therapy of pigmented melanoma. European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 92C, 818-838. E.M.F. BILLAUD, A. VIDAL, A. VINCENOT, S. BESSE, B. BOUCHON, E. DEBITON, E. MIOT-NOIRAULT, I. MILADI, L. RBAH-VIDAL, P. AUZELOUX, J.-M. CHEZAL Development and preliminary evaluation of TFIB, a new bimodal prosthetic group for bioactive molecule labeling. Medicinal Chemistry Letters, 2015, 6, 168-172. E. MIOT-NOIRAULT, A. VIDAL, J. MORLIERAS, P. BONAZZA, P. AUZELOUX, S. BESSE, M.M. DAUPLAT, C. PEYRODE, F. DEGOUL, C. BILLOTEY, F. LUX, F. REDINI, O. TILLEMENT, J.-M. CHEZAL, D. KRYZA, M. JANIER Small rigid platforms functionnalization with quaternary ammonium: targeting extracellular matrix of chondrosarcoma. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology & Medicine, 2014, 10, 1887-1895. Y. PERROT, F. DEGOUL, P. AUZELOUX, M. BONNET, F CACHIN, J-M. CHEZAL D. DONNARIEIX, P. LABARRE, N. MOINS, J. PAPON, L. RBAH-VIDAL, A. VIDAL, E. MIOT-NOIRAULT, L. MAIGNE Internal dosimetry through GATE simulations of preclinical radiotherapy using melanin-targeting ligand Phys. Med. Biol. 2014, 9 (9), 2183-2198. E. MIOT-NOIRAULT, A. VIDAL, C. PEYRODE, C. MERLE, P. AUZELOUX, B. BOUCHON, V. WEBER, S. BESSE, F. DEGOUL, J.M. CHEZAL Stratégie prometteuse pour le management du chondrosarcome : vectorisation de radio-isotopes et d’agents de chimiothérapie vers les protéoglycanes Médecine Nucléaire. 2014, 38(3), 138.

J.-M. CHEZAL, L. RBAH-VIDAL, E. BILLAUD, P. AUZELOUX, J.-C. MADELMONT, A. VIDAL, E. MIOT-NOIRAULT, J. PAPON, A. MAISONIAL Labelled quinoxaline derivatives as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors. WO2013160808, 2013 V. GAUMET, C. DENIS, F. LEAL, M. MADESCLAIRE, V.P. ZAITSEV [(2R,3R)-3-(4-Nitrophenyl)aziridin-2-yl]methanol monohydrate Acta Cryst., 2013, E69, o927. V. GAUMET, C. DENIS, M. MADESCLAIRE, V.P. ZAITSEV (4S)-4-[(R)-Chloro(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Acta Cryst., 2013, E69, o783. E.M.F. BILLAUD, L. RBAH-VIDAL, A. VIDAL, S. BESSE, S. TARRIT, S. ASKIENAZY, A. MAISONIAL, N. MOINS, J-C. MADELMONT, E. MIOT-NOIRAULT, J-M. CHEZAL, and P. AUZELOUX Synthesis, radiofluorination and in vivo evaluation of novel fluorinated and iodinated radiotracers for PET imaging and targeted radionuclide therapy of melanoma. J. Med. Chem. 2013, 56 (21), 8455–8467. C. KIEDA, B. EL HAFNY-RAHBI, G. COLLET, N. LAMERANT-FAYEL, C. GRILLON, A. GUICHARD, J. DULAK, A. JOZKOWICZ, J. KOTLINOWSKI, K. C. FYLAKTAKIDOU, A. VIDAL, P. AUZELOUX, E. MIOT-NOIRAULT, J.-C. BELOEIL, J.-M. LEHN, C. NICOLAU Stable tumor vessel normalization with pO2 increase and endothelial PTEN activation by inositol trispyrophosphate brings novel tumor treatment Journal of Molecular Medicine. 2013, 91 (7), 883-899. A. MAISONIAL, E.M.F. BILLAUD, S. BESSE, L. RBAH-VIDAL, J. PAPON, L. AUDIN, M. BAYLE, M-J. GALMIER, S. TARRIT, M. BOREL, S. ASKIENAZY, J-C. MADELMONT, N. MOINS, P. AUZELOUX, E. MIOT-NOIRAULT, J.-M. CHEZAL Synthesis, radioiodination and in vivo screening of novel potent iodinated and fluorinated radiotracers as melanoma imaging and therapeutic probes. European Journal of Medicinal Chemistry. 2013, 63, 840-853. L. RBAH-VIDAL, A. VIDAL, S. BESSE, F. CACHIN, M. BONNET, L. AUDIN, S. ASKIENAZY, F. DOLLÉ, F. DEGOUL, E. MIOT-NOIRAULT, N. MOINS, P. AUZELOUX, J.-M. CHEZAL. Early detection and longitudinal monitoring of experimental primary and disseminated melanoma using [18F]ICF01006, a highly promising melanoma PET tracer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012, 39, 1449-1461. K. ALOMAR, V. GAUMET, M. ALLAIN, G. BOUET, A. LANDREAU Synthesis, crystal structure, characterization, antifungal activity of 3-thiophene aldehyde semicarbazone (3STCH), 2,3-thiophene dicarboxaldehyde bis(semicarbazone) (2,3BSTCH2) and their nickel(II) complexes. Journal of Inorganic Biochemistry 2012, 115, 36-43. K. ALOMAR, V. GAUMET, M. ALLAIN, P. RICHOMME, G. BOUET Complexes of thiophene -2,3-dicarboxaldehyde bis(oxime) (2,3BTCOH2) with nickel(II) and copper(II): synthesis, characterization, crystal structure of 2,3BTCOH2. Rearrangement reaction with nickel(II) bromide. Inorganica Chimica Acta 2012, 392, 433-439. N. MASURIER, R. ARUTA, V. GAUMET, S. DENOYELLE, E. MOREAU, V. LISOWSKI, J. MARTINEZ, L.T. MAILLARD Selective C-acylation of 2-amino-imidazo[1,2-a]pyridine: Application to the synthesis of imidazopyridine-fused [1,3]diazepinones J. Org. Chem. 2012, 77, 3679-3685. E. MIOT-NOIRAULT, J. GUICHEUX, A. VIDAL, O;GAUTHIER, P. AUZELOUX, J LESOEUR, F. CACHIN, S. ASKIENAZY, J.-M. CHEZAL, C. VINATIER. In Vivo experimental imaging of osteochondral defect and healing using 99mTc- NTP 15-5 radiotracer Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2012; 39, 1169-1172.

E. MIOT-NOIRAULT, A. VIDAL, P. AUZELOUX, C. PEYRODE, J.-C. MADELMONT, J.-M. CHEZAL In vivo scintigraphic imaging of proteoglycans Methods Mol Biol, 2012, 836, 183-198. C. PEYRODE, V. WEBER, E. DAVID, A. VIDAL, P. AUZELOUX,. Y. COMMUNAL, M.-M DAUPLAT, S. BESSE, F. GOUIN, D. HEYMANN, J.-M. CHEZAL, F. REDINI, E. MIOT-NOIRAULT Quaternary ammonium-melphalan conjugate for anticancer therapy of chondrosarcoma: in vitro and in vivo preclinical studies. Investigational new drugs, 2012, 30, 1782-1790. M. VIVIER, M. RAPP, M.-J. GALMIER, A.-S. JAROUSSE, E. MIOT-NOIRAULT, F. LEAL, V. WEBER, J. MÉTIN, J. SAUZIERE, J.-M. CHEZAL, J.-C. MADELMONT New aldehyde and vinylsulfone proteasome inhibitors for targeted melanoma therapy Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 5705-5710. C. PEYRODE, F. GOUIN, A. VIDAL, P. AUZELOUX, S. BESSE, M.-M. DAUPLAT, S. ASKIENAZY, D. HEYMANN, J.-M. CHEZAL, F. REDINI, E. MIOT-NOIRAULT A“Proteoglycan Targeting Strategy” for the Scintigraphic Imaging and Monitoring of the Swarm Rat Chondrosarcoma Orthotopic Model Sarcoma, 2011, Article ID 691608. F. CACHIN, S. BOISGARD, A. VIDAL, M. FILAIRE, P. AUZELOUX, D. CULOT, S. ASKIENAZY, J.-C. MADELMONT, J.-M. CHEZAL, E. MIOT-NOIRAULT. First ex vivo study demonstrating that 99mTc-NTP 15-5 radiotracer binds to human articular cartilage. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011, 11, 2077-82. A. MAISONIAL, B. KUHNAST, J. PAPON, R. BOISGARD, M. BAYLE, A. VIDAL, P. AUZELOUX, L. RBAH, M. BONNET-DUQUENNOY, E. MIOT-NOIRAULT, M.-J. GALMIER, M. BOREL, S. ASKIENAZY, F. DOLLÉ, B. TAVITIAN, J.-C. MADELMONT, N. MOINS, J.-M. CHEZAL Single Photon Emission Computed Tomography/Positron Emission Tomography Imaging and Targeted Radionuclide Therapy of Melanoma:NewMultimodal Fluorinated and Iodinated Radiotracers J. Med. Chem., 2011; 54, 2745-66. V. GAUMET, E. MOREAU, A. TALEB, F. LEAL, J. NEYTS, J. PAESHUYSE, C. LARTIGUE, O. CHAVIGNON, A. GUEIFFIER, J.-C. TEULADE, J. MÉTIN, J.-M. CHEZAL Short and efficient access to imidazo[1,2-a]pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives Tetrahedron Letters, 2010, 51, 6082-6085. J.-M. CHEZAL, J. PAESHUYSE, V. GAUMET, D. CANITROT, A. MAISONIAL, C. LARTIGUE, A. GUEIFFIER, E. MOREAU, J.-C. TEULADE, O. CHAVIGNON, J. NEYTS Synthesis and antiviral activity of an imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-c]pyridine series against the bovine viral diarrhea virus. Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 2044-2047. M. MADESCLAIRE, V. GAUMET, V. WEBER, J. MÉTIN, V.P. ZAITSEV, J.V. ZAITSEVA Crystal structure investigation of (4S,5S)-4-[(dichloroacetoxy)methyl]-5-(4-nitrophenyl)-2-oxazolidinone Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2010, 46(6), 721-725. A. VIDAL, P. AUZELOUX, A. MAISONIAL, L. RBAH, M. BAYLE, J-B. DELOYE, S. ASKIENAZY, E. MIOT-NOIRAULT, N. MOINS, J-M. CHEZAL Radiotraceurs multimodaux : marquage par le fluor-18 d’une molécule iodée et fluorée destine au diagnostique et à la thérapie du mélanome malin. Bull Cancer, 2010, 97, S21.

GRENOBLE

UFR de Pharmacie de Grenoble

Département de Pharmacochimie Moléculaire (DPM) UMR 5063 CNRS/Université de Grenoble I

Institut de Chimie Moléculaire de Grenoble (ICMG) FR CNRS 2607 Equipes de recherche « Chimie Médicinale » et

« Nouveaux Outils pour la Vectorisation et l’Analyse (NOVA) »

Jean-Luc DECOUT PU Pierre-Alexis GAUCHARD PrAg Cécile VANHAVERBEKE MCU (NOVA) Flavia ALVARENGA, doctorante brésilienne du Programme Science sans Frontières, thèse soutenue le 29 janvier 2016 Vinicius BARROS, doctorant brésilien CAPES/COFECUB Julien ALLIOT, post-doctorant du labex ARCANE (fév. 2015- mars 2016) Benjamin BOUCHERLE, post-doctorant de l’Association « Vaincre la Mucoviscidose » (sept. 2014-août 2015) Brice HOFFMANN, post-doctorant de l’association « Vaincre la Mucoviscidose » (sept. 2015-déc. 2016) Renaud ZELLI, post-doctorant de l’Association « Vaincre la Mucoviscidose » (avril-oct. 2016) Wael ZEINYEH, post-doctorant du labex ARCANE (mars 2016- fév 2017)

Enseignements principaux en Pharmacie (Compléments UFR de Chimie) - PACES : Chimie Physique, UE1 et UE spé Pharmacie ; - 2ème année : UE optionnelle « Physico-chimie du Médicament » ; UE « Voies d’accès aux principes actifs » : Bases fondamentales de Chimie Physique pour la Chimie Thérapeutique ; - 3ème année : UE optionnelle « Physico-chimie du Médicament » ; - 4ème année : UE « Cancer et anticancéreux » ; UE optionnelle « Préparation Concours Internat » : Dérivation, propriétés chimiques et physico-chimiques des principales fonctions organiques appliquées à la dérivation, stéréoisomérie ; - 5 et 6èmes années : UE optionnelle « Préparation Concours Internat » : rayons X, radioactivité ; - Licence « Biotechnologie et Santé » : L2, thermodynamique et cinétique ; L3, méthodes d’analyses ; - Master Médecine-Pharmacie 1 et 2 « Ingénierie pour la Santé et Médicament » : Pharmacochimie, Outils moléculaires ; - Ecole Doctorale Chimie et Sciences du Vivant : UE « Chimie des Processus Biologiques ».

RechercheConception et synthèse de composés d’intérêt thérapeutique, antiviraux, antibiotiques ou antitumoraux, agissant sur les acides nucléiques ou interférant avec la biosynthèse des acides nucléiques ou sur les membranes cellulaires, RMN : 1- Aminoglycosides antibactériens ; 2- Nucléosides antitumoraux ou antiviraux inhibant la biosynthèse des acides nucléiques ; 3- Pharmacochimie et pharmacologie du canal chlorure CFTR, thérapie de la mucoviscidose : molécules correctrices de la mutation F508-del. 4- Analyse structurale et étude des interactions mettant en jeu des aptamères par RMN.

Publications 2013-2016

Tuning the antibacterial activity of amphiphilic neamine derivatives and comparison to paromamine homologues. L. Zimmermann, A. Bussière, M. Ouberai, I. Baussanne, C. Jolivalt, M.-P. Mingeot-Leclercq, J.-L. Decout. J. Med. Chem. 2013, 56, 7691-7705. New 7-methylguanine derivatives targeting the influenza PB2 cap-binding domain. S. Pautus, P. Sehr, J. Lewis, A. Fortuné, A. Wolkerstorfer, O. Szolar, D. Guilligay, T. Lunardi, J.-L. Décout, S. Cusack. J. Med. Chem. 2013, 56, 8915-8930. Antibiotic drugs aminoglycosides cleave DNA at abasic sites: Shedding new light on their toxicity? M. Perigolo, J.-F. Constant, M. Peuchmaur, I. Pitta, J.-L. Decout. Chem. Res. Tox. 2013, 26, 1710–1719.

-Cyclodextrin–Glycerol Dimers: Synthesis and NMR Conformational Analysis. V. Legros, C. Vanhaverbeke, F. Souard, C. Len, J. Désiré. Eur. J. Org. Chem. 2013, 13, 2583–2590. New amphiphilic neamine derivatives active against resistant Pseudomonas aeruginosa: Interactions with lipopolysaccharides. G. Sautrey, L. Zimmermann, A. Delbar, M. Deleu, L. S. Machado, F. Van Bambeke, J. Buyck, J.-L. Decout, M.-P. Mingeot-Leclercq. Antimicrob. Agents Chemother. 2014, 58, 4420-4430. Key steps from the “RNA World” to the “DNA World”. B.-L. Renard, B. Maurin, S. Chambert, J.-L. Decout, BIO Web of Conferences « EPOV 2012: From Planets to Life », Colloque International du CNRS, EDP Biologie 2014, 2, 05002, 1-8, http://dx.doi.org/10.1051/bioconf/20140205002. A new 9-alkyladenine-cyclic methylglyoxal diadduct activates wt- and F508del-cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) in vitro and in vivo. B. Boucherle, J. Bertrand, B. Maurin, B.-L. Renard, A. Fortuné, B. Tremblier, F. Becq, C. Norez. J.-L. Decout. Eur. J. Med. Chem. 2014, 83, 455-465. A new straightforward synthesis of 2’, 3’-didehydro-2’, 3’-dideoxy-2’-(2”-(trimethylsilyl)ethylthio) thymidine, key intermediate for the synthesis of 2’-substituted thionucleosides. M. Perigolo, L. L. Franco, M. C. A. Lima, C. Simões, S. Galdino, I. R. Pitta, J.-L. Decout, R. J. Alves. J. Braz. Chem. Soc. 2015, 26, 816-821. Optimisation of experimental parameters to explore small ligand-aptamer interactions by 1H NMR and molecular modelling. F. Souard, S. Perrier, V. Noel, C. Fave, E. Fiore, E. Peyrin, J. Garcia, C. Vanhaverbeke. Chem. Eur. J. 2015, 21, 15740-15748. Effect of 3',6-dinonylneamine, an amphiphilic aminoglycoside derivative, on Pseudomonas aeruginosa's shape and membrane integrity. M. El Khoury, J.-F. Collet, L. Zimmermann, J.-L. Decout, M.-P. Mingeot-Leclercq, FEBS J. Special Issue 40th congress of FEBS: 2015, 282, 207. Bacterial lipid membranes as promising targets to fight antimicrobial resistance, molecular foundations and illustration through the renewal of aminoglycoside antibiotics and emergence of amphiphilic aminoglycosides. M.-P. Mingeot-Leclercq and J.-L. Decout. MedChemComm 2016, 7, 586-611. Themed collection: Antibiotic resistance, hot article. Lipid domains as Potential Target for New Amphiphilic Aminoglycoside Antibiotics: a biophysical study, G. Sautrey, M. El Khoury, A. Dos Giros, L. Zimmermann M. Deleu, L. Lins, J.-L. Decout, M.-P. Mingeot-Leclercq, J. Biol. Chem. sous presse.

BrevetsPNA-aminoglucosamine conjugates as antiviral agents. V. Pandey, J.-L. Decout, I. Das, J. Désiré, demande déposée le13/06/14, US Patent, New Jersey Medical School, Rutgers University, USA. Compounds for treating cystic fibrosis. I. Callebaut, J.-P. Mornon J.-L. Decout, F. Becq, Pierre Lehn, Brice Hoffmann, B. Boucherle, A. Fortuné, R. Haudecoeur, C. Boisnot, brevet européen du 5 décembre 2014, PCT en cours, SATT Lutech (CNRS, Université de Paris VI, Grenoble, Poitiers, Brest).

Programmes de maturation ANTIGRAM (18 mois) : SATT Linksium (Grenoble), valorisation du brevet de l’Université Grenoble Alpes “Synthesis of neamine derivatives as antibacterial agents”, J.-L. Decout, I. Baussanne, J. Désiré, J.-M. Paris. FR 2926557, WO 2009 095588, US Patent 2016.

MUCOCORRECTOR (18 mois) : SATT Lutech (Paris VI), valorisation du brevet européen « Compounds for treating cystic fibrosis », correcteurs de la protéine F508del-CFTR pour la thérapie de la mucoviscidose.

Collaborations• Universités de Brest, de Poitiers et de Paris VI / CNRS / INSERM et association “Vaincre la Mucoviscidose” : canaux CFTR et mucoviscidose ; • Unité de Pharmacologie, Université Catholique de Louvain, Bruxelles : évaluation d’aminosucres amphiphiles antibactériens et mode d’action ; • Ecole de Médecine du New Jersey, Newark, USA : VIH, VHC ; • School of Physical & Mathematical Sciences, Nanyang Technological University, Singapour • Université Fédérale du Minas Gerais, Ecole de Pharmacie, Belo Horizonte, Brésil : synthèse de nucléosides antiviraux ; • Université Fédérale du Pernambuco, Ecole de Pharmacie, Recife, Brésil : évaluation antitumorale de nucléosides antiviraux ; • Université Fédérale du Santa Catarina, Ecole de Pharmacie, Florianopolis, Brésil : effets des effets antiviraux ; • Université de Leuven, Belgique : évaluation des effets antiviraux.

LILLE

Laboratoire de Chimie Générale et Bio-inorganique Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lille

Université de Lille Nord de France 3 rue du Professeur Laguesse, B.P. 83, 59006 Lille cedex

Professeurs : Benoit Déprez (Inserm U761, benoit.deprez@univ-lille2.fr) Patricia Melnyk (EA4481 GRIIOT, patricia.melnyk@univ-lille2.fr)

Maîtres de Conférences : Laurence Agouridas, Pierrette Maes-Aumercier. Assistant ingénieur : Hervé Drobecq Technicien : Paul-Emmanuel Larchanché Contractuel : Mathilde Coevoet ATER : Nicolas Probst Doctorants : Marion Gay, Gonzague Berte, Manuel Lasalle, Antoine Henninot

Activités pédagogiques Cours magistraux : PACES UE1 Atome, Liaison, Thermodynamique UE3 Equilibres acido-basiques, Oxydo-Réduction UE spé Thermodynamique et Cinétique Chimique Faculté de Pharmacie : ELC : Physicochimie, Tutorat 2ème année de Pharmacie Option Industrie UVi5 et i2 5ème année de Pharmacie Master « Sciences du médicament » M1 et plusieurs parcours de M2 DEUST Santé Environnement : Chimie Fondamentale et Chimie des solutions Autres Institut lillois d'Ingénieurs Santé (3ème année) MASTER "Sciences de la Vie et de la Santé" Ecole Doctorale ED 446 Master “Chimie et Sciences du vivant” USTL

Enseignements Dirigés : UE1 et UE3 PACES Chimie Fondamentale et Chimie des solutions DEUST Santé/Environnement

Travaux Pratiques : Physico-chimie appliquée au médicament 2ème année de Pharmacie (ELC) Chimie Fondamentale et Chimie des solutions DEUST Santé/Environnement

Activités de recherche (2015-2016) UMR8161 Cantre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Equipe « Onco & NeuroChemistry» Pr Patricia Melnyk, Dr Laurence Agouridas

Publications :

* Donnier-Maréchal M., Carato P., Le Broc D., Furman C., Melnyk P. Synthesis and pharmacological evaluation of benzannulated derivatives as potent and selective sigma-1 protein ligands. European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 92, 575-582.

* Donnier-Maréchal M., Larchanché P.-E., Le Broc D., Furman C., Carato P., Melnyk P. Carboline- and phenothiazine-derivated heterocycles as potent sigma-1 ligands. European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 89, 198-206.

* Ettaoussi M., Peres B., Errazani A., Boutin J.A., Caignard D.-H., Delagrange P., Melnyk P., Berthelot P., Yous S. Synthesis and pharmacological evaluation of dual ligands for melatonin (MT1/MT2) and serotonin 5-HT2C receptor subtypes (II). European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 90, 822-833.

* Oxombre B., Lee-Chang C., Duhamel A., Toussaint M., Giroux M., Donnier-Maréchal M., Carato P., Lefranc D., Zephir H., Prin L., Melnyk P., Vermersch P. High affinity sigma-1 receptor agonist reduces clinical and pathological signs of experimental auto-immune encephalomyelitis. British Journal of Pharmacology, 2015, 172 (7), 1769-1782.

* Melnyk P., Vingtdeux V., Burlet S., Eddarkaoui S., Grosjean M.-E., Larchanché P.-E., Hochart G., Sergheraert C., Estrella C., Barrier M., Poix V., Plancq P., Lannoo C., Hamdane M., Delacourte A., Verwaerde P., Buée L., Sergeant N. Chloroquine and chloroquine related compounds as a model for the design of anti-Alzheimer compounds. ACS Chem Neurosci, 2015, 6(4), 559-69. Highlight in ACS Chemical Research in Toxicology

* Larchanché P.-E., Ultré V., Le Broc D., Ballandone C., Furman C., Dallemagne P., Melnyk P., Carato P. 6-Sulfonylbenzothiazolones as potential scaffolds for the design of 5-HT6 ligands. European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 92, 807-17.

* Hochart G., Paunescu E., Boll E., Melnyk P. PM6280 and PM6577: ADME study of two potent and anti-malarial amodiaquine analogs with improved metabolic stability. Research and Reviews : Journal of Medicinal and Organic Chemistry, 2015, 2, 1-14.

* Moas-Héloire V., Renault N., Batalha V.L., Rincon Arias A., Marchivie M., Deguine N., Buée L., Chavatte P., Yous S., Blum D., Lopez L.V., Melnyk P., Agouridas L. Design and synthesis of fused tetrahydroisoquinoline-iminoimidazolines. European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 106, 15-25.

* Landagaray E., Ettaoussi M., Duroux R., Boutin J.A., Caignard D.-H., Delagrange P., Melnyk P., Berthelot P., Yous S. Melatonergic Ligands: Design, Synthesis and Pharmacological Evaluation of Novel Series of Naphthofuranic Derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 109, 360-70.

* Gibault F., Corvaisier M., Bailly F., Huet G., Melnyk P., Cotelle P. Non-photoinduced biological properties of Verteporfin; Current Medicinal Chemistry, 2016, in press.

* Vausselin T., Lemasson M., Lavie M., Séron K., Belouzard S., Fénéant L., Danneels A., Cocquerel L., Rosenberg A., Melnyk P*., Dubuisson J.* Identification of a new benzimidazole derivative as an inhibitor of hepatitis C virus J Virol, 2016, en revision.

Brevets

Melnyk P., LeFur N., Gay M., Sergeant N., Buée L. Novel 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine derivative and its use . EP 15305384.8.

UMR8161, CNRS, Université Lille, Institut Pasteur de Lille Hervé Drobecq * Boll, E.; Drobecq, H.; Ollivier, N.; Blanpain, A.; Raibaut, L.; Desmet, R.; Vicogne, J.; Melnyk, O., Nat Protoc 2015, 10, 269-92. * Boll, E.; Ebran, J. P.; Drobecq, H.; El-Mahdi, O.; Raibaut, L.; Ollivier, N.; Melnyk, O., Org Lett 2015, 17, 130-3. * Montagne R, Berbon M, Doublet L, Debreuck N, Baranzelli A, Drobecq H, Leroy C, Delhem N, Porte H, Copin MC, Dansin E, Furlan A, Tulasne D. Cell Death Dis. 2015 May 21;6:e1769. * Desmet R, Pauzuolis M, Boll E, Drobecq H, Raibaut L, Melnyk O. Org Lett. 2015 Jul 2;17(13):3354-7. * Raibaut L, Drobecq H, Melnyk O. Org Lett. 2015 Jul 17;17(14):3636-9. * Callens N, Brügger B, Bonnafous P, Drobecq H, Gerl MJ, Krey T, Roman-Sosa G, Rümenapf T, Lambert O, Dubuisson J, Rouillé Y. PLoS Pathog. 2016 Mar 3;12(3):e1005476.

INSERM U1177 Drugs and molecules for living systems Pr Benoit Déprez, Pr Rebecca Déprez-Poulain Probst, N. P., Deprez, B., & Willand, N. Palladium-free Sonogashira-type cross-coupling reaction of bromoisoxazolines or N-alkoxyimidoyl bromides and alkynes. Tetrahedron Letters,2016, 57(10): 1066-1070. Bosc, D., Jakhlal, J., Deprez, B., & Deprez-Poulain, R. Kinetic target-guided synthesis in drug discovery and chemical biology: a comprehensive facts and figures survey. Future Medicinal Chemistry,2016: in press. Broeders, E. M., Nascimento, E. M., Havekes, B., Brans, B., Roumans, K. M., Tailleux, A., Schaart, G., Kouach, M., Charton, J., Deprez, B., Bouvy, N., Mottaghy, F., Staels, B., van Marken Lichtenbelt, W. D., & Schrauwen, P. The Bile Acid Chenodeoxycholic Acid Increases Human Brown Adipose Tissue Activity. Cell Metabolism,2015, 22(3): 418-426. Deprez-Poulain, R., Nathalie, H., Bosc, D., Liang, W. G., Enee, E., Marechal, X., Julie, C., Totobenazara, J., Berte, G., Jahklal, J., Verdelet, T., Dumont, J., Dassonneville, S., Woitrain, E., Gauriot, M., Paquet, C., Duplan, I., Hermant, P., Cantrelle, F.-X., Sevin, E., Culot, M., Landry, V., Herledan, A., Piveteau, C., Lippens, G., Florence, L., Tang, W. J., Van Endert, P., Staels, B., & Deprez, B. Catalytic site inhibition of insulin-degrading enzyme by a small molecule induces glucose intolerance in mice. Nature Communications,2015, 6. OPEN ACCESS Henninot, A., Terrier, A., Charton, J., Urbain, R., Fontayne, A., Deprez, B., & Beghyn, T. Characterization of monoclonal antibodies by a fast and easy LC- MS ToF analysis on culture supernatant. Analytical Biochemistry,2015: in press. Tran, N. C., Dhondt, H., Flipo, M., Deprez, B., & Willand, N. Synthesis of functionalized 2-isoxazolines as three-dimensional fragments for fragment-based drug discovery. Tetrahedron Letters,2015, 56(27): 4119-4123. Bonner, C., Kerr-Conte, J., Gmyr, V., Queniat, G., Moerman, E., Thevenet, J., NBeaucamps, C., Delalleau, N., Popescu, I., Malaisse, W., Sener, A., Deprez, B., Abderrahmani, A., Staels, B., & Pattou, F. Inhibition of the glucose transporter SGLT2 with dapagliflozin in pancreatic alpha cells triggers glucagon secretion. Nature Medicine,2015, 21: 512-517. Lasalle, M., Picon, S., Boulahjar, R., Hoguet, V., Van Obbergen, J., Roussel, P., Deprez, B., & Charton, J. Access to newly functionalized imidazole derivatives: efficient synthesis of novel 5-amino-2-thioimidazoles using propylphosphonic anhydride (®T3P). Tetrahedron Letters,2015, 56(8): 1011-1014. Charton, J., Gauriot, M., Totobenazara, J., Hennuyer, N., Dumont, J., Bosc, D., Marechal, X., Elbakali, J., Herledan, A., Wen, X., Ronco, C., Gras-Masse, H., Heninot, A., Pottiez, V., Landry, V., Staels, B., Liang, W. G., Leroux, F., Tang, W. J., Deprez, B., & Deprez-Poulain, R. Structure-activity relationships of Imidazole-derived 2-[N-carbamoylmethyl-alkylamino]acetic acids, dual binders of human Insulin-Degrading Enzyme. Eur J Med Chem. 90: 547-567 Corbel, C., Zhang, B., Le Parc, A., Baratte, B., Colas, P., Couturier, C., Kosik, K. S., Landrieu, I., Le Tilly, V., & Bach, S. Tamoxifen Inhibits CDK5 Kinase Activity by Interacting with p35/p25 and Modulates the Pattern of Tau Phosphorylation. Chemistry & Biology,2015, 22(4): 482. Karrout, Y., Dubuquoy, L., Piveteau, C., Siepmann, F., Moussa, E., Wils, D., Beghyn, T., Neut, C., Flament, M. P., Guerin-Deremaux, L., Dubreuil, L., Deprez, B., Desreumaux, P., & Siepmann, J. In vivo efficacy of microbiota-sensitive coatings for colon targeting: A promising tool for IBD therapy. Journal of Controlled Release,2015, 197: 121-130.

MONTPELLIER

Institut des Biomolécules Max Mousseron (IBMM)- UMR CNRS 5247 Directeur Pr. Jean Martinez

Département Biopolymères Artificiels Pr. Jean Coudane,

Xavier Garric PU Vincent Darcos IR CNRS Nottelet Benjamin MCU Cédric Paniagua AI CNRS Denis Durand MCU Audrey Bethry IE UM Abdelsalam El Ghzaoui MCU Stéphane Déjean Tec CNRS Hélène Van Den Berghe MCU Carine Carlin Tech CNRS Sylvie Hunger Tech UM Mahfoud Boustta IR CNRS Michel Vert DR CNRS

DoctorantsAssala Al Samad, Salomé Leprince, Stephanie Huberlant, Victor Delorme , Edouard Girard

Activités d’ Enseignement

Parcours professionnel IUP Ingénierie de la Santé :

L3 (125h eq TD) : Bases sur les polymères, synthèses propriétés, applications dans le domaine pharmaceutique

M1 (310h eq TD) : M2 (310h eq TD) : Management de Projet en R&D et Production de Produits de Santé : Médicament, Cosmétique, Aliment, santé. Parcours : Dispositifs Médicaux : de la Conception à la Commercialisation

M2 (310h eq TD) : Management de Projet en R&D et Production de Produits de Santé : Médicament, Cosmétique, Aliment, santé. Parcours : Dispositifs Médicaux : de la Conception à la Commercialisation

Pharmacie4ème année de Pharmacie : Cours Magistraux de Pharmacie Galénique UE de 3ème/4ème années : « Polymères à usage pharmaceutique et biomédical » (100h eqTD)

Master 2 Recherche « Biologie Santé » de l’Université de Montpellier 1

Parcours médicament : Les vecteurs polymères de principes actifs, ingéniérie tissulaire.

Master « Ingénierie Biomoléculaire » de l’Université de Montpellier 2Master 1 : UE « chimie Macromoléculaire fine » Master 2 : UE « Biopolymères Artificiels et le vivant »

Recherche

L’IBMM vise à la mise en œuvre des outils de la chimie moléculaire pour apporter des réponses à des problèmes biologiques, étudier les mécanismes d’action des biomolécules et amener au développement les composés prometteurs issus de sa recherche dans le domaine du médicament et des produits phytosanitaires. Le Département Biopolymères Artificiels est un laboratoire de l’IBMM situé à la Faculté de Pharmacie ; c’est une équipe de recherche reconnue pour ses activités sur les polymères dégradables pour applications médicales.

Les principaux domaines de recherche sont centrés sur les thèmes suivants : Les polymères d’intérêt thérapeutique, les drogues et prodrogues macromoléculaires, la biodégradation et le devenir des polymères dans le milieu vivant, les polymères adaptatifs, la radiosynthèse et la modification chimique des polymères, les polyélectrolytes multifonctionnels.

Exemples de publications 2015-2016 Younis M, Darcos V, Paniagua C, Ronjat P, Lemaire L, Nottelet B, Garric X, Bakkour Y, El Nakat JH, Coudane J. MRI

visible polymer based on poly(methyl methacrylate) for imaging applications. Rsc Advances 2016;6(7):57545760.

Echalier C, Pinese C, Garric X, Van Den Berghe H, Bilak EJ, Martinez J, Mehdi A, Subra G. Easy Synthesis of TunableHybrid Bioactive Hydrogels. Chemistry of Materials 2016;28(5):1261 1265.

Porsio B, Lemaire L, El Habnouni S, Darcos V, Franconi F, Garric X, Coudane J, Nottelet B. MRI visible nanoparticlesfrom hydrophobic gadolinium poly(epsilon caprolactone) conjugates. Polymer 2015;56:135 140.

Letouzey V, Huberlant S, Cornille A, Blanquer S, Guillaume O, Lemaire L, Garric X, de Tayrac R. Tolerance and LongTerm MRI Imaging of Gadolinium Modified Meshes Used in Soft Organ Repair. Plos One 2015;10(3).

Leroy A, Nottelet B, Bony C, Pinese C, Charlot B, Garric X, Noel D, Coudane J. PLA poloxamer/poloxamine copolymersfor ligament tissue engineering: sound macromolecular design for degradable scaffolds and MSCdifferentiation. Biomaterials Science 2015;3(4):617 626.

Sardo C, Nottelet B, Triolo D, Giammona G, Garric X, Lavigne JP, Cavallaro G, Coudane J. When Functionalization of PLASurfaces Meets Thiol Yne Photochemistry: Case Study with Antibacterial Polyaspartamide Derivatives.Biomacromolecules 2014;15(11):4351 4362.

Al Samad A, Bakkour Y, Fanny C, El Omar F, Coudane J, Nottelet B. From nanospheres to micelles: simple control ofPCL g PEG copolymers' amphiphilicity through thiol yne photografting. Polymer Chemistry 2015;6(28):50935102.

Basile MA, d'Ayala GG, Malinconico M, Laurienzo P, Coudane J, Nottelet B, Della Ragione F, Oliva A. FunctionalizedPCL/HA nanocomposites as microporous membranes for bone regeneration. Materials Science & EngineeringC Materials for Biological Applications 2015;48:457 468.

Coumes F, Huang CY, Huang CH, Coudane J, Domurado D, Li SM, Darcos V, Huang MH. Design and Development ofImmunomodulatory Antigen Delivery Systems Based on Peptide/PEG PLA Conjugate for Tuning Immunity.Biomacromolecules 2015;16(11):3666 3673.

Samuel R, Girard E, Chagnon G, Dejean S, Favier D, Coudane J, Nottelet B. Radiopaque poly(epsilon caprolactone) asadditive for X ray imaging of temporary implantable medical devices. Rsc Advances 2015;5(102):8412584133.

Personnel

DURAND Denis MCU denis.durand@umontpellier.frGUÉ Émilie MCU emilie.gue@umontpellier.fr NURIT Josiane MCU josiane.nurit@umontpellier.frVAN DEN BERGHE Hélène MCU helene.van den berghe@umontpellier.fr

LIVOLSI Eric ADJOINT TECHNIQUE eric.livolsi@umontpellier.frPIGNOL Michaël TECHNICIEN michael.pignol@umontpellier.fr

Activité d’enseignement

PACESCours magistraux et Travaux Dirigés de Chimie Physique Générale en UE1Cours magistraux et Travaux Dirigés de Chimie Physique Générale en UE3BCours magistraux et Travaux Dirigés de Chimie Physique Générale en UE Spécifiques « BasesChimiques des Médicaments »Travaux Dirigés : Passerelle « Préparation concours de Kinésithérapeute »Encadrement du TUTORAT

PHARMACIE2ème année (DFGSP2)

Cours magistraux, Travaux Dirigés et Travaux pratiques de Chimie Minérale : VASAMCours magistraux, Travaux Dirigés et Travaux pratiques de Physico chimie : BPECTravaux pratiques de « Initiation et gestes de base »Cours magistraux et Travaux Dirigés de Chimie Physique : Méthodes de caractérisation etdétermination structurale

4ème année (DFASP1)Cours et TP de physico chimie : initiation à la conception d’un médicament

LICENCE ET MASTER PRO INGÉNIERIE DE LA SANTÉ (EX IUP)1ère année (L2)

Cours magistraux et Travaux Dirigés de « Approches Physico chimique du médicament »

2ème année (L3)Cours magistraux, Travaux Dirigés et Travaux Pratiques de « Techniques instrumentales d’analyse desubstances pharmaceutiques »

Laboratoire de Chimie Générale et Minérale Département pédagogique Physico - Chimie UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques 15, avenue Charles Flahault, BP 14491 34093 MONTPELLIER cedex 5

Master 1ère année (M1)Cours magistraux et Travaux Pratiques de « Physico chimie de la formulation »

Master 2ème année (M2)Cours magistraux « Biopolymères naturels d’intérêt thérapeutique »Cours magistraux et Travaux Pratiques de « Approche Physico chimique en Préformulation »

MASTER SCIENCES, TECHNOLOGIES, SANTE, MENTION BIOLOGIE SANTEMaster 1ère année (M1)

Cours magistraux et Travaux Dirigés de « Contrôle de qualité des produits de santé : techniquesinstrumentales »

Activités de recherche

Hélène VAN DEN BERGHE

Institut des Biomolécules Max Mousseron, Département Biopolymères Artificiels, UMR CNRS 5247,Directeur Pr Jean Martinez.

Thèmes abordés :

Développement de biomatériaux polymères, copolymères amphiphiles pour la libérationprolongée de principes actifs Conception d’hydrogels naturels injectables par complexation de strontium pour larégénération de la pulpe dentaire. Développement de biomatériaux polymères et conception de dispositifs médicaux enimprimante 3D.

Collaborations Centre de Recherche en Ingénierie Biomédicale (CREB), Université Polytechnique de Catalogne,Barcelone

Emilie GUE

Centre de coopération Internationale en Recherche Agronomique pour le Développement (CIRAD),Département Persyst, UMR Qualisud, équipe « Procédés de transformation et stabilisation deproduits agro alimentaires ».

Thèmes abordés :

Valorisation de co produits issus des filières fruitières des pays du Sud par eco extraction decomposés bio actifs. Optimisation des procédés de stabilisation et de transformation des produits agro alimentairesdes pays du Sud pour la valorisation de la biodiversité locale et l’amélioration de la qualiténutritionnelle

Publications récentes

O. Guillaume, X. Garric, J. P. Lavigne, H. Van Den Berghe, J. Coudane. Mutilayer, degradablecoating as a carrier for the sustained release of antibiotics: Preparation and antimicrobialefficacy in vitro. J. Controlled Release, 162 (2012) 492 501

E. Hachet, H. Van Den Berghe, E. Bayma, M.R. Block, R. Auzely Velty. Design of Biomimetic CellInteractive Substrates Using Hyaluronic Acid Hydrogels with Tunable Mechanical Properties.Biomacromolecules, 13, (2012) 1818 1827

D.J. Hall, H.M. Van Den Berghe, A.P. Dove. Synthesis and post polymerisation modification ofmaleimide containing polymers by “thiol ene” click and Diels Alder chemistries. PolymerInternational, 60 (2011) 1149 1157

H. Van Den Berghe, X. Garric, M. Vert, J. Coudane. New amoxicillin poly(lactic acid) basedconjugates: synthesis and in vitro release of amoxicillin. Polymer International, 60 (2011) 398404

Brevets (CNRS –Université Montpellier I)

P. Boudeville, S. Munier, M. Vert. Composition pour ciment injectable, utile comme substitutosseux. Brevet FR 0404714, date de dépôt 03/05/2004, Extension PCT FR 05/001078 du 29/04/2005.Publication 08/012/2005 n° WO 2005/115488Phases nationales : dépôt Europe n° 05 763 676.3 du 7/11/2006 ; USA n° 1032013 000147 du3/11/2006 ; Japon n° PS49251 P. Boudeville, P. Michaïlesco, E. Castany, M. Vert. Nouveau composé phospho calcostrontique et ses utilisations dans des ciments endodontiques. Brevet FR 06/06372, déposé le12/07/2006 ; extension PCT/FR2007/001176 ; WO 2008 06970, 3 août 2007.

Activités administratives

Responsable Bureau Relations Internationales Pharmacie Montpellier : Denis DURAND

Responsable Tutorat UE1, UE Spe Base Chimique du Médicament, UE3B : Josiane NURIT Responsable Tutorat Formation et Tutorat Erasmus : Denis DURAND

Relais pédagogique HANDICAP : Josiane NURIT

NANCY

Laboratoire de Chimie Physique Générale et Minérale Faculté de Pharmacie de Nancy

Activités de Recherche EA 3452 « Cibles thérapeutiques,

formulation et expertise préclinique du médicament »

Activités d’Enseignement

Thématiques : * Etude de l’impact cellulaire de formes nanoparticulaires d’antioxydants (glutathion et thiols associés, donneurs de NO) * Développement de méthodologies pour la mesure in situ de marqueurs du stress oxydant (sondes fluorescentes, méthodes séparatives, microscopie)

Membres de l’équipe : Pr Pierre LEROY, Chimie Physique ; 85ème section

Dr Ariane BOUDIER, MCU Physico-chimie de la formulation ; 85ème section

Dr Caroline GAUCHER, MCU, Expertise bio-pharmacologique des marqueurs du stress oxydant, 85 - 86ème section Dr Marianne PARENT, post-doctorante Haiyan YU, Doctorante 1ère année

Arnaud PALOTTA, Doctorant 1ère année

Eugenia BELCASTRO, Doctorante 3ème

année

1ère année : UE 1 : Atomes, biomolécules, génome, bioénergétique, métabolisme UE 3 : Organisation des appareils et systèmes: Aspects fonctionnels et méthodes d’études UE spécifique « médicament » 2ème année : UE de base : (1) Apprentissage des techniques et gestes de base (2) Voies d’accès aux substances actives médicamenteuses (3) Formulation fabrication et aspects biopharmaceutiques des médicaments UE libres : (1) Evaluation des propriétés physico-chimiques des médicaments ; (2) Respiration aérobie, utilisation du dioxygène et stress oxydant 3‘ème année : formes galéniques microparticulaires 4‘ème année : UE libre : Formes galéniques nanoparticulaires Masters M1: Ingénierie de la santé et sciences du médicament M2 : Génie Protéique & Ingénierie des Enzymes Ingénierie de la santé et sciences du médicament

-----Enseignants : Pierre LEROY, Chimie Physique ; 85ème section Ariane BOUDIER, Physico-chimie de la formulation ; 85ème section Caroline GAUCHER, Expertise bio-pharmacologique des marqueurs du stress oxydant, 85 - 86ème section. Benjamin MEYER, Moniteur

Travaux scientifiques 2015-2016

PUBLICATIONS INTERNATIONALES A COMITE DE LECTURE Parent M, Boudier A, Fries I, Gosty ska A, Rychter M, Lulek J, Leroy P, Gaucher C. Nitric oxide-eluting scaffolds and their interaction with smooth muscle cells in vitro. J Biomed Mater Res A 2015;103:3303-11. Parent M, Boudier A, Perrin J, Vigneron C, Maincent P, Violle N, Bisson JF, Lartaud I, Dupuis F. In situ microparticles loaded with S-nitrosoglutathione protect from stroke. PLoS One 2015 Dec 8 PMID: 26646285. Sheikh Hasan A, Sapin A, Damgé C, Leroy P, Socha M, Maincent P. Reduction of the in vivo burst release of insulin-loaded microparticles. J Drug Deliv Sci Tec 2015;30:486-493 Wu W, Gaucher C, Diab R, Fries I, Xiao YL, Hu XM, Maincent P, Sapin-Minet A. Time lasting S-nitrosoglutathione polymeric nanoparticles delay cellular protein S-nitrosation. Eur J Pharm Biopharm 2015;89:1-8. Wu W, Gaucher C, Fries I, Hu XM, Maincent P, Sapin-Minet A. Polymer nanocomposite particles of S-nitrosoglutathione: a suitable formulation for protection and sustained oral delivery. Int J Pharmaceut 2015;10:354-61. Sayouria H, Boudier A, Vigneron C, Leroy P, Le Tacon S. Le sulfure d’hydrogène : une thérapeutique d’avenir dans la neuroprotection post-arrêt cardiorespiratoire? Ann Pharm Fr 2015;73:401-410. Gaucher C, Domingues-Hamdi É, Prin-Mathieu C, Menu P, Baudin-Creuza V. Interaction of recombinant octameric hemoglobin with endothelial cells. C R Biol 2015;338:95-102. Diab R, Virriat AS, Ronzani C, Fontanay S, Grandemange S, Elaissari A, Foliguet B, Maincent P, Leroy P, Duval RE, Rihn B, Joubert O. Elaboration of sterically stabilized cationic and anionic liposomes for S-nitrosoglutathione targeting to macrophage. J Biomed Nanotechnol 2016;12:217-230. Luo M, Boudier A, Maincent P, Vincourt JB, Leroy P. Albumin as a carrier for NO delivery: preparation, physicochemical characterization, and interaction with gold nanoparticles. Drug Dev Ind Pharm 2016 (accepté).

CONFERENCES INVITEES Gaucher C. Improving S-nitrosoglutathione intestinal crossing for chronic treatment of cardiovascular diseases. Medical school, Universita di Pisa, Italie. November 24, 2015 Leroy P. Intérêt des S-nitrosothiols et de leur formulation comme donneurs d’oxyde nitrique dans les maladies cardiovasculaires. 7ème congrès international de cardiologie et Bbotechnologie, Monastir, Tunisie, 14-15 Mai 2015. Leroy P. Use of conventional antioxidant power assays to evaluate redox properties of inorganic nanoparticles: possible pitfalls. 2nd Conference on analytical methods to study oxidative damage, antioxidants and drugs, Bialystok, Poland, June 4-7, 2015.

Leroy P. Les composants du stress oxydant et les radicaux libres. 1er Congrès des thérapies complémentaires, Nancy, 27-29 Mai 2016.

COMMUNICATIONS ORALES Parent M, Boudier A, Perrin J, Vigneron C, Violle N, Bisson JF, Lartaud I, Dupuis F. In situ formulations of S-nitrosoglutathione prolong its effect and protect from stroke. ? 19e Congrès SFPT, 21-23 avril 2015, Caen, France. Gaucher C. S-nitrosation of the Angiotensin I Receptor: Implication in blood vessels tone regulation. The second transnational Redox meeting, 18-19 mai 2015, Nancy, France. Yu H. Development of a liquid chromatography-mass spectrometry method for the biodistribution studies of nitric oxide species following administration of nitric oxide donors labeled with 15N isotope. Congrès Nutriox, 4-6 septembre 2015, Luxembourg. Ming H. Formulations of nitric oxide donors adapted to oral delivery: perspectives for intestinal bowel disease prevention. Congrès Nutriox, 4-6 septembre 2015, Luxembourg.

Wu W, Perrin-Sarrado C, Lartaud I, Sapin-Minet A, Gaucher C. Polymer nanocomposites enhance GSNO intestinal absorption and promotes the formation of releasable nitric oxide stores in rat aorta. Congrès SFPT 19-21 avril 2016, Nancy. Belcastro E, Gaucher C, Corti A, Franzini M, Pongas M, Perrin-Sarrado C, Pompella A, Lartaud I. Opposite impacts of inflammation and oxidative stress on vascular GGT activity. Conference of Translational Medicine-2016; 28-30 November, San Francisco.

COMMUNICATIONS AFFICHEES Belcastro E, Gaucher C, Corti A, Franzini M, Pongas M, Perrin-Sarrado C, Pompella A, Lartaud I. Opposite impact of inflammation and oxidative stress on vascular GGT activity. 15th International Conference on Oxidative Stress Reduction, Redox Homeostasis and Antioxidants, june 22-24, Paris. Canabady-Rochelle L, Harscoat-Schiavo C, Gaucher C, Kessler V, Aymes A, Leroy P, Fournier F, Girardet J-M. Determination of reducing power and metal chelating ability of antioxidant peptides. 15th International Conference on Oxidative Stress Reduction, Redox Homeostasis and Antioxidants, June 22-24, Paris.

Parent M, Boudier A, Gibot S, Ait-Oufella H, Maincent P, Derive M, Leroy P, Clarot I. LR12-peptide quantitation in whole blood by RP-HPLC and fluorimetric detection, validation and pharmacokinetic study. 14th International Symposium on Hyphenated Techniques in Chromatography and Separation Technology, January 27-29, 2016, Ghent, Belgium. Pallotta A, Boudier A, Leroy P, Clarot I. Capillary zone electrophoresis to study gold nanoparticles stability as a function of their surface chemistry. 14th International Symposium on Hyphenated Techniques in Chromatography and Separation Technology, January 27-29, 2016, Ghent, Belgium (+ flash oral communication)

yczykowska A, Yu H, Clarot I, Gibaud S, Lulek J, Chaimbault P, Leroy P. Development of a liquid chromatography-mass spectrometry method for the biodistribution studies of nitric oxide species following administration of nitric oxide donors labeled with 15N isotope. 14th International Symposium on Hyphenated Techniques in Chromatography and Separation Technology, January 27-29, 2016, Ghent, Belgium. Parent M., I. Clarot, M. Girardon, M. Alcazar-Duque, P. Maincent, M. Derive, P. Leroy, A. Boudier. In situ implants for LR12-peptide improved bioavailability. 10th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, 5-7 April, 2016 Glasgow, UK

DOCTORATS D’UNIVERSITE Wu W. Développement de nanoparticules composites de S-nitrosoglutathion dédiés au traitement oral des maladies cardiovasculaires. 14 octobre 2015 Luo M. Synthèse et caractérisation de nanoparticules d’or greffées par le glutathion réduit en vue de l’obtention de réservoirs d’oxyde nitrique. 15 décembre 2015

HABILITATION A DIRIGER DES RECHERCHES Boudier A. Stents nanostructurés délivrant des gazotransmetteurs physiologiques selon un profil prolongé pour limiter le risque de resténose. 8 mars 2016

Posters présentés lors des XXIIIèmes journées de l’AECCPCM:

CAPILLARY ZONE ELECTROPHORESIS TO STUDY GOLD NANOPARTICLES STABILITY AS A FUNCTION OF THEIR SURFACE CHEMISTRY

Arnaud PALLOTTA1, Ariane BOUDIER*1, Pierre LEROY1, Igor CLAROT1

1 Université de Lorraine, EA3452 CITHEFOR, Faculté de Pharmacie, 5, rue A. Lebrun, 54000 Nancy CEDEX

*ariane.boudier@univ-lorraine.fr

Gold nanoparticles (AuNP) are nanomedicine devices currently under several clinical trials as anticancer agents. They are easily synthesized after reduction of a gold salt leading to gold atoms organized in various shapes and they can be linked to active pharmaceutical ingredients thank to gold avidity to amine or thiolated moieties. However, in order to bring them safely from bench to bedside, a rigorous quality control to frame minimal batch-to-batch variation should be defined as well as a tool to efficiently test their stability.

In this context, four kinds of AuNP were synthesized to represent the most commonly used NP in the literature. Their spherical gold core size was the same (4 ± 1 nm) and they only differ according to their surface chemistry based either on low energy interactions using citrate anions (AuNP-cit) or cetyltrimethylammonium cations (AuNP-CTA) or a neutral triblock copolymer (polyethylene oxide-polypropylene oxide-polyethylene oxide) (AuNP-cop) or covalently linked through ligand exchange using dihydrolipoate anions (AuNP@DHLA) [1-2]. The aim of this work was to study their stability using a classical physico-chemical approach devoted to nanomedicines (i.e. UV-visible spectral properties, dynamic light scattering, zeta potential, and transmission electron microscopy) in parallel to capillary zone electrophoresis (CZE) with diode array detection (DAD) [3].

The particle characterization showed that the hydrodynamic diameters varied according to the surface chemistry (from 5 ± 1 to 13 ± 3 nm). Moreover, the results obtained on the one hand by zeta potential measurements and electrophoretic mobility and on the other hand the maximal absorbance wavelengths (Surface Plasmon Band) obtained by spectrophotometry and DAD were compared. As expected, the charge surfaces of the different batches of AuNP were in accordance with the obtained zeta potential (i.e. -46.3, -39.4, -4.4 and 7.9 mV for AuNP-cit, AuNP@DHLA, AuNP-cop and AuNP-CTA, respectively) and the electrophoretic mobilities (i.e. 5.6 ± 0.1, 4.7 ± 0.2, 10.2 and 1.8 ± 0.7 × 10-4 cm²/s/V for AuNP-cit, AuNP@DHLA, AuNP-cop and AuNP-CTA, respectively). The Surface Plasmon Bands were measured after synthesis by spectrophotometry and CZE. For AuNP-cit and AuNP-CTA, an increase of the value from 514 ± 1 to 525 ± 4 nm and from 525 to 559 ± 5 nm was measured, respectively. On the contrary, Surface Plasmon Bands of AuNP-cop (522 ± 4 nm) and AuNP@DHLA (519 ± 1 nm) values were not modified. As an increase in the Surface Plasmon Band values means a beginning of aggregation of the particles, these results proved that the NP surface design is a key parameter for stability. AuNP-cop and AuNP@DHLA were evaluated as the most stable particles by CZE, in accordance with the biological stability of the particles previously reported by our group for AuNP-cit and AuNP@DHLA [1-2].

As a conclusion, this work shows that capillary electrophoresis is an efficient tool to quickly evaluate the AuNP stability that may reflect the particle fate in the organism. References: [1] ACS Applied Materials & Interfaces, 4, (2012) 5790-5799; [2] International Journal of Pharmaceutics, 438, (2012) 107-116; [3] Current Nanoscience 5, (2009) 154-159.

In situ implants for LR12-peptide improved bioavailability

M. Parent1, I. Clarot1, M. Girardon1, M. Alcazar-Duque1, P. Maincent1, S. Gibot2,H. Ait-Oufella3, M. Derive4, P. Leroy1, A. Boudier1

1 Université de Lorraine, CITHEFOR, EA 3452, Nancy, France, 2 Inserm UMR_S1116, Université de Lorraine, Nancy, France 3 Inserm U970, PARCC, Hôpital Saint-Antoine, Paris, France

4 INOTREM, Nancy, France contact: ariane.boudier@univ-lorraine.fr

INTRODUCTION

The dodecapeptide LR12 is able to inhibit TREM-1 (triggering receptor expressed on myeloid cells-1), an amplifier of the innate immune response. LR12 has previously demonstrated an interesting anti-inflammatory effect in septic shock as well as in myocardial infarction in several animal species [1-2]. Inhibition of TREM-1 could therefore constitute a new therapeutic strategy for these pathologies or more broadly for inflammatory diseases. However, a poor in vivo half-life (less than 10 min, [1]) greatly restricts LR12 therapeutic applications.

In this study, we developed a delivery system for LR12 to obtain a prolonged release and a protection against degradation (especially oxidation leading to dimerization via disulfide bond formation). We selected in situ implants formed by phase inversion, on the basis of a liquid solution containing a biodegradable and biocompatible (co)polymer (i.e. polylactic - co - glycolic acid or polylactic acid) and a bioacceptable solvent (triacetin). This mixture becomes solid after injection [3-4]. Two formulations were prepared and evaluated in vitro. In parallel, a HPLC-spectrofluorimetric method was developed and validated to monitor the LR12 monomer and dimer in blood samples. Lastly, pharmacokinetic studies were conducted in Wistar rats to compare the current treatment scheme in pharmacodynamic animal studies (repeated intraperitoneal administrations) with single subcutaneous LR12 implants administration.

EXPERIMENTAL METHODS

MaterialsLR12 monomer (H-LQEEDTGEYGVC-NH2) and dimer forms were provided with > 90.0 % purity by Pepscan Presto BV (Lelystad, The Netherlands). Polylactic - co - glycolic acid (Resomer RG 502 H) and polylactic acid (Resomer R 203 S) were obtained from Boehringer Ingelheim and triacetin from Alfa Aesar.

In situ implants preparation and evaluation In situ implants were prepared with Resomer RG 502 H or Resomer R 203 S with the following composition (% weight/total weight): polymer 18.7 %, triacetin 74.8 % and LR12 monomer 6.5 %. LR12 stability and kinetic of release from in situ implants were studied in a physiological phosphate buffer saline solution at pH 7.4, 37 °C and under mild agitation. Operating conditions of the HPLC-UV method used for monomer and dimer measurement were as follows: 50 µL of diluted samples were injected onto a Nucleosil RP 18 column (5 µm, 250 × 4 mm, 300 Å) maintained at 40 °C. Mobile phase was an acetonitrile-water mixture (20/80, v/v) containing 0.1% (v/v) trifluoroacetic acid, at a flow rate of 0.8 mL/min. Chromatograms were recorded at = 220 nm. Linearity was obtained for monomer and dimer between 1 and 50 µg/mL.

Method development of LR12 quantitation in whole blood samples Arterial blood samples from male Wistar rats were collected in lithium-heparin-containing blood collection tubes and added with 1% (v/v) of 1.25 mg/mL trichloroacetic acid to avoid any dimerization during sampling process and to stabilize LR12. Samples were then spiked with LR-12 monomer and/or dimer (50 to 500 ng/mL). Spiked blood was mixed 1/1 with 10% (w/v) trichloroacetic acid then centrifuged for protein removal. Supernatants were collected and concentrated 5 times during a solid-phase extraction step performed on Agilent Plexa Bond Elute 30 mg 1 mL cartridges. Finally, 300 µL of extracted samples were evaporated for 20 min at 40 °C under nitrogen (5 psi) in a Turbovap® evaporator. Samples were mixed with 200 µL of mobile phase A (see below) before injecting into the HPLC system.

The HPLC-spectrofluorimetric method was operated as follows: the mobile phase was constituted by water (phase A) and acetonitrile (phase B), both added with 0.1% v/v trifluoroacetic acid. Flow rate was 1 mL/min and the gradient was for phase A: 86% from 0 to 5 min, 80% at 12 min, 50% from 12.5 to 18.5 min, then 86% from 19 to 25 min. 100 µL of

sample were injected in a core-shell column (Phenomenex Aeris Peptide XB C18, 3.6 µm, 150 × 4.6 mm) maintained at 40 °C. The spectrofluorimetric detector was set at exc = 275 nm and em = 301 nm.

Pharmacokinetic study Male Wistar rats received a single administration of LR12 monomer either unformulated (5 mg/kg in NaCl 0.9 %, intraperitoneal) or in in situ implants (80 mg/kg, subcutaneous). Blood was collected under anesthesia and treated as previously described before HPLC injection.

RESULTS AND DISCUSSION

Chromatographic methods validation Both HPLC-UV (for in vitro experiments) and HPLC-spectrofluorimetric method (for blood samples) were validated for LR12 monomer and dimer, according to the FDA recommendations [5].

LR12 kinetics of release from in situ implants Resomer RG 502 H implants presented the best in vitro release profile, with a gradual LR12 release over 23 days, with less than 7.0% of LR12 remaining in the formulations after this time and a very low level of degradation (93.4 ± 1.1% and 7.1 ± 1.6% under monomer and dimer forms, respectively). These results have to be compared to the half-life of the non-formulated peptide in the same conditions, which was determined to be 0.6 day.

Pharmacokinetic study in rats Intraperitoneal injection of LR12 monomer led to transient blood concentrations (monomer: tmax 5min, Cmax 181 ± 35 ng/mL and dimer: tmax 15 min, Cmax 300 ± 162 ng/mL). Monomer was not detectable anymore after 15 min and dimer after 5 h. Subcutaneous injection of implants loaded with LR12 monomer allowed sustained blood concentrations of both monomer (500-100 ng/mL) and dimer (400-100 ng/mL) for a week.

CONCLUSION

LR12 peptide is a promising drug for human inflammatory diseases. As often in peptide therapeutics, part of its clinical translation is dependent of the improvement of its bioavailability, because of its very short in vivo half-life. Among the different strategies, we chose to develop a parenteral drug delivery system, easy to prepare, handle, that can be easily transposed at the clinical level. In vitro experiments demonstrated that LR12 is released according to a sustained profile (23 days) using in situ formulations. In parallel, a HPLC-spectrofluorimetric method was developed and validated to quantify LR12 monomer and dimer in rat whole blood. This method was used in a pharmacokinetic study: a sustained release of LR12 monomer and dimer was observed after a single administration of implants loaded with LR12 (monomeric form). Although modest (7 days) in comparison with the in vitro release duration, this release led to sustained blood concentrations in the therapeutic range.

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by the “Fondation pour la Recherche Médicale”, grant number DBS20131128445, to Pr Philippe Maincent.

REFERENCES1. Derive, M.; Boufenzer, A; Bouazza, Y., et al. Effects of a TREM-like transcript 1-derived peptide during

hypodynamic septic shock in pigs. Shock, 39, 176-182 (2013).

2. Boufenzer, A.; Lemarié, J.; Simon, T., et al. TREM-1 mediates inflammatory injury and cardiac remodeling following myocardial infarction. Circ. Res. 116, 1772-1782 (2015).

3. Parent, M.; Nouvel, C.; Koerber, M, et al. PLGA in situ implants formed by phase inversion: critical physicochemical parameters to modulate drug release. J. Control. Rel., 172, 292-304 (2013).

4. Parent, M.; Boudier, A.; Dupuis, F., et al. Are in situ formulations the keys for the therapeutic future of S-nitrosothiols? Eur. J. Pharm. Biopharm., 85, 640-649 (2013).

5. Food and Drug Administration, Guidance for Industry, Bioanalytical Method Validation, Revision 1, September 2013.

NANTES

SERVICE DE CHIMIE GENERALE ET MINERALE Département de Chimie générale, minérale et analytiqueFaculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques BP 53508, 9 rue Bias, 44035 Nantes Cedex 1.02 53 48 43 14 (GWC), 02 53 48 43 15 (ACM) Fax. 02 53 48 43 58

Courriels: wielgosz-collin@univ-nantes.fr / aurelie.couzinet-mossion@univ-nantes.fr

Équipe enseignante Gaëtane WIELGOSZ-COLLIN, Maître de conférences HDR Aurélie COUZINET-MOSSION, Maître de conférences Vony RABESAOTRA, Technicienne

Enseignantes Sce Ch. analytique impliquées en PACES : Christine HERRENKNECHT, Isabelle OURLIAC-GARNIER

Activités d'Enseignement * 1ère année commune en santé PACES, Cours chimie générale (15h) ; TD chimie générale (5 TD de 2h, 16 groupes) * 2ème année pharmacie : Eléments de base pharma (12h ED, 4h CM)

Chimie minérale (6h CM, 3h TD) ; Chimie générale (9h CM, 4,5h TD) ; TP de chimie générale, minérale et analytique (108h TP, 3h TD)

* 4ème année pharmacie : Environnement & Santé; pollution atmosphérique et santé (4 h CM) UE optionnelle en cosmétologie (8h CM et 10h TP chimie du parfum)

* Stages d’Initiation à la Recherche (pharmacie années 2 et 3) (3 x 15h) * Master M-2 Recherche : Mécanismes et Optimisation de la Production Marine (CM 8h, ED 2h) * Masters M-2 Professionnels Développement et Contrôle des Produits de Santé, Option Aliments Santé (CM 2h)Gestion Intégrée du Littoral et des Zones Côtières, UFR Géographie (CM 4h) Contrôle et Qualité des Produits de Santé (CM 4h) * Licence Professionnelle de Cosmétologie, CM (30h), TP (35h) Les lipides de la peau et des matières premières en cosmétologie, substances minérales (silices, argiles…), l’histoire du parfum, les principales molécules odorantes d'origine naturelle ou synthétique, la difficulté d'établir une relation structure-activité pour les molécules odorantes, la classification des parfums. TP : Évaluation de diverses biomasses d’origine végétale (beurre de karité) ou marines (micro-algues : Scenedesmus ; spiruline) en lipides (acides gras surtout et insaponifiable) et composés lipophiles d’intérêt en cosmétique. Détermination de la composition d'un savon d'Alep et confection d'une eau de Cologne.

GROUPE MER-MOLÉCULES-SANTÉ (MMS) EA 2160 Équipe CHIM Connaissance et valorisation de la chimiodiversité marine

Lipides marins à activité biologique Institut Universitaire Mer et Littoral, FR 3473 CNRS, Université de Nantes

2, rue La Houssinière 44322 Nantes Cedex 3. Tél. : 02 51 12 56 88 (ACM), 02 76 64 50 81 (GWC) Fax : 02 51 12 56 79

Gaëtane WIELGOSZ-COLLIN, Maître de conférences HDR, Aurélie COUZINET-MOSSION, Maître de conférences Samuel BERTRAND, Maître de conférences Vony RABESAOTRA, Technicienne Gilles BARNATHAN, Professeur émérite Jean-Michel KORNPROBST, Professeur émérite Doctorants : - Camila DOS SANTOS DIAS, Bourse du gouvernement brésilien depuis octobre 2013- Fatima LAKHDAR Cotutelle avec l’université d’El Jadida (Maroc) depuis janvier 2014 - Matthieu LE BELLEC, CIFRE avec la société SLP (Cancale) depuis juillet 2015 - Christopher LIEUTAUD, bourse ministère depuis octobre 2015 - Eva COINTET, bourse régionale sur le projet AMI (Atlantic MIcroalgae) depuis février 2016 Thématiques de recherche - Glycolipides d’organismes marins à visée antitumorale et antiparasitaire. - Stérols rares hypocholestérolémiants isolés d’organismes marins- Lipides et métabolites lipophiles d'intérêt en santé, nutrition, aquaculture, cosmétologie, issus des algues, microalgues, micromycètes, invertébrés marins (phospholipides, acides gras, stérols), espèces invasives (enjeux écologiques et économiques : Crepidula fornicata et Grateloupia turuturu).- Influence de stress polluant sur le métabolisme lipidique d’un bivalve. - Lipidomique des micromycètes marins par profilage HPLC-HRMS et GC-MS

Réseaux, programmes, contrats européens, nationaux, régionaux- Cancéropôle Grand-Ouest, Axe Valorisation des produits de la mer en cancérologie, “Glycoconjugués“ depuis 2003- Groupe d’Etude et de Recherche en Lipidomique (GERLI) depuis 2004 - GDR SEAPRO “Valorisation biotechnologique des co-produits de la pêche et de l’aquaculture“ (Coord. IFREMER, Nantes) depuis 2007- GDR ChimBioMar (Coord. CNRS, ICSN Gif s/Yvette et Centre d’Océanologie Marseille) depuis 2009 - Réseau régional Pays de la Loire: valorisation des produits marins “Blue Cluster“ depuis 2007 - Projet Pai Volubilis 2012-2015 « Cartographie des champs d'algues marines dans la zone côtière des Doukkala (Maroc) et valorisation durable des algues échouées » (coord. Dr M. Maanan) - Projet regional AMI (Atlantic MIcroalgae) sur la valorisation de notre algothèque depuis 2015 - Contrat avec la société SLP sur la valorisation du berlingot de mer (Crepidula fornicata) depuis 2015

Publications 2015 DOS SANTOS DIAS C., RUIZ N., COUZINET-MOSSION A., BERTRAND S., DUFLOS M., POUCHUS Y.F., BARNATHAN G., NAZIH H AND WIELGOSZ-COLLIN G.

The Marine-derived fungus Clonostachys rosea, source of a rare conjugated 4-Me-6E,8E-hexadecadienoic acid reducind viability of MCF-7 breast cancer cells and gene expression of lipogenic enzymes Mar. Drugs 2015, 13(8), 4934-4948

KENDEL M., WIELGOSZ-COLLIN G., BERTRAND S., ROUSSAKIS C., BOURGOUGNON N. AND BEDOUX G.

Lipid composition, fatty acids and sterols in the seaweeds Ulva armoricana and Solieria chordalis from Brittany (France): An analysis from nutritional, chemotaxonomic, and

antiproliferative activity perspectives Mar. Drugs 2015, 13(9), 5606-5628 WIELGOSZ-COLLIN G., KENDEL M., COUZINET-MOSSION A.

Chapter 7: Lipids, Fatty Acids, Glycolipids and Phospholipids, Seaweed in Health and Disease Prevention Ed. Fleurence J and Levine I, Elsevier, 2015

Organisation de sessions de formationWIELGOSZ-COLLIN G. et BERTRAND S. Isolement, identification de lipides d’origine marine d’intérêt en nutrition et santé. Session pour les doctorants, École Doctorale VENAM, Nantes, juin 2015

PARIS 5

Enseignement 2015-2016

Principaux enseignements dispensés en Formation Commune de base

PACES : Enseignements dirigés UE « Atomes – Biomolécules – Génome – Bioénergétique – Métabolisme ». 15 ED (22,5 h) Participants : Yohann CORVIS (MCF), Mathieu LAZERGES (MCF), Ivo RIETVELD (MCF). 2ème année : UE « de la matière première pharmaceutique au médicament, opérations pharmaceutiques ». Responsable UE : Philippe ESPEAU Participants : Yohann CORVIS (MCF), Philippe ESPEAU (MCF), Mathieu LAZERGES (MCF). CM : enseignements de chimie physique (14 h) et galénique (24 h) Partie chimie physique : « thermodynamique appliquée au médicament » 5 ED (7,5 h) ; 3 TP (10,5 h) UE « Caractérisation de composés d’intérêt analytique, biologique, pharmaceutique et toxicologique » Responsable UE : Philippe ESPEAU Participants : Yohann CORVIS (MCF), Philippe ESPEAU (MCF), Mathieu LAZERGES (MCF), Nathalie MAHE (MCF), Béatrice NICOLAI (MCF), Ivo RIETVELD (MCF). CM : enseignements de chimie inorganique (7 heures) et de chimie analytique (6 heures) Partie chimie inorganique : « thermodynamique appliquée au médicament » 2 ED (3 h) ; 2 TP (7 h)

Unité de Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé (UTCBS) CNRS UMR 8258, INSERM UMR-S 1022

Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Université Paris-Descartes 4 avenue de l'Observatoire, 75006 Paris.

Equipe « Vecteurs pour l’Imagerie moléculaire et le Ciblage Thérapeutique » (Dir. : N. Mignet) Personnes impliquées : Yohann CORVIS (MCF-HDR), Philippe ESPEAU (MCF-HDR). Axes de recherche développés 1. Pré-formulation et propriétés du médicament

- Polymorphisme et stabilité des substances médicamenteuses (principes actifs et excipients) - Étude des interactions entre principes actifs et excipients

2. Vecteurs pour le ciblage thérapeutique - Conception, synthèse et étude de nouveaux vecteurs moléculaires, particulaires et leur ciblage - Conception, synthèse et étude de nouveaux systèmes de délivrance de type sol-gels bioadhésifs

3. Vecteurs pour l’imagerie IRM, optique et échographie - Nanoparticules à luminescence persistante, fonctionnalisation, ciblage et validation - Systèmes nanoparticulaires protéiques ou non protéiques pour l’imagerie de la fonction hépatique - Agents de contraste échographiques

Plateau Technique de Physico-Chimie des Solides et des Colloïdes Yohann Corvis, Philippe Espeau, Nathalie Mignet Application dans des domaines phares des sciences pharmaceutiques : - le médicament par la caractérisation de l’état solide des substances actives (solides cristallins et amorphes, solvates,

etc.) et des excipients. - les nouvelles formes pharmaceutiques par la caractérisation des nanovecteurs appliquées à la délivrance de

médicament et à l’imagerie médicale, e.g. les systèmes polyphasés tels que les hydrogels, les émulsions gazeuses ou liquides (composition, transitions lipidiques, transition gel/fluide).

- les protéines (en solution et anhydres) : repliement, dénaturation, fusion. Equipe SEISAD « Synthèse, Electrochimie, Imagerie et Systèmes Analytiques pour le Diagnostic (SEISAD) » (Dir. : F. Bedioui) Personne impliquée : Mathieu LAZERGES (MCF-HDR). Axe de recherche développé : Biocapteurs ADN Electrochimiques pour le Diagnostic Médical - Développement d'UltraMicroElectrodes (UME) - Transduction de l'hybridation d'ADN par transfert d'électron longue distance

Collaboration Equipes 1 et 2 : Yohann CORVIS, Philippe ESPEAU, Mathieu LAZERGES. Formulations Topiques pour l'Anesthésie Locale - Cinétique de diffusion cutanée de principes actifs - Formulation de patchs biopolymères

Équipe "Vecteurs pour l’Imagerie moléculaire et le Ciblage Thérapeutique"Unité de Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé

Publications 2015-2016

“Incidence of the Melting-Degradation Process of Vitamin C on the Determination of the Phase Diagram with Acetaminophen Enhanced by High Performance Liquid Chromatography Tools.” Y. Corvis, M-C. Menet, P. Espeau. New J. Chem., 2015, 39, 1938-1942. “Influence of particle size on the melting characteristics of organic compounds.” F. Rosa, Y. Corvis, R. Lai-Kuen, C. Charrueau, P. Espeau. J. Therm. Anal. Calorim., 2015, 120, 783-787. “Vitreous State Characterization of Pharmaceutical Compounds Degrading upon Melting by using Fast Scanning Calorimetry.” Y. Corvis, A. Wurms, C. Schick, P. Espeau. J. Phys. Chem. B, 2015, 119, 6848-6851. “New Menthol Polymorphs Identified by Fast Scanning Calorimetry.” Y. Corvis, A. Wurms, C. Schick, P. Espeau. CrysEngComm., 2015, 17, 5357-5359. “Preparation and evaluation of multiple nanoemulsions containing gadolinium (III) chelate as a potential magnetic resonance imaging (MRI) contrast agent.” E. Sigward, Y. Corvis, B.-T. Doan, K. Kindsiko, J. Seguin, D. Scherman, D. Brossard, N. Mignet, P. Espeau, S. Crauste-Manciet. Pharm. Res., 2015, 32, 2983-2994.

“Kinetics of the solid-solid transformations for the Piracetam Trimorphic system: incidence on the construction of the p-T equilibrium phase.” Y. Corvis, A. Spasojevi -de Biré, C. Alzina, N. Guiblin, P. Espeau. J. Chem. Thermodyn., 2016, 97, 167–172. “Crystal Structure Determination and Thermal Behavior upon Melting of p-Synephrine.” F. Rosa, P. Negrier, Y. Corvis, P. Espeau. Thermochim. Acta, 2016. “Electrochemical DNA-biosensors based on long-range electron transfer: optimization of the amperometric detection in the femtomolar range using two-electrode setup and ultramicroelectrode.”A. Nassi, F.-X. Guillon, A. Amar, B. Hainque, S. Amriche, D. Maugé, E. Markowa, C. Tsé, P. Bigey, M. Lazerges, F. Bedioui. Electrochim. Acta, accepted manuscript.

Plateau Technique de Physico-Chimie des Solides et des Colloïdes

Au sein du Centre de Recherche Pharmaceutique de Paris (CRP2), sont regroupées des Plates-formes mutualisées.Ces plateformes sont rattachées à l’Unité Mixte de Service UMS 3612 CNRS - UMS Inserm.

Parmi ces plateformes, le Plateau Technique de Physico-Chimie des Solides et des Colloïdes propose une expertise dans le domaine de la caractérisation physico-chimique des solides moléculaires et des colloïdes.

Ce plateau est ouvert à tout utilisateur d’organisme public ou privé pour des mesures à façon.

Philippe ESPEAU, Yohann CORVIS, Nathalie MIGNET

UMS 3612 CNRS - UMS Inserm

Le plateau comprend :

• 2 analyseurs différentiels à balayage Mettler-Toledo DSC 822 pouvant fonctionner sur une gamme de température allant de -80 à 700 °C. L’un des deux analyseurs est équipé d’un passeur d’échantillons pouvant contenir jusqu’à 34 creusets.

• 2 analyseurs thermogravimétriques Mettler-Toledo (TGA/DSC 1 et TGA 850) pouvant fonctionner sur une gamme de température allant de 14 à 1100 °C. L’un des deux ATG est couplé à une enceinte à humiditécontrôlée pour des mesures de stabilité en fonction de la pression de vapeur d’eau (stabilité anhydre / hydrate(s), efflorescence, déliquescence).

• 1 analyseur différentiel à balayage Mettler-Toledo DSC 1 pouvant fonctionner sur une gamme de température allant de -30 à 700 °C. Il est équipé d’un capteur SSC7 plus sensible pour des mesures en solutions et d’un passeur d’échantillon pouvant contenir jusqu’à 34 creusets.

• 1 diffractomètre rayons X sur poudres INEL, mode transmission, équipé d’un compteur courbe CPS-120.

• 1 appareil de diffusion de la lumière et potentiel zeta (NanoZS, Malvern Instruments).

• 1spectrofluorescence (Spectrofluorimètres Varian).

• 1 spectrophotomètre UV (Varian) à température contrôlée.

Site : http://www.upcgi.cnrs.fr/spip.php?article105

ContactsP. Espeau : philippe.espeau@parisdescartes.frY. Corvis (PCR) : yohann.corvis@parisdescartes.frN. Mignet : nathalie.mignet@parisdescartes.fr Équipe "Vecteurs pour l’Imagerie moléculaire et le Ciblage Thérapeutique"

Unité de Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé

References(1) Corvis, Y.; Menet, M. C.; Negrier, P.; Lazerges, M.; Espeau, P. New J. Chem. 2013, 37, 761-768.(2) Corvis, Y.; Wurms, A.; Schick, C.; P. Espeau, J. Phys. Chem. B 2015, 119, 6848 6851(3) Kauzmann, W. Chem. Rev. 1948, 43, 219-256.(4) Suitchmezian, V.; Jess, I.; Sehnert, J.; Seyfarth, L.; Senker, J.; Näther, C. Cryst. Growth Des. 2008, 8, 98-107.(5) Corvis, Y.; Wurms, A.; Schick, C.; P. Espeau, CrystEngComm, 2015, 17, 5357–5359.(6) Corvis Y., Négrier P., Massip S., Leger J.-M., Espeau P. CrystEngComm, 2012, 14, 7055-7064. (7) Wright, F. E. J. Am. Chem. Soc., 1917, 39, 1515.

Aims of the studyFlash scanning calorimetry, a technique mainly devoted to polymers characterization, was applied for the first time to low molecular mass organic compounds. Two substances, namely L-ascorbic acid and prednisolone, that degrade upon melting and two others, namely L- and DL-menthol, that present crystalline polymorphism.

• When a substance degrades before or upon melting, it is made impossible, using conventional techniques, to obtain the non-degraded molten state and then to get the vitreous material. By using fast scan rates upon heating and cooling, the substances can be obtained in the molten state without degradation, and then quenched in to the glassy state.

• New polymorphs of enantiomeric and racemic menthol were identified and characterized for first time by using flash scanning calorimetry. Due to extreme metastability of the menthol polymorph , only ultra fast scanning rates allow the melting-crystallization-stabilization process of this form for its physico-chemical characterization.

The recent Flash Differential Scanning Calorimeter (FDSC) developed by Mettler Toledo allows reaching very fast scan rates up to 40 000 and 4 000 K.s-1 on heating and cooling, respectively.

Yohann Corvis,1 Andreas Wurms,2 Christoph Schick,2 Philippe Espeau1

1 Unité de Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé (UTCBS), CNRS UMR 8258, Inserm UMR-S 1022, Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Université Paris Descartes, 4 Avenue de l’Observatoire, 75 006 Paris, France.2 Institut fur Physik, Universitat Rostock, Wismarsche Strasse 43-45, 18051 Rostock, Germany.

Flash Scanning Calorimetry for Characterization of Pharmaceutical Compounds

Flash Scanning Calorimetry for Characterization of Pharmaceutical Compounds

Impression reprographie Université Paris Descartes.

ExperimentalFDSC experiments were carried out with a Mettler-Toledo Flash DSC1 at scan rates up to 100 K.s-1 on cooling and up to 1000 K.s-1 on heating. The measuring cell was continuously flushed with nitrogen gas and cooling was achieved using a Huber TC 100 intracooler. Temperature calibration was carried out by using high purity indium. A small crystal of few tens of nanograms was placed under a microscope directly on the active area of the sample side of the sensor. The active area of the sensor is circular with a 500 µm diameter. Unfortunately, due to the technique limits, the sample weight cannot be determined for such experiments. Therefore, the obtained results are qualitative regarding the enthalpy as far as L-ascorbic acid and prednisolone are concerned. As far as menthol is concerned, one can have access to the melting enthalpy of the new polymorph for L- and DL-menthol by comparing with the polymorph data obtained with conventional and flash DSC techniques.

Results and discussionL-ascorbic acid was analyzed by FDSC on heating and cooling.2 By using a scan rate of 1000 K.s-1 on heating, the substance was melted without any visible degradation in the liquid state, as shown by the photograph taken just after melting (Figure 1). The melting point is obtained at 198 °C (Figure 2), close to the melting temperature previously reported, i.e. at 193 °C.1 Just after melting, a cooling rate of 100 K.s-1 is applied on the molten material and a second heating ramp is carried out. The glass transition is observed at a temperature close to 55 °C, approximately equal to 2/3 of the melting temperature, as expected from the Beanan-Kauzmann rule.3 On heating commercial prednisolone with a 1000 K.s-1 scan rate, a single endothermic peak is visible on the FDSC curve at a temperature approximately the same as the one previously reported a 258°C.4 After quenching the molten prednisolone, a 100 K.s-1 second heating ramp was then applied. As seen in Figure 3, the glassy state is characterized by a Tg equal to 123 °C. Still on heating, molten prednisolone recrystallized into Form 1 before melting (Figure 3).

New levorotatory and racemic menthol polymorphs have also been identified by FDSC.5 The stable L-menthol form ( ) was first examined. As shown in Fig. 4, the onset of the corresponding melting signal is obtained at 50 °C. The shift of 7 °C compared to the real melting data, ~43°C can be explained by the fact that, for the first heating, the contact between the ca. 100 nanogram single-crystal and the chip surface is not optimized (cf. photographs in Fig. 4). Nevertheless, for such compounds, once the sample has been melted once, the onset temperature which is measured after cooling corresponds to the real melting point. We obtained Tfus = 32.8 ± 0.6 °C. Moreover, as previously demonstrated, once the stable menthol is molten, it firstly recrystallizes into a metastable form.6Consequently, the FDSC signal obtained after the second heating process can be attributed to the -L-menthol metastable polymorph that it is known to melt at ~33.5 °C.7 As far as melting enthalpy is concerned, FDSC does not straightforwardly allow a quantitative determination since it is not possible to determine the sample mass. However, since the melting enthalpy of -L-menthol is known and since no sublimation of the sample occurs during the ultra-fast temperature program, one can determine by comparison the melting enthalpy of -L-menthol obtained after the second heating ramp. This way, the fusH of -L-menthol has been estimated to be 6.2 kJ.mol 1. Based on these results, similar experiments were conducted with racemic menthol (Tfus = 22.7 ± 0.6 °C and fusH = 1.9 kJ.mol 1). The latter Tfus value is in accordance with the melting point that has been reported for DL-menthol PR1.6

Fig 1. Photograph of L-ascorbic acid on the FDSC sensor takenbefore (left) and after (right) melting

Fig 2. FDSC curves of L-ascorbic acid obtained at a 1000 K.s-1 scan rate (a): first heating, (b): second heating.

Fig 3. FDSC Curve of glassy prednisolone heated at a 100 K.s-1 scan rate.

ConclusionBy applying very high heating and cooling rates with a FDSC device on organic substance that use to degrade upon melting, we have shown that it is now possible to obtain the glassy state of such substances without degradation in the liquid state, which is not possible with conventional thermal analysis techniques.Moreover, flash scanning calorimetry offers here new perspectives by stabilizing unexampled polymorphs. FDSC allowed to evidence and characterize, two menthol polymorphs, previously reported by Wright,7 but never thermally identified. Theses results demonstrate the power of flash scanning calorimetry for qualitative and quantitative characterization of small molecule polymorphs. This work opens the way to the investigation of new phases and physical transitions between them.

-60 -40 -20 0 20 40 60 80 100-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

0,2

0,4

Hea

t flo

w (m

W)

Temperature (°C)

125 µm

125 µm

Fig. 4 FDSC curves obtained for L-menthol upon first ( ) and second ( ) heating scan, with pictures of the sample before the first heating (left) and after the second heating (right).

250 µm

A D

B

C

E

F

250 µm

250 µm

250 µm

250 µm

625 µm

Fig. 6 L- (left column) and DL-menthol (right) photographs obtained by thermo-microscopy after melting then recrystallization of the (A and D),

(B and E) and (C and F) forms.

-80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80-0,15

-0,10

-0,05

0,00

0,05

0,10

Hea

t flo

w (m

W)

Temperature (°C)

125 µm

125 µm

Fig. 5 FDSC curves obtained for DL-menthol upon first ( ) and second ( ) heating scan, with pictures of the sample before the first heating (left) and after the second heating (right).

Équipe "Vecteurs pour l’Imagerie moléculaire et le Ciblage Thérapeutique"

Unité de Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé

100 150 200 250 300-0,20

-0,15

-0,10

-0,05

0,00

Hea

t flo

w (m

W)

Temperature (°C)

exo up

50 100 150 200 250 300-0,6

-0,5

-0,4

-0,3

-0,2

-0,1

0,0

0,1

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W)

Temperature (°C)

exo up

ROUEN

Laboratoire de Chimie générale et minérale Faculté de Médecine-Pharmacie

22 Bd Gambetta 76183 Rouen cedex 03, Tél : 02 35 14 85 84

Enseignant-chercheur : Cécile Barbot, MCU - cecile.barbot@univ-rouen.fr Activités d'enseignement Enseignements en PACES

cours et EDs de chimie générale 6h de cours 3 h ED/étudiant UE1 L1 Santé : Atomes - Biomolécules - Génome - Bioénergétique – Métabolisme

Cours et EDs de biophysique 4h de cours 1h30 ED/étudiant UE3 L1 Santé : Organisation des appareils et systèmes (1) : Aspects fonctionnels et méthodes d’études

Cours et EDs de thermodynamique, oxydo-réduction et cinétique UE spécifique pharmacie L1 Santé : 6h de cours 4h30 ED/étudiant Enseignements en L2 Santé

Cours, EDs et TP de chimie physique et inorganique, hygiène-sécurité UE6 Sciences analytiques, qualité, hygiène-sécurité 1h30 de cours, 6h de TP/étudiant UE optionnelle 2ème année de Pharmacie 15h de cours 3h ED/étudiant Enseignant référent dans le cadre du tutorat de la PACES.

Membre titulaire de la 85ème section – fusion des commissions 80-85, 81-86, 82-87 en 2016.

UMR CNRS-6014 Rue Tesnières 76131 Mont-Saint-Aignan

Le Labex SynOrg se compose de quatre entités : -COBRA Rouen -LCMT Caen -ICOA Orléans -IMT Tours http://www.labex-synorg.fr/notre-activite/

Notre laboratoire appartient à la thématique supramoléculaire au sein de l’UMR CNRS 6014. Cette entité a été créée en 2009. Elle est dirigée par le Professeur Franck Le Derf. Elle est constituée de 11 permanents répartis sur deux sites : celui de Mont-Saint-Aignan et celui d’Evreux. Les compétences de ce groupe sont complémentaires et interdisciplinaires : synthèse organique, analyses physicochimiques et fonctionnalisation de surface.

Responsable de l’équipe pour le contrat en cours : Géraldine Gouhier (janvier 2010-octobre 2013) Franck Le Derf (à partir de novembre 2013).

Responsable de l’équipe pour le contrat à venir : Pierre-Yves Renard (réorganisation avec l’équipe 2) Site de Mont-Saint-Aignan Géraldine Gouhier (Professeur de chimie organique (sciences)) Cécile Barbot (Maître de conférences de chimie générale (pharmacie)) Sébastien Balieu (Maître de conférences de chimie organique (sciences)) François Estour (Maître de conférences de chimie organique (pharmacie)) Claudette Martin (Adjoint technique principal) Site de l’IUT d’Evreux Franck Le Derf (Professeur (IUT d’Evreux), responsable de l’équipe) Florence Portet-Koltalo (Maître de conférences (IUT d’Evreux)) Nadine Merlet-Machour (Maître de conférences (IUT d’Evreux)) Nadine Moffadel (Maître de conférences (sciences)) Christophe Morin (Maître de conférences (IUT d’Evreux)) Julien Vieillard (Maître de conférences (IUT d’Evreux)) Julie Cosme (technicienne (IUT d’Evreux)) Thématique : chimie supportée et chimie supramoléculaire Les thèmes de recherche sont nombreux et se focalisent sur la chimie des cyclodextrines. Chimie supramoléculaire Chimie des cyclodextrines Chimie sur phase solide et synthèse parallèle Agents de contraste pour l’IRM

Thèses soutenues

1. Jinan AbdelKader, « Elaboration et caractérisation de complexes de cyclodextrines-ciprofloxacine en vue de la synthèse d’un nanovecteur original dirigé contre les biofilms et associant la dispersine » Collaboration avec Duncan A et Thierry Jouenne PBS, Co-encadrant : Gouhier G. Soutenue le 11 décembre 2013.

2. Sophie Letort « Nouvelles voies d’accès des épurateurs oligosaccharidiques

d’organophosphorés neurotoxiques. Développement de relations structure réactivité » Financement DGA/Région. Directeur de thèse : Gouhier G. Co-encadrement : Estour F.

Soutenue le 18 mars 2014. 3. Guillaume Pédehontaa-Hiaa « Phases stationnaires chirales à base de multi-couches de

polymères ioniques pour l'électrochromatographie capillaire ». Direction de thèse : F. Le Derf et C. Morin. Soutenue le 17 juin 2014

4. Marie-Charlotte Leroy «Étude intégrée de l'abattement en contaminants dans un système

Eau/Sol/Plante.» Direction de thèse : F. Koltalo (50%) et F. Le Derf (50%). Soutenue le 13 mars 2015

5. Marc Crampon « Influence des facteurs biogéochimiques et de l'ajout de biosurfactant sur la biodégradation des HAP dans des sols contaminés de manière diffuse ». Direction de thèse : F. Koltalo (50%) et F. Le Derf (50%). Soutenue le 24 mars 2015.

6. Florian Brisset « Développement de nouvelles méthodes de greffage de biomolécules sur un matériau polymérique original » Directeur de thèse : F. Le Derf ; Encadrant : J. Vieillard. Soutenue le 3 avril 2015.

7. Anaïs Biscotti «Synthèse de nouvelles sondes moléculaires intelligentes pour l'IRM » Directeurs de thèse : G. Gouhier et F. Estour. – Soutenance prévue cette année.

8. Mourad Lakhlifi « Synthèse et évaluation de phases stationnaires chirales pour l’électrochromatographie capillaire ». Directeurs de thèse : Franck Le Derf, Christophe Morin, Nadine Mofaddel – Soutenance prévue cette année.

Activités de recherche Les compétences de cette équipe sont complémentaires et interdisciplinaires en synthèse organique, en analyses physicochimiques et en fonctionnalisation de surface. Trois axes d’application sont développés : biomédical, biocapteurs et dépollution. Axe Biomédical

Sondes moléculaires intelligentes pour l’IRM Développement d’une nouvelle génération d’agents de contraste intelligents et bio-activables par utilisation d’un complexe gadolinium-cyclodextrine. Mime d’enzyme Mise au point d’épurateurs d’agents organophosphorés neurotoxiques enzymomimétiques et éco-compatibles basés sur le motif d’une cyclodextrine. Glycosylations successives stéréocontrôlées et supportées sur liquides ioniques Synthèse à façon de cyclodextrines fonctionnalisées permettant une diversification structurale des plateformes utilisables dans le domaine biomédical.

Axe Biocapteurs

Nouveaux dispositifs d’analyse biologique Dispositifs originaux pour étudier les interactions hôte-récepteur aux interfaces liquide-solide par fonctionnalisation de matériaux conducteurs ou polymérique avec des diazoniums aromatiques. Nouvelles phases stationnaires chirales pour l’électrophorèse capillaire Conception de nouvelles phases stationnaires chirales pour l'électrochromatographie capillaire par immobilisation de polymère de cyclodextrine sur la surface du capillaire ou sur des colonnes monolithes.

Axe Dépollution

Procédés de dépollution électrocinétiques Dispositif de dépollution des sédiments avec un procédé électrocinétique par un processus de transport de polluants organiques et inorganiques sous un champ électrique. Processus de biodégradation dans les sols Etudes de la Biodisponibilité des polluants organiques dans les sols : diagnostics rapides par extractions assistées par liquides ioniques micellaires, cyclodextrines, tensioactifs, biosurfactants…, extractions sélectives par des polymères à empreintes moléculaires, phytoremédiation. Pollution atmosphérique Piégeage, extraction et analyse de polluants organiques de particules issues de procédés de combustion de sources fixes (chaudières) ou mobiles (véhicules). Pour plus d’informations, vous pouvez consulter la page web : http://www.lab-cobra.fr/?equipe=chimie-supportee-et-supramoleculaire

PUBLICATIONS 2013

2014

2015

Structure-Binding Effects: Comparative Binding of 2-Anilino-6-naphthalenesulfonate by a Series of Alkyl- and Hydroxyalkyl-Substituted -Cyclodextrins Favrelle A., Gouhier G., Guillen F., Martin C., Mofaddel N., Petit S., Mundy KM., Pitre SP., Wagner BD. J Phys Chem B. 2015, 119(40), 12921-30. Doi : 10.1021/acs.jpcb.5b07157.

The use of ionic liquids as an organocatalyst for controlled ring-opening polymerization of �-caprolactone

Kaoukabi A., Guillen F., Qayouh H., Bouyahya A., Balieu S., Belachemi L., Gouhier G., LahcinI M.

Industrial Crops and Products, 2015, 72, 16-23. Doi : 10.1016/j.indcrop.2015.02.002

The first 2IB,3IA-heterodifunctionalized -cyclodextrin derivatives as artificial enzymes

Letort S., Mathiron D., Grel T., Albaret C., Daulon S., Djedaïni-Pilard F., Gouhier G. and Estour F. Chem. Commun., 2015, 51, 2601-2604 Doi : 10.1039/C4CC09189B

2016

Multilayer coatings based on a cationic -cyclodextrin polymer: new chiral stationary phases for open-tubular electrochromatography. G. Pédehontaa-Hiaa, M. Guerrouache, B. Carbonnier, F. Le Derf, C. Morin. Chromatographia, 2015, 78, 33–541. Assessment of PAH dissipation processes in large-scale outdoor mesocosms simulating vegetated road-side swales. M.C. Leroy, M. Legras, S. Marcotte, V. Moncond’huy, N. Machour, F. Le Derf, F. Portet-Koltalo. Science of the Total Environment, 2015, 520, 146-153.

TOULOUSE

Université Paul Sabatier TOULOUSE III - Faculté des Sciences Pharmaceutiques Laboratoire de Chimie Pharmaceutique :

Chimie Organique, Chimie Générale et Minérale

35, Chemin des Maraîchers, 31062 TOULOUSE cedex 09

I - Composition du Service :

- Prof. Geneviève BAZIARD-MOUYSSET

- Dr Jean-Luc STIGLIANI, MCU

- Dr. Barbora LAJOIE, MCU

- Dr. Salomé EL-HAGE, MCU

- Dr Fatima EL-GARAH, MCU

II - Enseignement : PACES :

Responsables pédagogiques: Geneviève BAZIARD MOUYSSET et Jean-Luc STIGLIANI

UE1 : 30h de Chimie (20h Cours magistraux et 10h de TD) dont :

Atomistique, Thermodynamique, Equilibres en solution aqueuse : 11h CM et 4,5H TD

UE3 : 2h de cours (équilibres acido-basiques)

DFGSP2 :

Responsables pédagogiques: Salomé EL-HAGE et Barbora LAJOIE

Chimie Organique et Générale :

- Cours magistraux : 18 h (8 h de Chimie Générale)

- Travaux Dirigés : 8 séances (4 de Chimie Générale) de 1,5 h à 6 séries.

Apprentissage des techniques et gestes de base

- Travaux Pratiques « Approche chimique » : 3 séances de 2,5 h à 6 séries,

(extraction L/L, distillation fractionnée, étude d’une cinétique/catalyse)

Voies d’accès aux substances actives médicamenteuses :

- Chimie Inorganique : Cours magistraux : 18 h

Travaux Dirigés : 2 séances de 1,5 h à 6 séries,

Travaux Pratiques : 3 séances de 2,5 h à 6 séries.

(détermination de la stœchiométrie d’un complexe + analyse qualitatives d’ions)

DFGSP3 :

U.E. Travaux Pratiques Coordonnés : 3 h à 6 séries.

U.E. optionnelle : Chimie pour le Médicament 2 : (avec le service de chimie thérapeutique)

- Cours magistraux : 6 h (notions de cristallographie, polymorphisme)

- Travaux Pratiques : 24 h.

DFGSP2 et 3 :

UE optionnelle : Identification des matières premières pharmaceutiques (avec le service de galénique)

Cours magistraux : 12h

Travaux Pratiques : 6 séances de 3h (1 série d’étudiant).

UE optionnelle : Aspect fondamentaux en chimie organique (Cours / TD)

DFASP1

U.E. optionnelle : Sciences fondamentales pour l’internat (4h de cours/TD)

DFASP1 et 2

UE optionnelle : Hydrologie (avec services de : chimie thérapeutique, toxicologie, microbiologie)

Masters :

M1 Conception et structure des molécules d'intérêt thérapeutique :

6 h de cours de Modélisation Moléculaire et 3 h de TD (prise en main d'un logiciel de Modélisation

Moléculaire à l'aide d'exemples)

M2I : Chimie-Santé, option Modélisation multi-échelle en physique et en chimie (7h de cours)

III - Activités de Recherche :

G. BAZIARD, B. LAJOIE, S. EL-HAGE, F. EL-GARAH : Laboratoire de Génie Chimique (UMR 5503),

Département BioSyM Thèmes : Ingénierie pour la santé et Ingénierie des biofilms électro-actifs.

Synthèse et étude de la réactivité des hétérocycles

Analyse Structurale

Etudes physico-chimiques, analyse thermique

Pharmacomodulation et relations Structure Activité

- Synthèse d'hétérocycles azotés à visée antiparasitaire.

- Synthèse d'analogues d'homosérine lactones inhibiteurs de la croissance du biofilm bactérien.

- Synthèse microbienne électro-assistée.

J.L. STIGLIANI : Laboratoire de Chimie de Coordination du CNRS - Métaux en Biologie et Chimie Médicinale

Relations Structure Activité, Modélisation moléculaire

- Etude du mécanisme d'activation de l'isoniazide (INH), aboutissant à la formation de l'adduit INH-NADH, actif

sur Mycobacterium tuberculosis.

- Etude de l'interaction d'analogues potentiels de l'adduit INH-NADH avec la cible biologique de l'isoniazide

(InhA), par modélisation moléculaire (docking, dynamique moléculaire) et évaluation des affinités.