Runion du CNR-MAT16 octobre 2009, Paris

PHRC AOM 05012

Etudes ancillaires

. cohorte adultes auto-immunit (E. Mariotte, Master 2007)

. cohorte grossesse (E. Bonelli, thse dexercice 2009)

. cohorte pdiatrique (C. Desconclois, Master et thse dexercice 2008)

Bilan

. Fev 2007 fev 2009 (inclusions + suivis) : 140 patients inclus

. Fev 2009 fev 2010 (fin des suivis)

. Au 30 sept 2009 : - 103 suivis termins (t0, tS, M3, M6, M9, M12) - 37 suivis en cours

Etude du tableau clinico-biologique et caractrisation des auto-anticorps anti-ADAMTS13 chez 193 patients adultes atteints de Purpura Thrombotique ThrombocytopniqueEric Mariotte

1091 patients adultes avec dosage ADAMTS13785 patientsActivit ADAMTS13 >10%(72%)306 patientsActivit ADAMTS13

Caractristiques des patients (1)Age mdian 46 ans (33-61)

Sexe Fminin 66% (n=127)

Premire pousse 85% (n=164)

Clinique :Signes Neurologiques 61%Insuffisance Rnale54%Fivre 40%Signes Digestif39%

Biologie : Hb 7.5 g/dlPq16 G/lCratinine 140 mol/lLDH 1604 U/l

Caractristiques des patients (2)

Graph13

4

7

7

8

20

21

24

25

Feuil1

Tableau B - Caractristiques des 193 patients PTT tudis*

Sexe

Fminin127 (66%)sexe

Masculin66 (34%)Fminin127

Masculin66

Age46 (33 - 61)

Phase de la maladie

Premire pousse164 (85%)Premire pousse164

Rechute29 (15%)Rechute29

Signes neurologiques90 (61%)

Insuffisance rnale aigu88 (54%)

Fivre53 (40%)

Signes digestifs51 (39%)

Biologie

Hmoglobine (g/dl)7,5 (6,3 - 9)

Plaquettes (G/l)16 (10 - 37)

Cratinine (micromole/l)140 (90 - 223)

Ure (millimole/l)11 (6,5 - 19,3)

LDH (U/ml)1604 (1002 - 2584)

Fibrinogne (g/l)3,5 (2,8 - 4,5)

Pathologie ou condition associe au PTT

Idiopathique102 (53%)

Infection25 (13%)

Cancer24 (12%)

Maladie Auto-Immune21 (11%)

Mdicament20 (10%)

Greffe8 (4%)

Grossesse7 (4%)

VIH7 (4%)

Autre4 (2%)

* les caractristiques cliniques sont exprimes en effectif et pourcentage de l'effectif entre parenthses, les variables biologiques indiques sont les mdianes et les premier et troisime

quartiles entre parenthses; ** pourcentage de l'effectif pour lequel la variable tait renseigne entre parenthses.Non-Idiopathique91

Idiopathique102

Idiopathique102

Autre4

VIH7

Grossesse7

Greffe8

Mdicament20

Maladie Auto-Immune21

Cancer24

Infection25

Feuil1

127

66

Feuil2

Feuil3

Auto-anticorps anti-ADAMTS13

Graph30

13

24

57

99

Figure 2 - Proportions de patients avec et sans IgG anti-ADAMTS13 et AIC anti-ADAMTS13 (n=189)

(n=13)

(n=99)

(n=57)

(n=24)

tabB

Tableau B - Caractristiques des 193 patients PTT tudis*

Sexe

Fminin127 (66%)sexe

Masculin66 (34%)Fminin127

Masculin66

Age46 (33 - 61)

Phase de la maladie

Premire pousse164 (85%)Premire pousse164

Rechute29 (15%)Rechute29

Signes neurologiques90 (61%)

Insuffisance rnale aigu88 (54%)

Fivre53 (40%)

Signes digestifs51 (39%)

Biologie

Hmoglobine (g/dl)7,5 (6,3 - 9)

Plaquettes (G/l)16 (10 - 37)

Cratinine (micromole/l)140 (90 - 223)

Ure (millimole/l)11 (6,5 - 19,3)

LDH (U/ml)1604 (1002 - 2584)

Fibrinogne (g/l)3,5 (2,8 - 4,5)

Pathologie ou condition associe au PTT

Idiopathique102 (53%)

Infection25 (13%)

Cancer24 (12%)

Maladie Auto-Immune21 (11%)

Mdicament20 (10%)

Greffe8 (4%)

Grossesse7 (4%)

VIH7 (4%)

Autre4 (2%)

* les caractristiques cliniques sont exprimes en effectif et pourcentage de l'effectif entre parenthses, les variables biologiques indiques sont les mdianes et les premier et troisime

quartiles entre parenthses; ** pourcentage de l'effectif pour lequel la variable tait renseigne entre parenthses.Non-Idiopathique91

Idiopathique102

Idiopathique102

Autre4

VIH7

Grossesse7

Greffe8

Mdicament20

Maladie Auto-Immune21

Cancer24

Infection25

tabB

127

66

tabC

164

29

fig3

91

102

91

102

4

7

7

8

20

21

24

25

Tableau C - Variables cliniques et biologiques associes la phase de la maladie chez les 193 patients PTT*

Total patientsPremire pousseRechutep

n=193n=164n=29

Signes neurologiquesSignes neurologiques

Age46 (33 - 61)49 (35 - 64)34 (25 - 43)

Corrlation IgG anti-ADAMTS13 PTT Idiopathique

PTT Idiopathique /Auto-immunAge jeuneClinique classiqueThrombopnie profonde / Insuffisance rnale modrePlus de rechutesIgG anti-ADAMTS13 un titre levAg ADAMTS13 basPTT Non-idiopathique / Non-Auto-ImmunAge plus levClinique type SHUThrombopnie modre / Insuffisance rnale svre Moins de rechutesIgG anti-ADAMTS13 ngativesAg ADAMTS13 plus levSuspicion PTT + Activit ADAMTS13 indtectable

Corrlation clinico-biologique au caractre inhibiteur des IgG anti-ADAMTS13

IgG inhibitricesIgG non-inhibitricesp(n=99)(n=57)

Rechute23 (23%)6 (11%)0,0419Plaquettes (G/l)13 (9 - 26)21 (11 - 40)0,0107Idiopathique65 (66%)27 (47%)0,0146

ConclusionsLe PTT acquis de ladulte est le plus souvent associ la prsence dIgG anti-ADAMTS13

Le tableau clinico-biologique inaugural diffre :

selon la prsence ou labsence dIgG anti-ADAMTS13 (ge, proportion de rechutes, svrit de la thrombopnie, svrit de linsuffisance rnale, taux dantigne ADAMTS13, proportion de formes idiopathiques)

selon le caractre inhibiteur ou non-inhibiteur des IgG anti-ADAMTS13 (proportion de rechutes, svrit de la thrombopnie, proportion de formes idiopathiques)

Mcanismes physiopathologiques diffrents au sein des MAT-ADAMTS13 dficientes et au cours du PTT acquis de ladulte

PerspectivesEtude prospective permettant de dterminer la pertinence des auto-anticorps anti-ADAMTS13 au cours du PTT:

Diagnostique : Nouvelle classification des MAT ADAMTS13-dficientes ?

Pronostique : la phase aigu ? introduction plus prcoce des traitements immunosuppresseurs ?

Etude dune cohorte de 20 patientes PTT en contexte obsttrical

Emmanuelle Bonelli

Patientes PTT en contexte obsttricalRecrutement

rtrospectifde 2000 2008 partir du registre MAT / ADAMTS13

Critres dinclusion

PTT clinique dcouvert au cours dune grossesse ou dans le post partumActivit dADAMTS13 en pousse inf 5%

20 patientes recrutes : 4 PTT hrditaires et 16 PTT acquis

Caractrisation du dficit en ADAMTS13 des 20 patientes PTTPTT hrditaires (USS) n=4ADAMTS13 Ag

PTT HEREDITAIRES (n=4)

PTT ACQUIS (n=16) 4 ont un/des ATCD de PTT (non dclenchs par la grossesse)

Terme de survenue: 23 38 SA (sauf une 5 SA et une 11 SA)

Parit: (nr:2)G1: 8, G2: 2, G3: 4

HELLP syndrome : 6/12 patientes sans ATCD de PTT

Traitement: PFC et/ou EP et corticodes: 11/16Plus Rituximab: 1/16Corticodes seuls: 1/16

Pronostic maternel: 2 dcs /16Pronostic ftal: 7 dcs /16

CONCLUSIONRegistre Franais : 67% des PTT sont des femmes (70%) ; 6% de ces PTT sont dclenchs pendant la grossesse (10-36%)

Diagnostic diffrentiel HELLP/PTT difficile

Critres discriminants pour le diagnostic de PTTADAMTS13 indtectableTaux de plaquettes effondrTransaminases normales (sauf stades trs tardifs)

Rle de la grossesse dans la survenue dun PTTPorte dentre dans lauto-immunitAugmentation du taux de VWF

Ncessit dun diagnostic rapide et dune prise en charge materno-ftale optimaledune rflexion sur le suivi et le traitement prophylactique des patientes connues avant la grossesse

Cohorte de PTT pdiatriquesCline Desconclois

Cohorte franaise de PTT pdiatriques

. Recrutement national :

. Socit de Nphrologie Pdiatrique. Socit dHmato-Immunologie Pdiatrique. Recrutement par les Services de mdecine adulte

. 17 PTT hrditaires (15 familles)

. 14 PTT acquis

. Une dizaine de patients en cours de caractrisation phnotypique et gnotypique

Cohorte franaise denfants atteints dePTT hrditaire (USS) : n = 17 Sexe : 9 F / 8 M

Ethnie (15 familles) : 10 Caucasiens / 2 Hatiens / 1 Mauricien / 1 Runionnais / 1 Sri Lankais

Age de rvlation : la naissance dans tous les cas

Evolution par pousses . rcurrentes (intervalles irrguliers : 1 mois - 6 ans). spontanes ou provoques par des infections. atteinte hmato + rnale neurologique et multiviscrale

Sensibilit la plasmathrapie

Mutations dADAMTS13 : . homozygotie (3 familles) / double htrozygotie (12 familles). 26 mutations diffrentes (16 subst. - 4 stop - 6 mut term). 7 nouvelles mutations

MtalloprotaseDesint.TSP1CysSpacerTSP2TSP3TSP4TSP5TSP6TSP7TSP8CUB1C311YC322GT323RF324LR328GC347SP353LC365X*W390C*W390XR398HE444G

Q448EQ449X*P457LP475SR507QC508Y*R528GSplice :In15 : 1787 -26G>A

Frameshift :1783-1784 TT delA900VS903LC908Y*C908SR910XC951GW1016XC1024GA1033TR1034XR1060W*R1095WR1096XR1123C*Splice :In8 : 987 + 11C>Tor +69C>TInt/ex8 : 8 bp del Ex 9 : G>A

Splice : In10 : 1244 -2T>G1245 -32C>GA596VP618AR625HA631VP671LI673FP671LT673F*R692CC695WA732VFrameshift:Ex19 : 2279G>A2279delG2376del26C758RQ802XFrameshift:Ex20 : 2549delAT

H960DC977WSplice : In22 : 2861 +55C>T

R1206XC1213G*C1213YI1217TR1219W*C1239V*W1245X*K1256FK1256SR1336WD1362VFrameshift:Ex27 : 3769insT

CUB2Splice :In28 : 4077 +32T>C

Frameshift :4143insAMutations dADAMTS13 dans le syndrome dUpshaw-SchulmanE812XMutations de novoMutations franaisesMutations exprimes dans des recombinants*

Cohorte franaise denfants atteints dePTT acquis : n = 14 Sexe : 8 F / 6 M

Age de rvlation : entre 4 et 17 ans (la moiti entre 14 et 16 ans)

Contextes cliniques associs . Idiopathique : n = 7. Autoimmunit : n = 5 (lupus, SAPL, thyroidite). Diarrhe verotoxine : n = 1. Greffe rnale : n = 1

Frquence : . Une pousse sporadique n = 9. Pousses rcurrentes n = 5

Traitement : . Corticoides, plasmathrapie, splnectomie, immunosuppresseurs. Rituximab : 6 patients traits depuis 2003 -> rmission clinique et biologique

PTT hrditaire (Syndrome dUpshaw-Schulman)

Epidmiologie. Maladie orpheline : moins de 10% de tous les cas de PTT prvalence

PTT acquis

90% de tous les cas de PTT Prvalence < 4 cas par million dhabitants

Mcanismes . autoimmunit (IgG anti-ADAMTS13) : 90% des cas. autres (dfaut de synthse/scrtion, dgradation, inhibition ) : 10% des cas Sex ratio 2F / 1H

Dans la littrature : presque uniquement cas adultes

PTT acquis de lenfant

Jusquen 1993 : 15 cas dcrits (hrditaires/acquis ?) Depuis 1999 : 40 cas dcrits dont 16 documents biologiqt en pousse*(ADAMTS13 act