FACTEURS PRÉDICTIFS PRÉCOCES DES ATTEINTES CARDIAQUES ET CÉRÉBRALES

AU COURS DES MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES

Étude MATRISK

Marc BuffetCNR-MAT

15 octobre 2010

(Hawkins et al., Transfusion. 2008;48:382-92 )

Hypothèses :

Une troponine Ic élevée (>0.20ng/ml) dans les 72 premières heures du diagnostic de MAT idiopathique est un facteur prédictif précoce de survenue d’événements cardio-vasculaires dans la première semaine.

Cette étude permettrait de définir précocement un groupe de patients à risque de décès ou de séquelles et ainsi d’adapter le traitement dès modification de ce paramètre.

Objectif principal :Étudier l’association entre un taux plasmatique de troponine Ic >0.20ng/ml dans les 72 heures d’un épisode de MAT et la survenue d’évènements cardiaques et cérébraux à J7.

Objectifs secondaires : Évaluer l’incidence et les caractéristiques des atteintes cardiaques et cérébrales en fonction du type de MAT, en cours d’hospitalisation pour MAT idiopathique.Évaluation des facteurs prédictifs de séquelles cardio-vasculaires à M6.

Critère d’évaluation principal :Risque relatif d’évènements cardiaques et cérébraux associé à un taux plasmatique de Troponine Ic>0.20ng/ml (dosage quotidien durant 3 jours).

Critères d’évaluation secondaires :Au diagnostic :- durant 3 jours : dosage du BNP (ou pro-BNP), électrocardiogrammes,- Échocardiographie dans les 72 heures,- IRM cérébrale dans la première semaine,- Exploration de l’activité ADAMTS13 et/ou de la voie alterne du complément.Suivi :- Examen clinique à M6, pour rechercher des séquelles d’atteintes cardio-vasculaires (complété si besoin d’examens appropriés)

Étude interventionnelle, prospective, multicentrique, ouverte.

Type d’étude :

Nombre de sujets nécessaires :

Dans cette population, on estime à 10% le risque de base de survenue d’évènements pour un taux de troponine Ic <= 0.20ng/ml.

Nous faisons l’hypothèse d’un risque relatif =4 de survenue d’évènements lorsque le taux de troponine Ic > 0.20ng/ml.

Avec un risque α=0.01 et une puissance de 80%, 86 patients seront nécessaires. Avec 10% de patients non évaluables, 96 patients devront être inclus au total.

Durée totale de l’étude : 3 ans Période d’inclusion : 2,5 ans Nombre de centres participants : 30 Nombre moyen d’inclusions par an par centre : 1 à 2 Durée de participation pour un patient : 6 mois

Évaluation clinique : Examen clinique cardiologique et neurologique quotidien, relevé des facteurs de risques cardiovasculaires, des antécédents médicaux et des traitements en cours.Si possible (patient conscient) évaluation des fonctions cognitives 

Électrocardiogramme (ECG) standard 12 dérivations quotidien les 3 premiers jours. 

Évaluation Biologique : dosage de la Troponine Ic et du BNP ou NT pro BNP

quotidien les 3 premiers jours qui seront acheminés dans les laboratoires de

biochimie des différents centres participant à l’étude.

A l’inclusion

Évaluation Échocardiographique : Mesure de la FEVG, PAPS, évaluation de la

fonction VD avec enregistrement sur support vidéo pour étude en imagerie de

déformation dans les 3 premiers jours.

Les enregistrements anonymisés seront récupérés lors des visites de monitoring et

relus à Saint-Antoine.

 

IRM cérébrale : séquence FLAIR, imagerie de diffusion, T1 coupes fines, T1 +

gadolinium, Echo de gradient T2, ARM 3D TOF (étude du polygone de Willis) le plus

précocement possible dans la première semaine. Les images enregistrées sur CD,

seront anonymisées, récupérées lors des visites de monitoring et relues par l’équipe de

radiologie de l’hôpital Saint-Antoine.

A l’inclusion

Exploration de l’activité d’ADAMTS13 (et recherche d’anticorps anti-ADAMTS13). Les prélèvements seront adressés au laboratoire d’Agnès Veyradier,  

Exploration des voies du compléments en cas de tableau de SHU atypique. Dosage du Facteur H, du Facteur I et étude de l’expression membranaire de MCP, recherche d’anticorps anti Facteur H, étude des gènes de CFH, CFI, CFB, C3 et MCP.Les prélèvements seront adressés au laboratoire de Véronique Frémeaux-Bacchi.

A l’inclusion

Évaluation clinique motrice et cognitive :

Contemporaine de l’imagerie cérébraleà partir de grilles de cotation consensuelles :

score MMS,échelle NIHSS (AVC en phase aiguë)

score de Rankin (autonomie post-AVC).

Réalisée par le clinicien prenant en charge le patient, à la phase initiale

Lors de la visite de suivi à M6, questionnaire de qualité de vie (SF36) donné au patient, à ré-adresser au praticien le prenant en charge.

Les grilles anonymisées seront envoyées au centre de référence sur les microangiopathies thrombotiques.

Réévaluation systématique à J7:

Examen clinique cardiaque, neurologique et ECG

A M6 lors de la visite de suivi du patient:

Examen clinique cardiologique et neurologique.

Explorations complémentaires: en fonction de l’examen et d’une atteinte cardiaque ou cérébrale lors de la phase aiguë.Si anomalie sur l’IRM cérébrale initiale: nouvelle imagerie cérébrale systématique selon le même protocole.

Lors de cette consultation, Préciser: date reprise travail (s’il y a lieu)

temps plein ou partieladaptation du poste de travail

Recherche de handicap permanent, score de RankinÉvaluation des fonctions cognitives, questionnaire SF36 et MMS

Au cours du suivi

Au cours du suivi

En cas d’aggravation lors de la prise en charge:

Dosage sérique de la troponine Ic et du BNP (ou nt-pro-BNP), puis quotidiennement au moins (laissé à la discrétion du clinicien responsable du patient), jusqu’à normalisation

Si troponine Ic > 0,20 ng/ml: ECG, échocardiographieIRM cardiaque si possible

L’aggravation est définie par la survenue de manifestations cliniques en rapport avec une souffrance d’organe (quel qu’il soit : souffrance cérébrale, digestive, cardiaque) et/ou par une diminution du taux de plaquettes de plus de 50% chez un patient ayant initialement commencé à corriger sa thrombopénie.

Si activité ADAMTS13 effondrée (<10%) au diagnostic :

Exploration de l’activité d’ADAMTS13 (et recherche

d’anticorps anti-ADAMTS13 par ELISA) à la sortie du patient,

puis à 3 et 6 mois

Au cours du suivi

- Patients adultes ( 18 ans) atteints de MAT:- Anémie (Hb < 12 g/dL) hémolytique mécanique,- Thrombopénie < 150.000 plaquettes/mm3,

- Consentement écrit signé par le patient, ou par un proche en cas de situation d’urgence avec impossibilité de signer un consentement; le consentement sera signé par le patient après amélioration.

- Affiliation ou bénéficiaire d’un régime de Sécurité Sociale sauf AME.

Critères d’inclusion

- Patient mineur (< 18 ans) ;

- Pathologie associée à la MAT pouvant expliquer en partie les cytopénies : VIH, cancer, chimiothérapie, greffe ;

- Patients claustrophobes ;

- Clips cérébraux ou autre corps étranger métallique;

- Grossesse et allaitement

Critères de non-inclusion

Ne s’agissant pas d’une étude thérapeutique, les patients pourront être inclus dans d’autres études:

En particuliers :

- Les patients pourront être inclus dans la cohorte nationale (registre) des Microangiopathies Thrombotiques

- Des études biologiques spécifiques aux pathologies pourront être proposées (collection de matériel biologique pour étude du transcriptome, gènes de susceptibilité, protocole Endo13, …)

- En cas de découverte thérapeutique innovante, les patients pourront être inclus dans des protocoles thérapeutiques (protocole PTTRITUX2, …).

Centre Nouveaux cas / an en 2009 Potentiel annuel de recrutement

CHU Saint-Antoine 5-7 2CHU la Pitié-Salpêtrière 2-4 2CHU Cochin 6 2CHU Saint-Louis 10 2CHU Antoine Béclère  4 1CHU Tenon  8 2CHU Bichat-Claude Bernard 4 1

CHU Jean Verdier  7 2CHU Necker  12 2CH Sud-Francilien  4 1CHU La Conception - Marseille  16 4

CHU Amiens Sud  8 2CHU Pellegrin – Bordeaux 15-20 3CHRU de Hautepierre - Strasbourg  10-15 3

CHU de Caen  8 2CHU de Dijon  5-10 2CHU de Rennes  10 2CHG de Saint-Brieuc  2 1CHU de Reims  4-6 2CHU de Rouen  10-15 3CHU de Montpellier  5-10 2CHU de Limoges  6 2CHU de Toulouse 10 2CHU de Tours  10 2CHU de Lille  5-10 2CHU d’Angers  6 2CHU de Nantes  10 2CHU de Lyon-Sud  10 2CHU de Clermont-Ferrand  12 3CH Sud-Réunion  4 2

Activité ADAMTS13

Troponine Ic sérique, BNP

Dosages

EFCECN

J1

SuiviTraitement standard

À répéter si aggravation, selon troponine

ECN

M3 M6

EFC

ECC

ECC

Évaluation des fonctions cognitives (MMS – échelle de Rankin - NIHSS)Examen clinique neurologique completIRM cérébrale avec multiple séquencesExamen clinique cardiologique

Échocardiographie trans-thoracique (en réanimation ou unité de soins intensifs)

Électrocardiogramme 12 dérivations

J2J3 sortie

EFC

ECCECN

InformationConsentement

Diagnostic de MAT

Inclusion

J7

EFC

ECCECN